The effects of discontinuing long term alendronate therapy in a clinical practice setting
ORIGINAL ARTICLE
Skutki przerwania długotrwałej terapii alendronianem w warunkach praktyki klinicznej
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazil
IIFleury Institute, Brazil
Correspondence to
ABSTRACT
OBJECTIVE: Ocena markerów obrotu kostnego (BTM) i gęstości mineralnej kości (BMD) po przerwaniu leczenia alendronianem stosowanym przez pięć lub więcej lat.
Słowa kluczowe: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. Grupa 2 (G2): 25 kobiet w okresie menopauzy, stosujących alendronato (10 mg/dia) przez okres około 1 roku. Grupa 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. Grupy G1 i G2 poddano ocenie DMO za pomocą DXA (na początku i po 12 miesiącach obserwacji). We wszystkich pct pobierano podstawowe próbki CTX i P1NP, a w G1 i G2 pobierano próbki CTX i P1NP co kwartał przez 1 rok. Wyniki analizowano metodą ANOVA na rangach oraz Manna-Whitneya.
WYNIKI: Średnie poziomy BMD nie różniły się w G1 lub G2 podczas badania; jednak 16 pct (45,7%) w G1 i 1 pct (5,2%) w G2 wykazały klinicznie istotne zmniejszenie BMD (P < 0,001). Podstawowe poziomy CTX i P1NP nie różniły się między G1 i G2, przy czym w obu przypadkach były niższe niż w G3. W G1 po 3 miesiącach obserwowano znamienne podwyższenie CTX i P1NP. Poziomy CTX i P1NP w G2 pozostawały stabilne przez cały okres obserwacji.
Wniosek: Nie wydaje się, aby w praktyce klinicznej dochodziło do nadmiernej supresji metabolizmu kostnego. Czasowe zawieszenie alendronianu po długotrwałym stosowaniu może nie być bezpieczne.
Deskryptory: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUCTION
Postmenopausal osteoporosis (PMO) is a chronic, progressive disorder in which bone resorption exceeds formation, resulting in a net decrease of bone mass and impairment of microarchitecture. Szerokie spektrum kliniczne osteoporozy obejmuje zarówno bezobjawowy ubytek masy kostnej, jak i powodujące inwalidztwo złamania, które zwiększają obciążenie publicznej służby zdrowia na całym świecie (1). Bisfosfoniany są najczęściej przepisywanymi lekami w leczeniu osteoporozy, a liczne badania kliniczne udokumentowały zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, złamań innych niż kręgowe oraz złamań biodra u starszych kobiet z grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka (2). Leki te są analogami nieorganicznego pirofosforanu i mają unikalny mechanizm działania, w którym ściśle przylegają do powierzchni kości, szczególnie w miejscach, gdzie resorpcja kości jest bardziej intensywna. Są one następnie powoli uwalniane w miarę resorpcji kości przez osteoklasty, blokując sygnały, które organizują granicę stłuczenia i hamując resorpcję kości przez te komórki (3). Sól sodowa alendronianu jest jednym z najsilniej działających doustnych bisfosfonianów. Wykazano, że lek ten zwiększa gęstość masy kostnej i zmniejsza ryzyko złamań, gdy jest stosowany w sposób ciągły przez długi okres czasu; opublikowane dane wykazały trwały efekt terapeutyczny w zakresie gęstości i przebudowy kości przez okres do dziesięciu lat stosowania (4).
Badania farmakokinetyczne wykazują, że bisfosfoniany utrzymują się w macierzy kostnej przez wiele lat, a wbudowane cząsteczki bisfosfonianów pozostają nieaktywne, aż do resorpcji zawierającej je kości. Okres półtrwania alendronianu jest podobny do okresu półtrwania minerału kostnego i wynosi około dziesięciu lat (5). Tak więc efekty szkieletowe alendronianu i innych bisfosfonianów mogą utrzymywać się przez długi czas po zaprzestaniu leczenia. Skłoniło to niektórych praktyków do zaproponowania „wakacji lekowych”, czyli czasowego odstawienia leku, podczas których pacjenci byliby nadal chronieni przed zwiększonym obrotem kostnym i złamaniami (6). Brakuje jednak danych na temat zmian obrotu kostnego wkrótce po odstawieniu leku. W niektórych badaniach wykazano wzrost markerów obrotu kostnego po około roku od odstawienia leku (4,5), ale związek między tą obserwacją a możliwym wzrostem częstości złamań jest niejasny. Rzeczywiście, w niedawno przeprowadzonym randomizowanym badaniu kontrolowanym z udziałem 1099 kobiet, które otrzymywały alendronian przez średnio pięć lat, stwierdzono podobne ryzyko złamań w ciągu kolejnych pięciu lat u pacjentek, którym losowo zmieniono lek na placebo w porównaniu z kontynuacją leczenia (5). Inne badania z długotrwałym stosowaniem alendronianu (4) i risedronianu (7) również nie wykazały wyższego ryzyka poważnych działań niepożądanych.
Mimo tych danych, właściwości antyresorpcyjne i długi okres półtrwania bisfosfonianów wywołały teoretyczne obawy o możliwe nadmierne hamowanie obrotu kostnego, od czasu pierwszych badań z zastosowaniem alendronianu (8). Odvina i wsp. (9) opisali dziewięć przypadków trwałych, samoistnych złamań pozakręgosłupowych podczas długotrwałej terapii alendronianem, z których sześć wykazywało opóźnione gojenie się złamań lub jego brak, w okresie od trzech miesięcy do dwóch lat terapii. Obawy związane z większym ryzykiem wystąpienia nie gojących się zmian w szczęce u pacjentów otrzymujących dożylną terapię bisfosfonianami w dużych dawkach (10) stanowią kolejny powód, dla którego przynajmniej czasowe odstawienie leku może być pożądane po latach jego stosowania.
Celem badania była ocena wpływu 12-miesięcznego odstawienia alendronianu na markery obrotu kostnego (BTM) i gęstość mineralną kości (BMD) u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną, długotrwale (co najmniej 5 lat) leczonych alendronianem w jednostce zajmującej się metabolizmem kostnym.
METODY
Przedmioty
Od kwietnia 2006 do czerwca 2007 roku 42 kolejne kobiety po menopauzie (wiek 71,0 ± 6,7 lat), stosujące ciągłą terapię alendronianem przez co najmniej pięć lat (10 mg/dobę, regularnie dostarczaną przez rząd brazylijski) w naszej praktyce, zostały zaproszone do udziału w badaniu, podczas wizyt kontrolnych w jednostce metabolizmu kostnego. Czterdziestu z tych pacjentów zgodziło się na udział w badaniu i utworzyło grupę 1 (G1). Wszystkie zostały poddane przerwaniu leczenia alendronianem na początku badania i miały wizyty kontrolne przez rok. Kobiety z niskim spożyciem wapnia otrzymywały suplementację w dawce wystarczającej do osiągnięcia 1000 mg/dobę. Wszystkie pacjentki otrzymywały w tym okresie cholekalcyferol (1000 IU/dobę). Jednocześnie zrekrutowano 25 kolejnych pacjentek z osteoporozą, sparowanych wiekiem (70,6 ± 6,9 lat), które stosowały alendronian regularnie przez co najmniej rok i nie dłużej niż cztery lata, tworząc grupę 2 (G2). Pacjenci ci kontynuowali stosowanie bisfosfonianów w okresie obserwacji i postępowali zgodnie z tym samym protokołem co w grupie G1, dotyczącym suplementacji wapnia i cholekalcyferolu. Grupa 3 (G3; kontrola) składała się z 23 wyrównanych wiekowo (70,0 ± 6,8 lat), niedawno zdiagnozowanych i nieleczonych pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną. Wszystkie pacjentki wyraziły pisemną świadomą zgodę, a protokół został zatwierdzony przez komisję etyczną instytucji.
Projekt
Aby śledzić obrót kostny u pacjentów nadal leczonych alendronianem (G2) i u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania alendronianu (G1), próbki krwi na czczo pobierano na początku i co trzy miesiące przez rok w celu pomiaru markera resorpcji kości, usieciowanego C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX) i markera tworzenia kości, N-końcowego propeptydu prokolagenu typu 1 (P1NP). Wszystkie próbki były pobierane wczesnym rankiem i natychmiast analizowane lub przechowywane w temperaturze -20ºC do czasu analizy. Aby śledzić zmiany w statusie witaminy D, które mogłyby zakłócić wyniki, zmierzyliśmy również poziom 25-hydroksywitaminy D (25OHD) u pacjentów z G1 na początku i po 12 miesiącach. Hormon przytarczyc (PTH) i wapń zjonizowany zostały oznaczone u pacjentów G1 i G2 na linii podstawowej oraz po sześciu i 12 miesiącach. Aby zapewnić wartości referencyjne dla nieleczonych pacjentów z osteoporozą w podobnym wieku, próbki linii podstawowej dla CTX i P1NP pobrano od pacjentów G3.
BMD kręgosłupa lędźwiowego i proksymalnej kości udowej zmierzono za pomocą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (DXA; DPX-L, Lunar, USA) u 35 pacjentów G1 i 19 pacjentów G2 na linii podstawowej i na końcu okresu obserwacji. Współczynnik zmienności (CV %) DXA mierzony in vivo wynosił 1,0% dla kręgosłupa lędźwiowego i 1,5% dla bliższej kości udowej.
Ocena laboratoryjna
Zarówno BTM, jak i BMD mierzono przy użyciu zestawów komercyjnych (chemoluminescencja, analizatory Elecsys; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). Dla CTX, CV% wewnątrz oznaczenia wyniosło 4,6%, a CV% między oznaczeniami 4,7%. Dla P1NP wewnątrzpróbkowe CV% wynosiło 1,7%, a międzypróbkowe CV% wynosiło 2,7%. Ocenę stężenia 25-hydroksywitaminy D (25OHD) przeprowadzono przy użyciu komercyjnego zestawu (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) opartego na chemoluminescencji (wewnątrzpróbkowe CV% wynosiło 16,5%, a międzypróbkowe CV% wynosiło 9,7%). Wartości referencyjne uzyskano z piśmiennictwa. Nienaruszony PTH był analizowany za pomocą wewnętrznego testu immunofluorometrycznego, z wartością referencyjną od 10 do 70 pg/mL (11). Wapń zjonizowany oceniano za pomocą automatycznego analizatora elektrolitów (AVL 984-S, Minnesota, USA), z normalną wartością od 1,20 do 1,40 mM.
Analiza statystyczna
Wszyscy uczestnicy z grupy 1 i 2 zostali włączeni do analizy. Porównaliśmy średnią procentową zmianę od linii podstawowej w BMD kręgosłupa lędźwiowego i proksymalnej kości udowej oddzielnie dla każdej grupy, używając sparowanych testów t. Tylko utrata BMD o co najmniej 2,8% w kręgosłupie lędźwiowym i 4,2% w kości udowej została uznana za klinicznie istotną (zgodnie z zaleceniami ISCD dla naszego urządzenia) (12). W oparciu o te kryteria porównano częstość występowania ubytków kostnych między wartością wyjściową a wartością po roku obserwacji, stosując test chi kwadrat. Wszystkie wartości są przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD). Poziomy wyjściowe i końcowe 25OHD w G1 porównano za pomocą testu t sparowanych. Zmienność wewnątrzgrupową markerów obrotu kostnego, PTH i poziomu wapnia w okresie obserwacji analizowano za pomocą ANOVA na rangach; wyniki przekształcono w wartości logarytmiczne, gdy było to właściwe. Współczynnik korelacji rang Spearmana wykorzystano do porównania skumulowanej zmienności BMD w G1 i G2 ze zmiennością CTX i P1NP oraz witaminą D, PTH i stanem wapnia. Wszystkie analizy przeprowadzono w oprogramowaniu SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA) i StatView 5.0 (SAS institute Inc., USA).
WYNIKI
Podstawową charakterystykę pacjentów, którzy stosują lub wcześniej stosowali alendronian, przedstawiono w tabeli 1. Chociaż poziomy BMD były wyższe u pacjentów z grupy G1 w porównaniu z pacjentami z grupy G2 na linii podstawowej i po roku, nie zaobserwowaliśmy żadnej statystycznie istotnej różnicy między średnimi poziomami BMD na linii podstawowej lub po roku obserwacji w żadnej z grup. Jednak w trakcie obserwacji u 45,7% pacjentów z grupy G1 doszło do klinicznej utraty BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej lub obu tych odcinkach. Wśród pacjentów nadal przyjmujących lek (G2), utratę BMD obserwowaliśmy tylko u jednego (5,2%, Tabela 2). Tylko jeden pacjent z grupy G1 zgłosił złamanie nadgarstka po wysokoenergetycznym urazie podczas badania. W tym okresie w grupie G2 nie odnotowano żadnych złamań.
Wartości markerów obrotu kostnego u pacjentów G1, G2 i G3 w trakcie obserwacji przedstawiono na rycinach 1 (CTX) i 2 (P1NP). W trakcie badania u pacjentów z grupy G1 po trzech miesiącach obserwacji stwierdzono istotne podwyższenie poziomu CTX w porównaniu z wartością wyjściową. W porównaniu z 3-miesięcznym poziomem CTX nie obserwowano dodatkowego istotnego statystycznie podwyższenia poziomu CTX po 6, 9 i 12 miesiącach obserwacji, a nawet po roku wartości CTX były nadal istotnie niższe od poziomu kontrolnego (G3). Marker kościotworzenia P1NP wykazał podobne podwyższenie u pacjentów z G1 po trzech miesiącach obserwacji. Po 6, 9 i 12 miesiącach obserwowaliśmy stały wzrost poziomu P1NP, przy czym po 9 miesiącach poziom P1NP był równy poziomowi u pacjentów G3. U pacjentów G2, poziomy CTX i P1NP były stabilne i podobne do linii podstawowej przez cały okres obserwacji, a także były niższe niż w nieleczonych kontrolach.
Średnie poziomy PTH u pacjentów G1 i G2 pozostały zbliżone do linii podstawowej podczas obserwacji (Tabela 3). Podobną prawidłowość, bez istotnej statystycznie różnicy w stosunku do wartości wyjściowej, zaobserwowano dla poziomu wapnia zjonizowanego w G1 i G2 (Tabela 3). Podobnie, poziomy 25OHD (ng/mL) u pacjentów G1 pozostały stabilne po roku obserwacji (odpowiednio 28,1 ± 12,1 i 27,3 ± 8,4; P = nieistotne).
Nie znaleźliśmy żadnej istotnej korelacji między zmianą BMD a poziomami CTX, P1NP, PTH, wapnia lub 25OHD podczas badania. Nie było statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą z lub bez klinicznie istotnej utraty BMD a wyjściowymi poziomami CTX i P1NP, nie zaobserwowano również różnicy pomiędzy poziomami CTX lub P1NP w okresie obserwacji a częstością występowania utraty BMD.
DISCUSSION
Bisfosfoniany zwiększają BMD poprzez spowolnienie obrotu kostnego i umożliwienie postępu wtórnej mineralizacji, co z kolei prowadzi do zwiększenia zawartości mineralnej kości (11). Poprzez hamowanie działania osteoklastów (a zatem resorpcji kości), bisfosfoniany, takie jak alendronian, działają zmniejszając poziom BTM i zwiększając BMD. Chociaż zmiany w BMD i BTM nie mogą całkowicie wyjaśnić obserwowanej redukcji ryzyka złamań w trakcie terapii alendronianem (13,14), są one najważniejszymi predyktorami ryzyka złamań w praktyce klinicznej i najłatwiejszymi do zmierzenia surogatami skuteczności leczenia osteoporozy. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia resztkowych efektów alendronianu po jego odstawieniu, a także możliwość zaoferowania „wakacji lekowych”, okresowe pomiary BMD i BTM po przerwaniu długoterminowej terapii alendronianem mogą być użytecznymi narzędziami w monitorowaniu utrzymywania się efektu antyresorpcyjnego.
W naszym badaniu wyższe poziomy BMD obserwowano u pacjentów G1 w porównaniu z pacjentami G2, prawdopodobnie odzwierciedlając dłuższy okres leczenia w tej pierwszej grupie. Chociaż średnia wartość BMD była podobna do wartości wyjściowej pod koniec badania w grupach G1 i G2, BMD zmniejszyła się o istotną klinicznie wartość u 45,7% pacjentów w pierwszym roku leczenia, ale tylko u 5,2% pacjentów w leczeniu ciągłym. Markery resorpcji kości u pacjentów z grupy G1 zwiększyły się podczas okresu obserwacji, ale pozostały niższe niż w grupie kontrolnej nawet po roku, co sugeruje częściowe ustąpienie efektu. Z kolei markery kościotworzenia powróciły do poziomu kontrolnego, a więc wykazały całkowite ustąpienie efektu. Ten ostatni wynik jest trudniejszy do interpretacji. Nasze dane zgadzają się z innymi badaniami, które sugerowały, że trwałe zahamowanie resorpcji kości występuje być może przez kilka lat po przerwaniu terapii alendronianem (~10 mg/d) (15) (16). Odpowiedź na przerwanie leczenia alendronianem wyraźnie różni się od szybkiego wzrostu obrotu kostnego po zaprzestaniu terapii estrogenami (15). Podobne odpowiedzi obserwowano po odstawieniu risedronianu (13).
Przy rocznej obserwacji, poziomy 25OHD u pacjentów z G1 nie różniły się istotnie od wartości wyjściowych. Ponieważ istnieje znaczna sezonowa zmienność poziomów 25OHD na wyższych szerokościach geograficznych, ściśle związana z sezonowymi poziomami promieniowania ultrafioletowego (UV)-B (17), znaczące zmiany w poziomach 25OHD mogą zostać przeoczone przy corocznych pomiarach. Nasza grupa badała wpływ promieniowania UV na produkcję 25OHD w populacji osób starszych w tym samym mieście, w którym przeprowadzono niniejsze badanie (18), i znalazła sezonową zmienność poziomów 25OHD, która silnie korelowała z poziomami PTH, gdy została rozdzielona na pory roku. Wtórna nadczynność przytarczyc, określona przez wysokie stężenie PTH w surowicy i normalną kalcemię, wystąpiła u 35,7% pacjentów w lecie i 70% w zimie.
Pomimo tych danych, nie obserwowaliśmy żadnych znaczących zmian w stężeniu wapnia w surowicy lub PTH u pacjentów G1 lub G2 podczas obserwacji. Wszyscy pacjenci G1 i G2 utrzymywali się w stosowaniu witaminy D (1000 IU/dzień) i wapnia (gdy dzienne spożycie było poniżej 1000 mg/dzień) w okresie obserwacji. Codzienna suplementacja witaminą D w dawce 800-1000 IU/dobę była w stanie podnieść poziom 25OHD w innych badaniach, zapobiegając niedoborowi witaminy D i wtórnej nadczynności przytarczyc (19). Te dane, oprócz obserwowanej stabilności BTM u pacjentów G2 podczas obserwacji, minimalizują możliwość znacznej zmienności obrotu kostnego u naszych pacjentów lub sezonowości naszych wyników.
Ponieważ wapń i witamina D mogą tłumić BTM i maksymalizować odpowiedź na bisfosfoniany (11), taka suplementacja może być odpowiedzialna za trwałą supresję obrotu kostnego obserwowaną po odstawieniu bisfosfonianów u pacjentów G1. W systematycznym przeglądzie literatury, Bischoff-Ferrari i wsp. (20) wykazali, że w porównaniu z samym wapniem lub placebo, suplementacja witaminą D (700 do 800 j.m./dobę) zmniejsza ryzyko względne (RR) złamania biodra o 26% (95% przedział ufności – CI, 0,61 0,88), a ryzyko jakiegokolwiek złamania pozakręgowego o 23% (95% CI, 0,68 0,87). Jednakże, niezależnie od dawki witaminy D, spadek BMD po odstawieniu alendronianu był w innych badaniach mniejszy niż po odstawieniu estrogenów (15), raloksyfenu (21) lub przerywanym podawaniu hormonu przytarczyc (22). Podobnie, stopniowy wzrost BTM obserwowany w naszym badaniu po odstawieniu alendronianu kontrastuje z ostrymi i natychmiastowymi wzrostami zwykle obserwowanymi po odstawieniu estrogenów, raloksyfenu lub hormonów przytarczyc (5), co sugeruje efekt rezydualny alendronianu.
Jak wspomniano powyżej, nasze badanie z powodzeniem wykazało, że przedłużona ekspozycja na alendronian prowadzi do utrzymywania się zmniejszonego obrotu kostnego po odstawieniu leku, nawet w rocznej obserwacji. Zmniejszony obrót kostny był związany ze zmniejszonym ryzykiem złamań, niezależnie od wpływu na BMD (5). Potencjalne mechanizmy obejmują zmniejszenie głębokości i wielkości nowych miejsc resorpcji oraz spowolnienie cyklu przebudowy, co zwiększyłoby skuteczność wtórnej mineralizacji macierzy kostnej i potencjalnie ustabilizowało mikroarchitekturę trabekularną (23). Z drugiej strony, pojawiły się kontrowersyjne dane dotyczące wpływu długotrwałego zmniejszenia obrotu kostnego na zdrowie kości: niektóre dane eksperymentalne sugerują, że zmniejszony obrót może zmniejszyć wytrzymałość kości poprzez umożliwienie akumulacji mikropęknięć, zwiększając w ten sposób kruchość kości (24). Inne badania wskazują jednak, że taka akumulacja może być korzystna (25). Dowody z większości dotychczasowych badań wskazują na zmniejszone ryzyko złamań kręgów po długotrwałym stosowaniu alendronianu, przy niskiej związanej z tym zachorowalności; wydaje się zatem, że ciągłe stosowanie alendronianu przez dłuższy czas nie ma szkodliwego wpływu na wytrzymałość kości.
Modelowanie kości nie jest całkowicie zahamowane przy stosowaniu zwykłych dawek alendronianu. Dodatkowa supresja obrotu kostnego może być obserwowana po dodaniu do leczenia terapii estrogenowej (15). Stany kliniczne niskiego remodelingu kostnego, takie jak niedoczynność przytarczyc, nie były związane z niepożądanymi wadami szkieletu (26). Badania opisujące 7-letnie doświadczenie z risedronianem (7) i 10-letnie doświadczenie z alendronianem (4) potwierdzają te dane, sugerując, że długotrwałe leczenie tymi środkami może być dość bezpieczne, z niskim ryzykiem działań niepożądanych związanych z zazwyczaj stosowanymi dawkami.
Jeśli długotrwałe leczenie osteoporozy alendronianem jest rzeczywiście bezpieczne, biorąc pod uwagę brak wyraźnych dowodów na nadmierną supresję u naszych pacjentów, po przerwaniu długotrwałej ciągłej terapii alendronianem, być może najważniejszą kwestią dotyczącą przedłużonego leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy jest to, czy naprawdę konieczne lub bezpieczne jest oferowanie wakacji od leków pacjentom, którzy przyjmowali te leki przez wiele lat. Niektórzy autorzy sugerują, że w odniesieniu do ryzyka złamania biodra w miarę bezpieczne może być zastosowanie co najmniej rocznego urlopu (6), a inni donoszą, że przerwanie leczenia nie zwiększyło ryzyka złamań innych niż kręgowe ani złamań kręgów wykrytych w badaniu RTG po pięciu latach (5). Jednak klinicznie istotne zmniejszenie BMD obserwowane u 45,7% naszych pacjentów po odstawieniu alendronianu budzi pewne obawy, nawet bez związanego z tym wzrostu liczby złamań w tym okresie. Może być wskazane, aby pacjenci z czynnikami ryzyka złamań osteoporotycznych, w tym niską masą ciała, kruchością, paleniem tytoniu oraz osobistą i znajomą historią złamań, unikali odstawienia leku, utrzymując stosowanie bisfosfonianów przez dłuższy czas.
Nasze badanie ma ograniczenia. Krótki okres obserwacji nie pozwolił na ocenę ryzyka złamań po odstawieniu alendronianu. Znaczna część wartości naszego badania leży w jego projekcie: włączając wszystkich pacjentów z naszej praktyki, którzy spełniali kryteria włączenia, nasze badanie symulowało to, co dzieje się w „prawdziwym życiu” (praktyka ogólna), poza granicami randomizowanych badań klinicznych. Projekt badania pozwolił nam odpowiedzieć na pytania często spotykane w codziennej praktyce klinicznej, np. czy „wakacje lekowe” powinny być rzeczywiście oferowane pacjentom z osteoporozą po długotrwałej terapii bisfosfonianami, a także jakie jest bezpieczeństwo takiej decyzji.
Podsumowując, wyniki te wspierają długotrwałe stosowanie alendronianu przez co najmniej pięć lat bez klinicznych dowodów na nadmierną supresję obrotu kostnego u pacjentek po menopauzie, potwierdzając bezpieczeństwo długotrwałego stosowania tego leku. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian markerów obrotu kostnego ani poziomów BMD u pacjentów nadal stosujących alendronian; jednak zwiększony odsetek pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna utrata masy kostnej po odstawieniu alendronianu, generuje obawy dotyczące bezpieczeństwa nawet tymczasowego przerwania leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy, zwłaszcza u pacjentów o zwiększonym ryzyku złamania.
Podziękowania i konflikt interesów ujawnienie: Marise Lazaretti-Castro jest konsultantem z Sanofi-Aventis i Novartis, i uczestniczy jako główny badacz w badaniach klinicznych wspieranych przez Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly i Pfizer. Zestawy CTX i P1NP zostały dostarczone przez firmę Roche Diagnósticos. Nie ma więcej potencjalnych konfliktów interesów.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Decimal point–osteoporosis therapy at the 10-year mark. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinants of vitamin D status in older women living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Wpływ promieniowania ultrafioletowego na produkcję 25 hydroksywitaminy D w populacji osób starszych w mieście Sao Paulo (23 stopni 34’S), Brazylia. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Therapy of osteoporosis with calcium and vitamin D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effect of 1 year of discontinuation of raloxifene or estrogen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Targeted and nontargeted remodeling. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronate zwiększa stopień i jednolitość mineralizacji w kości komórkowej i zmniejsza porowatość w kości korowej osteoporotycznych kobiet. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr, Wpływ niedoczynności przytarczyc na starzejący się szkielet. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.