Assessing Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk with Advanced Lipid Testing: State of the Science
Cardiovascular disease (CVD) é a principal causa de mortalidade no mundo, sendo responsável por 17,9 milhões de mortes por ano e 31% das mortes em todo o mundo.1 Além do custo da vida humana, o custo dos cuidados com a saúde continua a crescer, com estimativas de até US$ 1,1 trilhão até 2035.1 Dada a significativa carga de saúde pública das doenças, bem como o custo dos cuidados com a saúde, devemos mudar nosso foco do tratamento downstream para a prevenção de DCV a montante.
Diretrizes sobre a prevenção de DCV na prática clínica recomendam a avaliação do risco total de DCV. Muitas ferramentas de avaliação de risco foram desenvolvidas e validadas, incluindo o sistema SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) e Pooled Cohort Equations (PCE), que representam o padrão ouro na Europa e nos EUA, respectivamente.2,3 Essas ferramentas incorporam idade e gênero, entre outros fatores, para calcular um risco estimado de DCV ao longo do tempo. Entretanto, essas ferramentas de avaliação de risco têm limitações inerentes, com vários estudos demonstrando sobre ou subestimação de risco em certas populações, destacando sua imprecisão.4-8
Colesterol total, colesterol HDL (colesterol HDL) de alta densidade e colesterol LDL (colesterol LDL) de baixa densidade são parâmetros importantes na determinação do risco de DCV, embora o perfil lipídico padrão, por si só, não capture de forma confiável todo o risco aterosclerótico relacionado a lipídios em um paciente individual. Vários outros ensaios de lipídios e lipoproteínas foram desenvolvidos com o objetivo de orientar terapias modificadoras de lipídios, para melhorar a avaliação de risco e prevenir a DCV incidente ou recorrente.
Um entendimento fundamental da terminologia e fisiologia básica das lipoproteínas deve ser estabelecido a fim de identificar e implementar adequadamente esses biomarcadores de risco de DCV (Tabelas 1 e 2). Este artigo aborda o estado atual da ciência em relação aos testes lipídicos avançados e suas implicações para os cuidados clínicos.
Colesterol lipoproteico sem alta densidade
Colesterol não-HDL representa o colesterol contido em todas as lipoproteínas exceto o colesterol HDL e pode ser calculado a partir do painel lipídico padrão subtraindo o colesterol HDL do colesterol total. Ele representa o teor de colesterol presente em todas as lipoproteínas aterogênicas e serve como um substituto melhor para a carga aterogênica total do que apenas o colesterol LDL, tornando-o um marcador útil na avaliação do risco de DCV.9
Como o colesterol não-HDL serve como substituto para todo o espectro das lipoproteínas aterogênicas, a estimativa do risco aterosclerótico relacionado às lipoproteínas pode ser mais precisa do que simplesmente usar o colesterol LDL.10 Além disso, o colesterol não-HDL oferece várias vantagens adicionais sobre o colesterol LDL na avaliação do risco. Por exemplo, o colesterol não-HDL é facilmente calculado a partir do perfil lipídico padrão e não implica em nenhum custo adicional. Ele pode ser medido no estado sem jejum, facilitando a obtenção para o paciente e o profissional de saúde, embora algumas diretrizes sugiram que valores de lipídios sem jejum também sejam aceitáveis.11 Os níveis de colesterol não-HDL ajudam a identificar um subconjunto de pacientes com risco residual de DCV apesar de terem o colesterol LDL controlado, especialmente naqueles com síndrome metabólica e/ou diabetes.12,13
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As organizações-chave fornecem orientação formal em relação ao uso clínico do não-HDL-C. A diretriz 2019 da Sociedade Européia de Cardiologia/Sociedade Européia de Terosclerose (ESC/EAS) recomenda o uso do colesterol não-HDL como parte da análise lipídica de rotina para avaliação de risco em pacientes com diabetes ou triglicérides elevados e em pacientes com níveis muito baixos de colesterol LDL. Propõem metas não-HDL-C de <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl), e <3,3 mmol/l (130 mg/dl) para pessoas com risco muito alto, alto e moderado, respectivamente.11 Essas metas também são referenciadas em uma declaração de consenso divulgada pela EAS e pela Federação Européia de Química Clínica e Medicina Laboratorial (EAS/EFLM) como metas de tratamento secundário.14 A National Lipid Association (NLA) afirma que o colesterol não-HDL supera o colesterol LDL na previsão da DCV e, portanto, defende sua inclusão ao relatar valores laboratoriais lipídicos padrão no prontuário médico do paciente.15 A diretriz de colesterol do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) de 2018 também menciona o colesterol não-HDL em diversas capacidades. De acordo com a diretriz ACC/AHA, o colesterol não-HDL pode ser usado para definir hipercolesterolemia primária (não-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) como um fator de aumento de risco e pode facilitar decisões sobre o início de um inibidor de subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) da próproteína convertase (não-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) naqueles com DCV aterosclerótica estabelecida.16
Apolipoproteína B
Apolipoproteína B (ApoB) é uma proteína de grande superfície presente em lipoproteínas aterogênicas e serve como um andaime macromolecular para fornecer integridade estrutural. Também serve como um ligante para o receptor LDL, o que facilita a sua remoção do plasma. Existem duas isoformas principais de apoB: o apoB48, encontrado nas lipoproteínas de origem intestinal (quilomícrons e seus remanescentes) e o apoB100, encontrado nas lipoproteínas de origem hepática – muito LDL, lipoproteínas de densidade intermediária, LDL e lipoproteínas (a) (Lp). Cada uma dessas partículas aterogênicas abriga uma única cópia do apoB. Assim, o apoB representa uma proxy melhor da concentração total de partículas de lipoproteínas aterogênicas do que as frações lipídicas medidas no painel lipídico padrão.
Para ser claro, enquanto tanto o apoB quanto o não-HDL-C são biomarcadores úteis para avaliação de risco, eles quantificam parâmetros diferentes. O ApoB representa a concentração de partículas aterogênicas no plasma, enquanto o não-CDL representa a concentração de colesterol traficado pelas lipoproteínas aterogênicas no plasma. Entretanto, o não-CDL e o apoB são altamente correlacionados e ambos apresentam melhor desempenho do que o colesterol LDL ao avaliar o risco de DCV aterosclerótica.17-19 Enquanto alguns estudos encontraram o apoB como um biomarcador superior do risco de DCV aterosclerótica em comparação com o colesterol LDL ou não, outros relatam predição de risco semelhante em comparação com o colesterol LDL.20,21 A medida do apoB pode ser realizada direta ou indiretamente por autoperfil vertical, ressonância magnética nuclear (RNM) ou imunoensaio.22 Enquanto todos os três métodos são considerados comparáveis pelos padrões internacionais, há uma variabilidade substancial na medição do apoB entre esses testes, com níveis de apoB encontrados como mais altos quando medidos pelo imunoensaio, mais baixos pela RMN e mais baixos pelo perfil vertical automático.22-24
A diretriz 2019 ESC/EAS afirma que a medição do apoB deve ser realizada como parte da avaliação de risco de DCV de rotina em pacientes com diabetes ou triglicérides elevados e em pacientes com níveis muito baixos de colesterol LDL. O apoB é o biomarcador preferido para orientar o gerenciamento de risco cardiovascular com níveis alvo de tratamento de <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) e <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) em pessoas consideradas de risco muito alto, alto e moderado, respectivamente.11 A declaração de consenso EAS/EFLM menciona que a medida do apoB pode ser útil naqueles com risco estimado moderado e fatores adicionais de risco metabólico.14 O NLA endossa a medição do apoB para orientar a avaliação de risco e para julgar a eficácia da terapia de redução de lipídios naqueles com risco intermediário, naqueles com forte histórico familiar de DCV prematura, ou naqueles com eventos ateroscleróticos recorrentes.25 O NLA também afirma que a medição do apoB pode informar a necessidade de intensificar a terapia de redução de lipídios, especialmente quando os níveis do apoB permanecem altos, apesar do alcance das metas do CLO LDL. A diretriz de colesterol ACC/AHA de 2018 menciona que os níveis de apoB podem ser úteis para identificar se a hipertrigliceridemia está associada com o aumento do risco aterosclerótico. Há evidências consideráveis de que o risco de DCV é maior naqueles com hipertrigliceridemia e apB elevado em comparação com aqueles com hipertrigliceridemia e níveis normais de apB.26-28 Portanto, quando os triglicerídeos excedem 200 mg/dl, o apoB pode ser considerado um fator de risco quando seus níveis excedem 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Número de partículas lipoproteínas de baixa densidade
Número de partículasLDL (LDL-P) representa uma alternativa ao LDL-C como um marcador de risco de DCV. Enquanto o LDL-P representa a concentração em nanomoles de partículas LDL por litro de volume plasmático, o LDL-C representa a massa de colesterol em miligramas encontrada nas partículas LDL em um decilitro de plasma. Embora relacionada, a quantidade de colesterol transportada pelas partículas LDL difere nos indivíduos e entre eles, com variabilidade significativa observada em inúmeros estudos.29,30 A heterogeneidade na carga de colesterol entre as partículas LDL leva a frequentes discordâncias entre as concentrações de colesterol LDL-C e LDL-P. Esta observação é particularmente evidente em pacientes com colesterol HDL baixo, hipertrigliceridemia, síndrome metabólica e diabetes.31-34 Um estudo de Cromwell et al. foi realizado para determinar qual das várias medidas de risco relacionado ao colesterol LDL estava mais fortemente relacionado à DCV incidente e constatou que o LDL-P era um indicador mais sensível de baixo risco de DCV em comparação com o LDL-C e o não-HDL-C.35 Outro estudo utilizando dados do Estudo Multi-Etnico de Aterosclerose descobriu que a LDL-P estava mais estreitamente associada à aterosclerose subclínica incidente do que a não-HDL-C.36
Sobre 90% do apoB é realizado na LDL no estado de jejum.37 Assim, comparações entre LDL-P e apoB foram feitas para determinar se existe discordância entre esses dois parâmetros estreitamente correlacionados. Uma meta-análise de 25 ensaios clínicos comparou o desempenho do apoB e LDL-P para prever eventos DCV.38 O Grupo de Trabalho sobre Melhores Práticas da Divisão de Lipoproteínas e Doenças Vasculares da Associação Americana de Química Clínica encontrou uma forte associação entre o apoB e a concentração LDL-P com eventos DCV e concluiu que ambos os marcadores eram amplamente comparáveis em sua associação com os resultados. Um comentário de Master et al. fizeram eco desses achados, afirmando que tanto a concentração LDL-P quanto o apoB podem ser melhores preditores do risco de DCV do que a medida clássica do colesterol LDL. Assim, tanto o marcador pode ser incorporado à prática clínica quando da tomada de decisões relativas ao início ou intensificação da terapia de redução de lipídios.39
Não há menção à medida do LDL-P na diretriz ESC/EAS de 2019 ou na diretriz ACC/AHA de 2018 quando da avaliação do risco de DCV. O NLA afirma que os clínicos podem considerar a medição do LDL-P como uma alternativa ao apoB.40
Lipoproteína(a)
Lp(a) consiste de uma molécula de apolipoproteína(a) – apo(a) – uma mímica não funcional de plasminogênio, covalentemente ligada ao apoB em uma partícula do tipo LDL (Figura 1).41 Uma heterogeneidade significativa entre isoformas apo(a) confere heterogeneidade nas partículas de Lp(a). A concentração plasmática de Lp(a) é >90% geneticamente determinada de forma autossômica co-dominante, com níveis adultos alcançados por volta dos 5 anos de idade.42 Além disso, os níveis de Lp(a) permanecem estáveis ao longo da vida, independentemente do estilo de vida. Curiosamente, existe uma forte ligação estabelecida entre Lp(a) e a estenose da válvula aórtica calcária (CAVS), embora o mecanismo permaneça pouco claro.43,44
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A evidência de alta qualidade suporta a relação entre Lp(a) e resultados importantes relacionados à DCV. Vários estudos observacionais, metanálises em larga escala, análises de randomização Mendelian e estudos de associação de genoma sugerem uma provável relação causal entre a Lp(a) circulante e a IM, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral isquêmico, insuficiência cardíaca, CAVS, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas.45-48
Adicionalmente, Lp(a) demonstra um valor preditivo incremental que é aditivo a outros fatores de risco tradicionais para DCV independente de DCL, DC não-HDL e outros fatores de risco para DCV.41,46,47 Infelizmente, as metodologias de medida da Lp(a) não são padronizadas. Os ensaios relatam resultados em massa (mg/dl) ou concentração (nmol/l) e a conversão direta entre as duas unidades não é possível devido à variabilidade entre diferentes isoformas de apo(a). Portanto, ensaios independentes de isoformas são necessários para evitar uma estimativa errada dos níveis de Lp(a). A ausência de pontos de corte de Lp(a) baseados em evidências em diferentes grupos de risco, populações étnicas e comorbidades também limita seu uso em grande escala.
A diretriz ESC/EAS de 2019 sugere a medição de Lp(a) pelo menos uma vez na vida de cada indivíduo para identificar pessoas com níveis altos, significando um risco muito alto de DCV ao longo da vida. Pessoas com níveis muito altos de Lp(a) podem ter um risco de DCV aterosclerótica equivalente ao risco de DCV observado em pessoas com hipercolesterolemia heterozigótica familiar, destacando a necessidade de reconhecimento precoce e manejo agressivo.11,49 Os autores desta diretriz também recomendam a consideração da medida da Lp(a) em pessoas com risco moderado a alto de DCV aterosclerótica por 10 anos. Da mesma forma, a declaração de consenso da EAS/EFLM menciona que a Lp(a) pode ser medida para ajudar a refinar o risco de DCV e/ou caracterizar a dislipidemia quando não estiver clara14. Entretanto, eles dão uma recomendação mais fraca para seu uso para auxiliar na tomada de decisões clínicas, afirmando que pode ser “considerada para pacientes selecionados”.25 A diretriz de colesterol AHA/ACC de 2018 considera a Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) como um fator de risco, e sua medida pode ser considerada em pacientes com uma história familiar forte de DCV prematura ou história pessoal de DCV não explicada por outros fatores de risco tradicionais.16 Além disso, a medida da Lp(a) deve ser considerada em pessoas com hipercolesterolemia familiar, dada a evidência de que esta condição e a Lp(a) são sinérgicas na previsão da DCV de início precoce e sua gravidade.50
As classeseverais de terapêutica demonstram a capacidade de baixar a Lp(a), incluindo inibidores PCSK9, niacina, mipomersen, lomitapida, inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol e estrogênio, embora as implicações clínicas permaneçam pouco claras.41,51-53 Um novo oligonucleotídeo antisense que efetivamente reduz a tradução do APOA1 mRNA (APOA1 mRNA sofre tradução para se tornar proteína apolipoproteína A-I) e o Lp(a) plasmático em cerca de 80% está atualmente em desenvolvimento. A aférese da lipoproteína é um método eficaz para a redução da Lp(a) plasmática e continua sendo uma opção em pacientes com DCV progressiva, apesar do controle ótimo de todos os outros fatores de risco. As sessões de aférese são geralmente realizadas uma vez a cada 2 semanas, com sessões de 1,5-4 horas. Em geral, os níveis de Lp(a) diminuem acentuadamente em 60-75% a cada sessão de aférese, dependendo da concentração de Lp(a) basal e do intervalo de aférese.54-56
Apolipoproteína A-I
ApoA-I é o principal constituinte proteico do HDL e desempenha um papel central no transporte reverso do colesterol ao estabilizar a partícula HDL, interagindo com o transportador de cassete ATP-glutinante I, ativando a lecitina acyl transferase e atuando como ligante para o receptor hepático do necrófago.57-59 Os níveis de apoA-I estão fortemente correlacionados com o HDL-C, com evidências sugerindo que a expressão do gene apoA-I pode ser responsável pela determinação das concentrações plasmáticas de HDL através de alterações na taxa de depuração.60,61 Entretanto, a estequiometria do apoA-I difere do apoB na medida em que mais de uma molécula de apoA-I pode estar presente em uma partícula individual de HDL. Como tal, o apoA-I não pode servir como um proxy confiável para a concentração de partículas HDL em comparação com o apoB, que pode servir como um excelente substituto da concentração de partículas aterogênicas.
O Estudo do Coração Bogalusa desempenhou um papel fundamental no estabelecimento da ligação entre o apoA-I e a DCV, demonstrando que filhos de pais com histórico de DCV tinham níveis baixos de apoA-I.62 Outros estudos continuaram a fortalecer essa associação, estabelecendo que os níveis basais de HDL-C e apoA-I podem prever a IM independente de outros fatores de risco coronariano (incluindo lipídios) e estão associados a um risco aumentado de mortalidade total e cardiovascular.63,64 Entretanto, ao contabilizar o apoA-I independente do HDL-C, esse biomarcador parece perder sua capacidade de previsão de eventos CVD.65,66 Alguns especialistas acreditam que a proporção de apoB/apoA-I (ou partículas aterogênicas/anti-catogênicas) tem valor significativo na previsão do risco de CVD, embora os resultados da literatura sejam inconsistentes. Por exemplo, dados do estudo Apolipoprotein-Related Mortality Risk (AMORIS) demonstraram que o apoB/apoA-I era superior à razão colesterol total/HDL-C na previsão de eventos de DCV, enquanto dados do Framingham Offspring Study demonstraram que essas duas razões eram comparáveis em sua capacidade de prever eventos de DCV.67,68 Nem a diretriz 2019 ESC/EAS, 2018 AHA/ACC, diretriz, nem o NLA fornecem orientação sobre o uso clínico do apoA-I na avaliação do risco de DCV.
Número de partículas de lipoproteínas de alta densidade
Partículas de HDL são heterogêneas em composição, estrutura, metabolismo e função, levando a efeitos diferenciais sobre a aterosclerose.69 Assim como as medidas alternativas de LDL, a medida da partícula HDL representa a concentração de partículas HDL dentro de um determinado volume de plasma, enquanto o HDL-C representa a massa de colesterol transportada pelas partículas HDL em um determinado volume de plasma. Tanto o número de partículas HDL (HDL-P) quanto o HDL-C estão independentemente associados ao risco de CVD.70 A medição do HDL-P é realizada por RMN ou análise de mobilidade iônica, com a maioria dos estudos usando RMN. Em geral, pensa-se que as partículas do HDL melhoram a saúde vascular, promovendo efluxo de colesterol, integridade endotelial, atividade antiplaquetária e anticoagulação.71,72 Entretanto, uma relação mecanicista direta entre HDL-P e DCV não foi totalmente elucidada.
Estudos transversais compararam a capacidade do HDL-P e do HDL-C de prever eventos CVD, com a maioria demonstrando que o HDL-P tem desempenho tão bom ou melhor que o HDL-C.70,73-78 Notavelmente, a Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) descobriu que o HDL-C não previa CVD após o ajuste para HDL-P, enquanto o HDL-P permaneceu significativa e inversamente associado ao CVD após o ajuste para HDL-C.75,76,79 Além disso, vários estudos avaliando o tamanho das partículas HDL relatam que pacientes com DCV tendem a ter mais pequenas em comparação com grandes partículas HDL, com partículas maiores mediando a ateroproteção.80-82 Em contrapartida, outros estudos mostraram o oposto.83 Tais discrepâncias nos dados dificultaram a interpretação.
Currentemente, não há diretrizes que recomendem o uso do HDL-P para avaliar o risco de DCV. O NLA não recomenda a medição do HDL-P e desestimula o uso do HDL-C como alvo de farmacoterapia lipídica.40
Subfrações lipoproteicas de alta densidade
NMR e ultracentrifugação permitem aos cientistas e pesquisadores classificar ainda mais o HDL-P em subfrações, HDL2 (HDL grande e flutuante) e HDL3 (HDL pequeno, denso e rico em proteínas). Embora pareça haver uma associação entre subfrações HDL e DCV, muitos estudos são conflitantes devido a diferenças no desenho do estudo, população de pacientes, ajuste dos confundidores, técnica utilizada para subfração HDL e os diferentes resultados estudados.84
Foi realizada uma revisão da literatura por Superko et al. para melhor compreender a utilidade clínica das subfrações HDL. Oitenta estudos foram avaliados para avaliar a capacidade das subfrações HDL2 e HDL3 em predizer a DCV e constataram que nenhuma das subfrações HDL melhorou consistentemente a identificação de indivíduos em risco.85 Dos oito estudos prospectivos avaliados, quatro demonstraram associação entre as duas subfrações, três demonstraram associação apenas com HDL3 e um demonstrou associação apenas com HDL2. Em uma tentativa de harmonizar os dados conflitantes sobre as subfrações HDL, uma declaração consensual de Rosenson et al. propuseram uma nova classificação do HDL baseada nos vários métodos de fracionamento.86 Cinco subfrações distintas foram propostas – muito grandes, grandes, médias, pequenas e muito pequenas – baseadas predominantemente no tamanho e densidade.87 Entretanto, dados conflitantes, custo e dificuldade de mensuração, a mensuração da subfração HDL não é recomendada para avaliação clínica do risco de DCV. O ESC/EAS, ACC/AHA e NLA não suportam a medida das subfrações HDL.
Conclusão
Testes lipídicos avançados englobam uma ampla gama de testes laboratoriais diagnósticos, conforme ilustrado neste artigo. O uso seletivo de biomarcadores lipídicos e lipoproteicos aumenta a previsão do risco de DCV em pacientes cujo risco é difícil de discernir e ajuda na avaliação da eficácia da terapia de redução de lipídios. Estudos adicionais são necessários para compreender melhor a utilidade desses biomarcadores de risco. Além disso, a variabilidade da metodologia do ensaio e dos relatórios também serve como uma barreira para a implementação clínica generalizada. A partir de agora, os marcadores mais promissores são os não-HDL-C, apoB e Lp(a), baseados na qualidade e consistência da literatura. Quando utilizados no contexto apropriado, eles podem fornecer informações prognósticas incrementais, melhorar a tomada de decisões compartilhadas e informar decisões terapêuticas para melhorar a saúde cardiovascular.