Prevention and Treatment of Congestive Heart Failure in Diabetic Patients | Revista Española de Cardiología
INTRODUCTION
Cardiovasculaire aandoeningen zijn verreweg de belangrijkste complicatie van diabetes mellitus. Tegenwoordig zijn cardiovasculaire complicaties de belangrijkste risicofactor voor morbiditeit en mortaliteit bij diabetespatiënten.1 Het is bekend dat de meest frequente hartaandoening bij diabetes coronaire hartziekte is, inclusief de grote epicardiale slagaders en de microcirculatie. De mortaliteit als gevolg van een acuut myocardinfarct is groter bij diabetespatiënten, zowel op korte als op lange termijn.2 Evenzo is slecht gecontroleerde hyperglykemie geassocieerd met een grotere mortaliteit in de acute fase van een acuut myocardinfarct.3 Het is echter nog niet zo lang geleden dat er minder informatie beschikbaar was over de associatie tussen diabetes mellitus en de andere belangrijke cardiovasculaire complicatie, hartfalen. De belangstelling voor hartfalen is de laatste tien jaar om verschillende redenen sterk toegenomen: a) toenemende prevalentie; b) slechte prognose (vergelijkbaar met die van veel voorkomende soorten kanker); c) toename van het aantal ziekenhuisopnames; d) zeer hoge incidentie (vooral bij ouderen), en e) hoge economische kosten. Ook de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die de prognose en de levenskwaliteit van patiënten met congestief hartfalen kunnen verbeteren, heeft bijgedragen tot een grotere belangstelling.
Hoewel arteriële hypertensie en coronaire hartziekte in ons geografisch gebied de hoofdoorzaken van congestief hartfalen zijn, wordt diabetes mellitus ook in verband gebracht met een groter risico om hartfalen te ontwikkelen, alsook met een slechtere prognose. Het is niet met zekerheid bekend of deze verhoogde incidentie van hartfalen bij diabetes te wijten is aan de gevolgen van met diabetes geassocieerde coronaire hartziekte, dan wel of het een direct gevolg is van diabetes dat onafhankelijk is van myocardischemie, de zogenaamde “diabetische cardiomyopathie”. Hoewel sommige auteurs menen dat er voldoende pathogene en epidemiologische bewijzen zijn voor de aanwezigheid van directe myocardschade bij diabetes,4 ligt het waarschijnlijk dichter bij de waarheid te veronderstellen dat de pathogenese van hartfalen bij diabetes multifactorieel is, en dat myocardischemie en arteriële hypertensie een belangrijke rol spelen bij de aandoening. Er zijn echter bevindingen die het idee ondersteunen dat diabetes directe schade aan de hartspier veroorzaakt.
PATHOGENESIS VAN DIABETISCHE CARDIOMYOPATHIE
Het is een vaststaand feit dat patiënten met diabetes mellitus eerder coronaire ziekte ontwikkelen, een grotere incidentie van multivessel ziekte hebben, en de neiging hebben ernstiger en diffuser ziekte te lijden.5 Microangiopathische veranderingen in kleine vaten kunnen ook bijdragen tot diabetische cardiomyopathie.6 Evenzo is bekend dat een hoog percentage diabetici, variërend van 28% tot 68%, gepaard gaat met arteriële hypertensie. Dit kan gedeeltelijk de toename van de linker ventrikelmassa (ventriculaire hypertrofie) verklaren die bij diabetespatiënten wordt waargenomen. Niettemin zijn er experimentele en klinische aanwijzingen dat veel van de functionele en morfologische stoornissen van het hart bij diabetespatiënten onafhankelijk kunnen zijn van de twee hierboven genoemde factoren.
In experimentele modellen van haloxaan of streptozotocine-geïnduceerde diabetes bij varkens of ratten,7,8 zijn verschillende myocardiale stoornissen aangetoond, zoals een vermindering van het slagvolume (ondanks normale ventriculaire vullingsdrukken), verhoogde ventriculaire rigiditeit, toegenomen linker ventriculaire massa, verlenging van de contractie- en relaxatiefasen, verlenging van de isovolumetrische relaxatietijd, verhoging van de end-diastolische druk en verminderde verkortingssnelheid. Deze functionele en morfologische stoornissen kunnen een biochemische oorsprong hebben. Bij diabetische ratten zijn stoornissen in de ATPase- en myosine-isoenzymen, verstoord calciumtransport, veranderingen in de membraanreceptorfunctie en afwijkingen in het metabolisme van koolhydraten, lipiden en adenine-nucleotiden beschreven.7,8 Evenzo is er bij diabetes sprake van een endotheeldisfunctie die van belang kan zijn voor de ontwikkeling van hartfalen. De combinatie van arteriële hypertensie en diabetes mellitus bij ratten leidt tot een grotere mortaliteit, met een synergetisch effect, zoals ook optreedt in de menselijke klinische praktijk.
De linker ventrikelhypertrofie die gewoonlijk aanwezig is bij diabetespatiënten zou gedeeltelijk te wijten kunnen zijn aan de hoge prevalentie van arteriële hypertensie of myocardiale ischemie, zoals is opgemerkt. Er zijn echter gegevens die erop wijzen dat het een onafhankelijk verschijnsel kan zijn, zoals in experimentele modellen. Verschillende studies hebben aangetoond dat diabetici, vooral vrouwen, een grotere linker ventrikelmassa hebben als gevolg van de toegenomen wanddikte en de grotere ventriculaire diameters.9 Diabetes lijkt een onafhankelijke factor te zijn in deze hypertrofie.9 Andere afwijkingen die in diabetische mensenharten worden aangetroffen zijn interstitiële fibrose, interstitiaal oedeem en vernauwde microcirculatie in afwezigheid van hypertensie of epicardiale coronaire aandoeningen.6 Zoals bij proefdieren het geval was, leidt de combinatie van hypertensie en diabetes tot een aanzienlijke toename van de morfologische schade, waardoor een krachtig substraat voor de ontwikkeling van hartfalen ontstaat.
EPIDEMIOLOGISCH EVIDENCE
Sinds de eerste beschrijving van diabetische cardiomyopathie door Rutler et al10 bijna 30 jaar geleden, gebaseerd op de post-mortem studie van 4 gevallen, is uit klinisch en epidemiologisch onderzoek veel bewijs naar voren gekomen voor de associatie tussen diabetes mellitus en hartfalen. Uit gegevens van de Framingham-studie blijkt dat diabetespatiënten een groter risico lopen op hartfalen dan niet-diabetici.11,12 Dit risico is voor mannen en vrouwen respectievelijk 2 en 5 keer zo groot. Het verhoogde risico op hartfalen blijft bestaan na correctie voor leeftijd, de aanwezigheid van arteriële hypertensie, obesitas, hypercholesterolemie en coronaire hartziekten.11 Diabetes is ook een risicofactor voor plotseling overlijden. Recentere studies hebben aangetoond dat het bestaan van ischemische hartziekten, vooral bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, geassocieerd is met een grotere incidentie van hartfalen bij diabetici dan bij niet-diabetici.13 De frequentie en snelheid van de evolutie van preklinische functionele en morfologische afwijkingen naar symptomatische ventriculaire disfunctie zijn niet bekend, evenmin als de rol die de metabole controle van hyperglykemie kan spelen bij het voorkomen van deze evolutie. Het is niet bekend of een juiste metabole controle ervoor kan zorgen dat de myocardiale afwijkingen verdwijnen. Recente gegevens wijzen erop dat deze stoornissen zowel bij diabetes mellitus type 1 als type 2 kunnen voorkomen.14
PROGNOSIS VAN HARTFALILITEIT BIJ DIABETISCHE PATIËNTEN
Het sterftecijfer en de complicaties van hartfalen zijn groter bij diabetische patiënten dan bij niet-diabetische patiënten. In een recente meta-analyse die bijna 13.000 patiënten omvatte met symptomatische of asymptomatische ventrikeldisfunctie na myocardinfarct, afkomstig van de SAVE-, AIR-, TRQCE- en SOLVD-studies, bedroeg de mortaliteit 36,4% en 24,7% bij respectievelijk diabetici en niet-diabetici,15 hoewel de relatieve rol van andere bijkomende factoren niet goed werd gedefinieerd. Deelstudies van andere recentere klinische onderzoeken tonen ook een hogere mortaliteit bij diabetespatiënten aan. Zo bedroeg in het MOCHA-onderzoek met carvedilol (een van de onderzoeken in het programma VS van carvedilol) de mortaliteit bij de aan de placebogroep toegewezen patiënten 30% bij diabetici en 9% bij niet-diabetici.16 In het ATLAS-onderzoek bedroegen deze percentages respectievelijk 49% en 42%,17 zoals ook het geval was in het MERIT-HF-onderzoek met metoprolol.18 Een recente publicatie van gegevens uit de TRACE-studie (trandolapril postmyocardinfarct) toonde aan dat de negatieve invloed van diabetes op de prognose van patiënten met ventrikeldisfunctie na een infarct niet constant is, maar geleidelijk toeneemt met de tijd.19
PHARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN HARTFALBUIL BIJ DIABETISCHE PATIËNTEN
De farmacologische behandeling van hartfalen is in wezen gelijk bij diabetische en niet-diabetische patiënten, en is gebaseerd op de toediening van diuretica, angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) en bètablokkers, alsmede digitalis, spironolacton en antagonisten van de angiotensine II-receptoren (ARA II) in geschikte gevallen. Er zij op gewezen dat alle beschikbare informatie over het nut van deze geneesmiddelen bij patiënten met hartfalen afkomstig is van klinische proeven die zijn uitgevoerd bij patiënten met een gedeprimeerde ejectiefractie (traditioneel “systolisch hartfalen” genoemd). Tot op heden is er geen informatie over het prognostische effect van deze geneesmiddelen bij patiënten met “diastolisch hartfalen” (of, zoals het correcter wordt genoemd, “hartfalen met behoud van systolische functie”). Er zijn studies aan de gang, in de eerste plaats met ARA II, die waardevolle informatie moeten opleveren over de behandeling van dit probleem, dat een groeiend percentage van alle gevallen van hartfalen vertegenwoordigt, vooral bij oudere patiënten.20
De beschikbare informatie over de resultaten van de eerder genoemde geneesmiddelen bij diabetespatiënten met hartfalen en een verminderde systolische functie is niet afkomstig uit specifiek op diabetici gerichte studies, maar uit algemene klinische trials naar hartfalen, waarin post hoc analyses zijn gemaakt in de subgroepen van diabetespatiënten. Bovendien werd in alle gevallen de diagnose diabetes gesteld aan de hand van de klinische voorgeschiedenis, zonder onderscheid te maken tussen diabetes type 1 en type 2, die veel vaker voorkomt. Diuretica zijn de geneesmiddelen die de congestieve symptomen bij patiënten met hartfalen sneller en doeltreffender verbeteren, hoewel in geen enkel klinisch onderzoek het effect ervan op de prognose en het sterftecijfer is onderzocht. Aangezien diuretica de glycemiewaarden bij patiënten met diabetes type 2 kunnen verhogen, vooral bij hoge doses, is bij deze patiënten een zorgvuldige dosistitratie nodig om de minimale effectieve dosis te bepalen.
De ACEI’s zijn de geneesmiddelen die voor het eerst een verbetering aantoonden in de overleving van patiënten met hartfalen en een gedeprimeerde ejectiefractie, evenals gevallen van asymptomatische ventriculaire disfunctie. Deze bevindingen gelden ook voor diabetespatiënten, zoals blijkt uit een subanalyse van het SOLVD-onderzoek, waaruit bleek dat de ACEI’s bij diabetici even doeltreffend waren als bij niet-diabetici wat de vermindering van het sterftecijfer en het aantal heropnames betreft.21 In de eerder genoemde meta-analyse15 was het absolute voordeel groter voor diabetespatiënten (36 geredde levens per 1000 met ACEI’s behandelde patiënten bij niet-diabetici tegenover 48 per 1000 bij diabetici). Wat betreft de meest effectieve dosis ACEI, hoog of laag, toonden de gegevens van de ATLAS-studie, waarin lisinopril in doses van 35 mg versus 5 mg werd vergeleken, een grotere vermindering van het relatieve sterfterisico aan met de hoge dosis in vergelijking met de lage dosis bij 611 diabetische patiënten (van de in totaal 3164 in de studie opgenomen patiënten) dan bij niet-diabetici (respectievelijk 14% en 6%). De verdraagbaarheid van de hoge dosis lisinopril was goed en vergelijkbaar bij diabetespatiënten en niet-diabetespatiënten.17 Hoewel de resultaten niet het niveau van conventionele statistische significantie bereikten, lijkt de maximaal verdraagbare dosis ACEI’s de meest geschikte optie te zijn bij diabetespatiënten.17
In slechts een paar jaar zijn de bètablokkers overgegaan van contra-indicatie bij hartfalen naar een middel van keuze vanwege hun zeer gunstige prognostische effect bij patiënten met hartfalen en systolische disfunctie. Van oudsher werd diabetes beschouwd als een relatieve contra-indicatie voor het gebruik ervan, maar bètablokkers hebben tegenwoordig een gunstig effect bij diabetische patiënten met arteriële hypertensie of ischemische hartziekte, alsmede hartfalen. In de MOCHA-studie16 vond de grootste vermindering van de mortaliteit plaats in de subgroep van diabetespatiënten die met carvedilol werden behandeld; de 6-maanden mortaliteit bedroeg 6% bij deze patiënten, vergeleken met 30% in de controlegroep. In de MERIT-HF-studie werd daarentegen een iets minder gunstig effect van metoprolol waargenomen bij diabetespatiënten dan bij niet-diabetespatiënten.
In verband met ARA II wijzen studies met irbesartan erop dat deze geneesmiddelen de ejectiefractie kunnen verhogen bij diabetespatiënten met hartfalen.22 In de ELITE 1 studie was de mortaliteit in de subgroep van diabetespatiënten ouder dan 65 jaar minder met losartan dan met captopril (4,6% vs 13,6%).23 Recent zijn de resultaten bekend geworden van de Val-HeFT studie, waarin de combinatie van valsartan en captopril werd vergeleken met captopril alleen bij patiënten met matig hartfalen. De toevoeging van valsartan aan ACEI leidde tot een daling van het aantal heropnames en een grotere symptomatische verbetering, hoewel het de mortaliteit niet verminderde. Wij beschikken nog niet over een analyse van de subgroep van diabetische patiënten in deze studie. Andere studies met ARA II, zoals CHARM met candesartan, of andere met losartan of irbesartan, zullen helpen om de rol van deze geneesmiddelen bij de behandeling van hartfalen met zowel geconserveerde als gedeprimeerde systolische functie beter te leren kennen.
Voorkomen van hartfalen bij diabetespatiënten
Voorkomen van het ontstaan van hartfalen bij diabetespatiënten vereist in de eerste plaats het voorkomen van coronaire hartziekten en in de tweede plaats een adequate controle van de arteriële hypertensie (de aanbevolen waarden voor de arteriële spanning moeten lager zijn dan 130/85 mm Hg). Zoals reeds eerder werd opgemerkt, is het nog steeds niet bekend of de metabole controle van diabetes de stoornissen van de hartspier en de coronaire microcirculatie kan voorkomen of doen verdwijnen. Niettemin hebben enkele belangrijke klinische proeven gegevens opgeleverd over het nut van bepaalde geneesmiddelen (ACEI en ARA II) bij de primaire preventie van het falen bij diabetespatiënten. Sinds de publicatie van de HOPE-studie is bekend dat de behandeling met een ACEI, ramipril, het optreden van cardiovasculaire voorvallen bij risicopatiënten zonder bekende hartziekte aanzienlijk vermindert.24 Dit gunstige effect werd ook waargenomen in de subgroep van diabetespatiënten (Micro-HOPE).25 Niettemin, en hoewel ramipril een gunstig effect liet zien met betrekking tot de symptomen van hartfalen, leidde het niet tot een significante vermindering van het aantal opnames. Integendeel, in de RENAAL-studie, waarin losartan werd vergeleken met placebo bij patiënten met type 2 diabetes en nefropathie, gaf losartan een reductie in het risico van een eerste opname voor hartfalen van 32% (P=.005).26 Een subanalyse van de HOPE-studie bij patiënten met nierfalen liet geen verschillen in opnames voor hartfalen zien tussen ramipril en placebo.27 Het lijkt er dus op dat ARA II een beschermend effect kan hebben tegen het ontstaan van hartfalen bij diabetespatiënten met nefropathie, en dat dit effect niet is gevonden met ACEI’s. Toekomstige studies moeten deze bevindingen bevestigen en bepalen of dit gunstige effect ook optreedt bij diabetespatiënten zonder nierfalen.