The Mechanism of Retinal Photocoagulation – How Does the Laser Work?
Nie powinno być niespodzianką, że tlen odgrywa ważną rolę w leczeniu choroby niedokrwiennej. Retinopatia cukrzycowa i niedrożność żył siatkówki są chorobami niedokrwiennymi, charakteryzującymi się nieperfuzją naczyń włosowatych oraz brakiem przepływu krwi i tlenu. Niedotlenienie wywołane niedokrwieniem stymuluje produkcję cytokin, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), co prowadzi do neowaskularyzacji i powstawania obrzęku. Tradycyjna fotokoagulacja laserowa siatkówki po prostu niszczy niektóre z fotoreceptorów, zmniejsza zużycie tlenu przez siatkówkę i przywraca równowagę między podażą tlenu a zapotrzebowaniem.
Pan-retinal Photocoagulation and Proliferative Diabetic Retinopathy
Tradycyjnie, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa była leczona za pomocą pan-retinal photocoagulation with a visible light laser. W praktyce klinicznej stosuje się łagodne lub umiarkowane oparzenia laserowe, które powodują powstanie jasnoszarej plamki na siatkówce. Takie łagodne lub umiarkowane zastosowanie lasera powoduje koagulację nabłonka barwnikowego siatkówki i przyległych fotoreceptorów, ale pozostawia siatkówkę wewnętrzną nienaruszoną (patrz Rycina 1).1 Fotoreceptory zużywają więcej tlenu niż większość komórek w organizmie i ich zniszczenie jest skutecznym sposobem zmniejszenia zużycia tlenu przez siatkówkę. Typowy schemat fotokoagulacji pan-siatkówkowej składający się z około 1200 – 1500 oparzeń o średnicy 0,5 mm może zmniejszyć liczbę fotoreceptorów i zużycie tlenu przez siatkówkę zewnętrzną o około 20%.
Należy pamiętać, że retinopatia cukrzycowa dotyczy głównie siatkówki wewnętrznej. Oznacza to, że musimy wyjaśnić, w jaki sposób koagulacja komórek i niszczenie zużycia tlenu w siatkówce zewnętrznej wpływa na siatkówkę wewnętrzną. Wyjaśnienie tego znajduje się w podwójnym krążeniu i dostarczaniu tlenu do siatkówki. Większość tlenu dostarczanego do siatkówki pochodzi z choriocapillaris i dyfunduje do siatkówki zewnętrznej, gdzie jest zużywana przez fotoreceptory.
Zazwyczaj istnieje albo minimum napięcia tlenowego w środku siatkówki2, albo dział wodny tlenu między siatkówką wewnętrzną i zewnętrzną. Normalnie, tlen z naczyniówki nie dociera do siatkówki wewnętrznej u ludzi; jednak nie jest to już prawdą, jeśli fotoreceptory zostały zniszczone, a zużycie tlenu przez siatkówkę zewnętrzną drastycznie się zmniejszyło. Strumień tlenu z naczyniówki może teraz przenikać przez siatkówkę zewnętrzną, nie ulegając zużyciu, i może dotrzeć do siatkówki wewnętrznej, gdzie podnosi napięcie tlenowe3-7 i poprawia niedotlenienie8 (patrz ryc. 2).
Po raz pierwszy wykazali to Stefánsson i wsp. w 1981 r.15 , a ostatnio potwierdzili Budzynski i wsp.9 Ta dodatkowa dostawa tlenu do siatkówki wewnętrznej kompensuje zmniejszone zaopatrzenie przez krążenie siatkówkowe. Hipoksja zostaje skorygowana, a produkcja cytokin indukowanych hipoksją, takich jak VEGF, ulega normalizacji (patrz Rycina 3).10,11
Hipoksja jest naturalnym czynnikiem stymulującym VEGF, a neowaskularyzacja i korekta tej hipoksji za pomocą leczenia laserowego jest doskonałym sposobem na zatrzymanie tego procesu.
Prawo Starlinga i obrzęk plamki
Rozwój obrzęku plamki przylega do zasad prawa Starlinga,12 podobnie jak, ogólnie rzecz biorąc, obrzęk wazogenny. Z jednej strony, zwiększona przepuszczalność naczyń siatkówki jest wytwarzana przez VEGF indukowany hipoksją, co prowadzi do wycieku osmotycznie aktywnych cząsteczek do tkanki, a następnie wody, czyli do powstania obrzęku. Z drugiej strony ciśnienie hydrostatyczne w kapilarach i żyłach i zwiększa przepływ wody z naczynia do tkanki.
Laseroterapia i zwiększone utlenowanie wpływają na obrzęk plamki poprzez te dwa różne mechanizmy.13 Po pierwsze, zmniejszona hipoksja zmniejszy produkcję VEGF i zmniejszy przepuszczalność naczyń. Po drugie, autoregulacyjne zwężenie tętniczek obniża ciśnienie hydrostatyczne w kapilarach i żyłach, zmniejszając w ten sposób przepływ płynu z naczynia do tkanki i redukując powstawanie obrzęku. Z definicji obrzęk to nieprawidłowe nagromadzenie wody w tkance, a rozwój i regresja obrzęku opierają się na ruchu wody między przedziałami naczyniowymi i tkankowymi.14
Prawo Starlinga opisuje wymianę wody w stanie ustalonym między przedziałem naczyniowym a pozakomórkowym przedziałem tkankowym.15 Ciśnienie hydrostatyczne w naczyniu powoduje napływ wody do tkanki, czemu przeciwstawiają się różnice ciśnienia onkotycznego (osmotycznego) między krwią a tkanką. Prawo Starlinga mówi, że dla równowagi w wymianie płynów między naczyniami i tkanką gradienty ciśnienia hydrostatycznego i onkotycznego muszą być równe i przeciwne:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP reprezentuje gradient ciśnienia hydrostatycznego, a ΔQ gradient ciśnienia osmotycznego między przedziałem naczyniowym i tkankowym.
ΔP = πnaczynie – πtkanka
πnaczynie to ciśnienie hydrostatyczne w mikrokrążeniu, a πtkanka to ciśnienie hydrostatyczne w tkance, które w oku jest równe
ciśnieniu wewnątrzgałkowemu.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel jest ciśnieniem osmotycznym w mikrokrążeniu, a θtissue jest ciśnieniem osmotycznym w tkance.
W stanie prawidłowym siły te są w równowadze i nie ma przepływu netto wody pomiędzy przedziałami tkankowymi i naczyniowymi. Jeśli ciśnienie osmotyczne, θtissue, w tkance jest zwiększone przez wyciek białek osocza z naczyń włosowatych do przedziału tkankowego, ΔQ zmniejszy się i powstanie obrzęk. Ten przeciek i równowaga osmotyczna są kontrolowane przez VEGF, na który wpływa poziom tlenu. Leczenie laserowe, które zmniejsza niedotlenienie, zmniejszy VEGF, przeciek i ciśnienie osmotyczne w tkance, a tym samym zwiększy ΔQ i zmniejszy powstawanie obrzęku.
Jeśli ciśnienie hydrostatyczne, πvessel, w naczyniach włosowatych i żylnych jest zwiększone, napędza to wodę do tkanki i tworzy obrzęk, podczas gdy zmniejszone ciśnienie hydrostatyczne krwi, πvessel, zmniejszyłoby obrzęk, zakładając, że ciśnienia onkotyczne są stałe. Tętniczki siatkówki pełnią funkcję naczyń oporowych i kontrolują ciśnienie hydrostatyczne w dolnej części naczynia. Średnica tętniczek siatkówki jest kontrolowana przez poziom tlenu. W niedotlenieniu, rozszerzone tętniczki mają mniejszy opór i w konsekwencji przepływ krwi i ciśnienie hydrostatyczne, πvessel, wzrasta w kapilarach i żyłach, gdzie wysokie ciśnienie hydrostatyczne rozszerza te cienkościenne naczynia zgodnie z prawem LaPlace’a. Średnica tętniczek i żyłek w siatkówce jest wskaźnikiem ciśnienia hydrostatycznego krwi w mikrokrążeniu siatkówki. Przed wystąpieniem cukrzycowego obrzęku plamki tętniczki i żyłki siatkówki stopniowo rozszerzają się.16,17 Po laseroterapii plamki tętniczki i żyłki zwężają się18 w miarę ustępowania obrzęku siatkówki. Ten sam schemat obserwuje się w okluzji żył siatkówki.19
Badania na ludziach
Badania natleniania siatkówki tradycyjnie wiązały się z technologią inwazyjną, w związku z czym większość badań przeprowadzono na zwierzętach doświadczalnych. Jednak dwie grupy wykorzystały inwazyjne pomiary napięcia tlenowego do badania efektu tlenowego leczenia laserowego u pacjentów z cukrzycą poddawanych witrektomii. Stefánsson i wsp.6 stwierdzili znacząco wyższe napięcie tlenu nad obszarami poddanymi działaniu lasera niż nad obszarami niepoddanymi działaniu lasera u pacjentów z cukrzycą (patrz Rycina 4), podczas gdy Maeda i wsp.20 nie stwierdzili tego.
Ostatnio,21 opracowaliśmy nieinwazyjny spektrofotometryczny oksymetr siatkówkowy, który może być stosowany klinicznie u ludzi (patrz Rycina 5). Przy użyciu tego urządzenia zaobserwowaliśmy znaczny wzrost nasycenia tlenem naczyń krwionośnych siatkówki po laserowym leczeniu okluzji żył siatkówki i retinopatii cukrzycowej.22-25
Istnieje również wiele pośrednich dowodów na poparcie poprawy utlenowania po fotokoagulacji siatkówki u ludzi.26 Dobrze wiadomo, że siatkówkowy przepływ krwi i średnica naczyń są odwrotnie związane z napięciem tlenu. Wysokie stężenie tlenu prowadzi do zwężenia naczyń i zmniejszenia przepływu krwi.27 Feke i wsp.28 wykazali, że siatkówkowy przepływ krwi jest zmniejszony po fotokoagulacji siatkówki u ludzi chorych na cukrzycę, co zostało potwierdzone przez Grunwalda i wsp.29 Fujio i wsp.30 w elegancki sposób wykazali, że siatkówkowy przepływ krwi był zmniejszony w połowie dna oka leczonej laserem w porównaniu z połową nieleczoną. Wilson i wsp.31 wykorzystali oryginalne zdjęcia dna oka z badania Diabetic Retinopathy Study (DRS) do pomiaru średnicy tętniczek i żyłek siatkówki przed i po fotokoagulacji pan-siatkówkowej. Naczynia te uległy znacznemu zwężeniu, o 10-15%, a ponadto istniała istotna korelacja pomiędzy zwężeniem naczyń a regresją nowych naczyń w siatkówce. Wazokonstrykcja siatkówki występuje również
po fotokoagulacji siatkówki w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki18 i okluzji żyły środkowej siatkówki.19 Kristinsson i wsp.17 wykazali, że naczynia siatkówki rozszerzają się podczas rozwoju cukrzycowego obrzęku plamki32 i zwężają się po skutecznym leczeniu laserowym (patrz rycina 6). Nguyen i wsp.13 badali wpływ tlenu na cukrzycowy obrzęk plamki w sposób bezpośredni. Uzupełnienie tlenu w powietrzu oddechowym zmniejszyło cukrzycowy obrzęk plamki w ciągu trzech miesięcy, a obrzęk powrócił, gdy pacjenci powrócili do oddychania normalnym powietrzem.
Wniosek
Rola tlenu w chorobie niedokrwiennej i jej leczeniu jest akceptowana we wszystkich dziedzinach medycyny. Rola tlenu w mechanizmie terapeutycznym fotokoagulacji siatkówki jest znana od 27 lat i stale potwierdzana w badaniach doświadczalnych i klinicznych. Mechanizm fotokoagulacji siatkówki polega na natlenowaniu tkanki,12 i poprawia niedotlenienie wywołane brakiem perfuzji kapilar lub niedokrwieniem. Odwraca konsekwencje niedotlenienia, tj. powstawanie VEGF i rozszerzenie naczyń, tworzenie nowych naczyń i obrzęk.
.