Autoimune Thyroid Disorders
Abstract
Propósito da Revisão. Estudos têm sido publicados no campo das doenças auto-imunes da tiróide desde Janeiro de 2005. A revisão está organizada em áreas de etiologia, características auto-imunes, auto-anticorpos, mecanismo da lesão das células da tiróide, respostas das células B e respostas das células T. Também analisa o diagnóstico e a relação entre a doença auto-imune da tiróide, neoplasia e distúrbios renais. Descobertas recentes. As doenças auto-imunes da tiróide foram relatadas em pessoas que vivem em diferentes partes do mundo, incluindo América do Norte, Europa, Baalkans, Ásia, Oriente Médio, América do Sul e África, embora os números relatados não reflitam totalmente o número de pessoas infectadas por ano. Os casos não são reconhecidos devido ao diagnóstico impreciso e, portanto, são tratados como outras doenças. Contudo, os estudos mais recentes mostraram que as doenças autoimunes da tiróide humana (AITDs) afectam até 5% da população em geral e são observadas principalmente em mulheres entre 30 e 50 anos. Resumo. As doenças auto-imunes da tiróide são o resultado de uma interacção complexa entre factores genéticos e ambientais. Em geral, esta revisão ampliou nossa compreensão do mecanismo envolvido na patogênese da AITD e da relação entre doença auto-imune da tireóide, neoplasia e doença renal. Ela abriu novas linhas de investigação que resultarão em última instância em uma melhor prática clínica.
1. Introdução
As principais doenças da glândula tireóide humana são bócio (difuso ou nodular), hipertireoidismo, hipotireoidismo, tiroidite auto-imune, e neoplasia. Os tipos de tiroidite causam inflamação do tecido tireoidiano e podem liberar hormônio pré-formado do espaço coloidal, causando tirotoxicose, que é transitória e seguida de recuperação ou desenvolvimento de hipotireoidismo. Na tiroidite aguda e subaguda, a sensibilidade da tiróide e as dores no pescoço estão frequentemente presentes. Por outro lado, a tireoidite silenciosa é desprovida dos sintomas locais.
Nos EUA e Canadá, as prevalências extrapoladas são de 5.873.108 e 650.157, respectivamente. Na Áustria e na Bélgica, as prevalências são 163.495 e 206.965, respectivamente. Na Bósnia e Macedónia, as prevalências são de 8.152 e 40.801, respectivamente. Na China e na Índia, as prevalências são 25.976.952 e 21.301.412, respectivamente, enquanto no Egito e no Irã são 1.522.348 e 1.350.064, respectivamente. A África do Sul tem uma prevalência de 888.969 . A incidência anual da tireoidite de Hashimoto no mundo é estimada em 0,3-1,5 casos por 1000 pessoas, enquanto que a doença de Graves é estimada em cerca de 5 por 10.000 pessoas .
As doenças da tireoidite humana incluem em geral a doença de Graves (GD) e a tireoidite de Hashimoto (HT), que são as causas mais comuns de disfunções da glândula tiróide e bócio não endémico . Estas condições surgem devido a complexas interacções entre factores ambientais e genéticos e caracterizam-se pela reactividade aos antigénios autodeterminados que são expressos como doenças inflamatórias ou anti-receptoras auto-imunes distintivas. Entre os principais genes de susceptibilidade AITD que foram identificados e caracterizados está o locus do gene HLA-DR, bem como genes não-MHC incluindo os genes CTLA-4, CD40, PTPN22, tiroglobulina e receptores TSH . Os principais estímulos ambientais da AITD incluem iodo, medicamentos, infecção, tabagismo, estresse e predisposição genética para a AITD, que levam a novos mecanismos putativos pelos quais as interações genético-ambientais podem levar ao desenvolvimento da auto-imunidade da tireóide.
As primeiras características patológicas da tiroidite auto-imune foram descritas em 1912 quando pacientes com bócio exibiram infiltração linfocitária difusa, atrofia das células foliculares, presença de tireócitos granulados (células oncocitárias ou células de Hurtle), e fibrose nos quadros histológicos dos seus tecidos tireoidianos . A doença da tireoidite de Hashimoto é dirigida contra os antígenos da tireóide e é a causa mais comum de hipotiroidismo . A incidência é de 0,3 a 1,5 por 1000 pessoas por ano, e é 4 a 10 vezes mais comum nas mulheres do que nos homens . A tireoidite de Hashimoto é mais prevalente em áreas com alta ingestão de sal iodinizado na dieta, e o fumo aumenta o risco . O bócio pode ser visto na apresentação, mas a atrofia da tiróide é mais comum. A tireoidite de Hashimoto está associada a outras doenças endócrinas na síndrome de falência autoimune poliglandular (doença de Addison, diabetes mellitus tipo 1 e hipogonadismo) . O diagnóstico é feito por características clínicas, TSH elevada, hormona tiróide baixa e pela presença de anticorpos anti-tiróide peroxidase (anti-TPO) .
Doença de Graves, por outro lado, envolve a ligação de auto-anticorpos ao receptor TSH, o que leva à estimulação. É a causa mais comum da tireotoxicose . A ativação do receptor estimula o crescimento e a função dos tireócitos . A doença é mais comum nos brancos e asiáticos, e a incidência é menor nos afro-americanos, e a relação mulher/homem é de 3,5 : 1 . É mais comum em doentes com histórico familiar de doença da tiróide, especialmente na doença de Graves. As características da doença de Graves incluem inchaço da canela anterior (mixedema pré-tibial), doença ocular da tiróide (proeminência dos olhos, atraso da pálpebra, atraso do globo terrestre, exofthalmos, edema da pálpebra, quimiose e fraqueza muscular extra-ocular), e aumento da pigmentação e vitiligo. A oftalmopatia tireoidiana está presente em cerca de 50% dos pacientes de Graves. O fumo é um fator de risco, e as opções terapêuticas incluem medidas locais para combater a inflamação – glicocorticóides, plasmaférese e imunossupressores, bem como radiação orbital, cirurgia descompressiva e ablação da tireóide.
2. Etiologia
A etiologia da AITD é multifatorial. A susceptibilidade à doença é determinada por uma combinação de mecanismos imunológicos, genéticos e ambientais (iodo, infecção e estresse) e fatores constitucionais.
3. Mecanismos imunológicos
Uma variedade de mecanismos imunológicos pode estar envolvida na patogênese do hipertireoidismo de Graves. Os principais mecanismos para os quais há alguma evidência são a mímica molecular (crossover de especificidade), expressão de células da tireóide de moléculas (antígenos) HLA (humanos associados a leucócitos), e ativação de espectadores .
4. Mimetismo molecular
Mimetismo molecular implica em semelhança estrutural entre algum agente infeccioso ou outro agente exógeno e proteínas humanas, de tal forma que anticorpos e células T ativadas em resposta ao agente exógeno reagem com a proteína humana, neste caso uma ou mais proteínas da tireóide. Como exemplo, em uma análise de 600 anticorpos monoclonais criados contra uma grande variedade de vírus, 4% dos anticorpos monoclonais reagem cruzadamente com tecidos não infectados .
5. Expressão Anormal das Células Tiróide de Moléculas HLA II
Células epiteliais da tiróide de doentes com doença auto-imune da tiróide (incluindo a doença de Graves) mas não de indivíduos normais expressam moléculas MHC classe II, nomeadamente moléculas HLA-DR . Esta expressão pode ser o resultado direto de infecções virais ou outras de células epiteliais da tireóide, ou pode ser induzida por citocinas como interferon-gama produzidas por células T que tenham sido atraídas para a glândula por uma infecção ou diretamente devido à presença de antígenos da tireóide .
Expressão da molécula da Classe II fornece um mecanismo para apresentação de antígenos da tireóide e ativação de células T autoreativas, com potencial para persistência da doença da tireóide . Várias observações experimentais fornecem suporte para esta hipótese: A indução de moléculas classe II nas células epiteliais da tiróide por interferon-gama pode induzir tireoidite auto-imune em ratos susceptíveis; os vírus podem induzir directamente a expressão da molécula classe II nas células da tiróide, independentemente da secreção de citocinas; as células epiteliais da tiróide que expressam moléculas classe II podem apresentar antígenos peptídeos virais a células T clonadas ; clones de células T da tiróide específicos do antígeno em ratos normais reagem especificamente com células autólogas clonadas da tiróide na ausência de células que apresentem mais antígenos convencionais; e um modelo animal da doença de Graves induzida por células que expressam o TSHR só é eficaz quando as células também expressam antígenos MHC classe II. Estes achados apoiam fortemente a opinião de que um insulto, como uma infecção, pode induzir a expressão de moléculas classe II em células da tiróide humana e que estas células podem então agir como células que apresentam antígenos para iniciar uma resposta auto-imune .
A expressão de uma molécula co-estimuladora de células T, CD40, nas células epiteliais da tiróide indica que moléculas co-estimuladoras estão disponíveis para esta acção. Além disso, células dendríticas intrathyroidal e células B também podem servir como potentes células apresentadoras de antígenos . A descrição do hipertireoidismo em ratos imunizados com fibroblastos coexpressores de moléculas classe II e receptores TSH humanos fornece mais evidências de que as células não precisam ser células “profissionais” que apresentem antígenos para apresentar antígenos, desde que possam adquirir a capacidade de expressar moléculas de classe II .
6. Ativação do espectador
Para que a expressão e apresentação de antígenos HLA classe II seja realizada, deve haver um insulto local para iniciar as respostas. Como mencionado acima, isto pode tomar a forma de um insulto direto à tireóide por uma infecção viral das células da tireóide ou das células imunes. Mesmo a chegada de células T ativadas dentro da glândula tireóide pode talvez iniciar tal série de eventos em um sujeito suscetível com o repertório imunológico apropriado. As evidências mostram que essa ativação das células T locais, que podem não ser específicas da tireóide, pode exercer, através de citocinas, um efeito de ativação marcado nas células T residentes específicas da tireóide. As evidências de tais efeitos foram obtidas num modelo animal de insulite auto-imune induzida por vírus e na tireoidite auto-imune experimental.
7 Factores Precipitantes e Predisponentes da Doença de Graves
Factores transversais que predispõem ou iniciam o hipertiroidismo de Graves foram propostos e incluem susceptibilidade genética, infecção, stress, esteróides sexuais, tabagismo, gravidez e drogas, tal como revisto nas secções que se seguem .
8 Susceptibilidade genética
Existem abundantes evidências epidemiológicas de suscetibilidade genética ao hipertireoidismo de Graves e à tireoidite crônica auto-imune. As doenças agrupam-se nas famílias e são mais comuns nas mulheres. A taxa de concordância em gêmeos monozigóticos é de 20 a 40 por cento . A taxa de recorrência de irmãos para a doença de Graves excede 10,0 . Existe uma associação entre a doença auto-imune da tiróide e certos alelos do CTLA-4 (linfócitos T citotóxicos/antigénios associados à proteína 4). Como exemplo, num estudo de 379 doentes com hipertiroidismo de Graves no Reino Unido, 42% tinham um alelo particular (alelo G) do gene CTLA-4, em comparação com 32% de 363 indivíduos normais . Existe uma associação com certos alelos do HLA no cromossoma 6. Como exemplo, um estudo de pacientes caucasianos na América do Norte descobriu que HLA-DRB1*08 e DRB3*0202 estavam associados à doença e que DRB1*07 era protetor .
9. Infecção
Se a infecção foi a causa do hipertireoidismo de Graves, um agente identificável deve estar presente na maioria dos pacientes e deve ser possível induzir a doença através da transferência do agente. Possíveis infecções da própria glândula tiróide (tireoidite subaguda e rubéola congênita) foram associadas à doença auto-imune da tiróide e podem iniciar a expressão da molécula classe II. A infecção por hepatite C é um precipitador bem reconhecido da doença auto-imune da tiróide quando tratada com terapia com interferon. Não há, contudo, evidências de que estas ou quaisquer outras infecções ou exposições conduzam directamente à doença auto-imune da tiróide.
10. Stress
Como em comparação com indivíduos normais ou pacientes com bócio nodular tóxico, pacientes com hipertireoidismo de Graves dão mais freqüentemente um histórico de algum tipo de estresse psicológico, em particular eventos negativos de vida, como a perda de um cônjuge antes do início de seu hipertireoidismo . Em geral, o estresse parece induzir um estado de supressão imunológica, possivelmente mediado pelas ações do cortisol sobre as células imunes. A supressão do stress pode ser seguida de uma hiperactividade imunológica de ricochete. Tal resposta pode precipitar a doença auto-imune da tiróide em indivíduos geneticamente susceptíveis .
11. Esteróides sexuais
Mais mulheres desenvolvem hipertiroidismo de Graves que homens, com uma proporção de aproximadamente 7 : 1; um efeito que é frequentemente dito ser mediado de alguma forma por mais estrogénio ou menos testosterona . Há um grande conjunto de evidências de que quantidades moderadas de estrogênio aumentam a reatividade imunológica aos auto-antigénios. Contudo, é igualmente provável que o cromossoma X seja a fonte do aumento da susceptibilidade ao invés de esteróides sexuais, já que a susceptibilidade continua após a menopausa. Por exemplo, a inactivação do cromossoma X tem sido associada à doença auto-imune da tiróide .
12. Fumar
Fumar é um factor de risco para o hipertiroidismo de Graves (risco relativo de aproximadamente 2,0) e um factor de risco ainda mais forte para a oftalmopatia de Graves .
13. Gravidez
A doença de Graves é incomum durante a gravidez porque o hipertireoidismo está associado com a redução da fertilidade e aumento da perda de gravidez. Além disso, a gravidez é um momento de supressão imunológica para que a doença tenda a melhorar à medida que a gravidez progride. Durante a gravidez, as funções das células T e B são diminuídas e a recuperação desta imunossupressão pode contribuir para o desenvolvimento da doença da tiróide pós-parto. Também tem sido sugerido que o microchimerismo fetal (a presença de células fetais no tecido materno) pode desempenhar um papel no desenvolvimento da doença autoimune da tiróide pós-parto. Até 30% das mulheres jovens dão uma história de gravidez nos 12 meses anteriores ao início da doença de Graves, indicando que a doença de Graves pós-parto é uma apresentação surpreendentemente comum e que a gravidez é um factor de risco importante em mulheres susceptíveis .
14. Drogas
Drogas contendo iodo e iodo, como amiodarona, podem precipitar a doença de Graves, ou uma recorrência da doença de Graves, em um indivíduo suscetível . É mais provável que o iodo precipite tireotoxicose em uma população deficiente em iodo, simplesmente permitindo que o TSHR-Ab seja eficaz na estimulação da produção do hormônio tireoidiano. Se existe algum outro evento precipitante não é claro. Iodo e amiodarona também podem danificar as células da tireóide diretamente e liberar antígenos da tireóide para o sistema imunológico .
15. Os factores predisponentes e precipitantes da tiroidite de Hashimoto
Infecção, stress, esteróides sexuais, gravidez, ingestão de iodo e exposição à radiação são os factores de precipitação possíveis conhecidos para a tiroidite de Hashimoto . O microchimerismo fetal dentro da tiróide materna é também uma possibilidade .
16. Susceptibilidade genética
Existe susceptibilidade genética à tiroidite de Hashimoto, e muito tem sido aprendido nos últimos anos sobre os genes de susceptibilidade a esta doença em particular e à doença auto-imune da tiróide em geral . As evidências da susceptibilidade genética à tireoidite de Hashimoto incluem as seguintes observações.
Os grupos de doenças em famílias, às vezes sozinhos e às vezes em combinação com a doença de Graves . O risco de recidiva dos irmãos é >20 . A taxa de concordância em gêmeos monozigóticos é de 30 a 60%, apesar das combinações aleatórias dos genes receptor de células T e anticorpo V no momento da recombinação . Existe uma associação, embora relativamente fraca, com certos alelos HLA como o DR3. Existe uma ligação a certos alelos do gene para CTLA-4. O gene da tiroglobulina tem sido ligado à doença auto-imune da tiróide e tem sido sugerido para codificar formas de Tg com diferente reatividade imune .
17. Infecção
Não se conhece nenhuma infecção que cause ou mesmo esteja estreitamente associada à tireoidite de Hashimoto em humanos , embora a tireoidite possa ser induzida em animais experimentais por certas infecções virais . Os doentes com tiroidite granulomatosa subaguda (presumivelmente uma infecção viral) e rubéola congénita podem ter anticorpos da tiróide durante alguns meses após as suas doenças, e as infecções podem iniciar a expressão de moléculas de MHC classe II na glândula tiróide. No entanto, nenhuma das doenças é comumente seguida por tireoidite crônica, embora evidências de auto-imunidade da tireóide possam persistir .
18. Stress
Stress de vários tipos tem sido ligado à tireoidite de Hashimoto. Os mecanismos propostos incluem a indução de supressão imunológica por mecanismos não-antigênicos específicos, talvez devido aos efeitos do cortisol ou do hormônio liberador de corticotropina sobre as células imunológicas, seguido de hiperatividade imunológica que leva à doença autoimune da tireóide.
19. Esteróides Sexuais e Gravidez
Mais mulheres do que homens têm tiroidite de Hashimoto, sugerindo um papel para os esteróides sexuais. No entanto, as mulheres mais velhas podem ter mais probabilidade de ter a tiroidite de Hashimoto do que as mais jovens, sugerindo que a presença ou ausência de estrogénio pode não ser o factor importante .
Outra explicação possível para a predominância feminina é a inactivação do cromossoma X enviesado, que foi encontrada em 34% das mulheres gémeas com doença auto-imune da tiróide e apenas 11% dos controlos . É possível que os auto-antigénios no cromossoma X inactivado possam não ser suficientemente expressos para permitir a tolerância. Durante a gravidez, há um aumento acentuado das células T reguladoras CD4+ CD25+ que levam à diminuição das funções tanto das células T como das células B, e pensa-se que o ressalto desta imunossupressão contribui para o desenvolvimento da tireoidite pós-parto . A supressão imunológica associada à gravidez está associada a uma mudança para células T Th2 e uma mudança no perfil das citocinas .
Uma variedade de fatores locais na interface célula imune-trofoblasto também são conhecidos por serem importantes moduladores da função imunológica na gravidez. As células trofoblasto localizadas na placenta, e sujeitas à vigilância imunológica materna, servem como barreiras físicas entre mãe e feto e têm demonstrado expressar várias moléculas de modulação imunológica, tais como HLA-G, FasL, e indoleamina 2,3-dio oxigenase, bem como secretar uma variedade de citocinas . O HLA-G é um dos membros da família MHC classe I e é conhecido por inibir a função natural das células assassinas e a maturação das células dendríticas. O Fas ligand interage com o antigénio Fas e induz a morte das células apoptóticas dos linfócitos maternos reactivos ao antigénio fetal. A indoleamina 2,3-dio oxigenase, que catalisa o triptofano nos linfócitos, provou ser fundamental na manutenção de uma gravidez alogénica em ratos. Para além destes moduladores locais, a progesterona produzida pela placenta afecta o perfil das citocinas em todo o sistema imunitário materno. Aproximadamente 20% dos doentes com tiroidite pós-parto desenvolvem a doença clássica de Hashimoto nos últimos anos .
20. A ingestão de iodo
A deficiência de iodo leve está associada a menor prevalência da doença de Hashimoto e hipotiroidismo, enquanto a ingestão excessiva está associada a maior prevalência . Como exemplo, na China, a tiroidite auto-imune foi encontrada em 0,3% das pessoas com deficiência leve de ingestão de iodo e 1,3% das pessoas com ingestão excessiva de iodo .
21. Exposição à radiação
Após o trágico acidente nuclear de Chernobyl, as crianças expostas desenvolveram uma alta freqüência de auto-anticorpos da tireóide . Todas as evidências sugerem que a presença de anticorpos da tiróide aumenta o risco de desenvolver disfunção da tiróide . Se a radiação de fundo à qual estamos todos expostos tem algum papel na susceptibilidade à doença auto-imune da tiróide é desconhecido. Num estudo populacional com 4299 indivíduos, 160 tinham uma exposição ocupacional à radiação ionizante, quase 60% dos indivíduos trabalhavam numa central nuclear, enquanto os restantes eram trabalhadores médicos ou de laboratório. Dez por cento dos indivíduos do sexo feminino com exposição à radiação preencheram os critérios para doença auto-imune da tiróide (anticorpos anti-TPO superiores a 200 IU/mL e hipoecogenicidade na ultra-sonografia) em comparação com 3,4 por cento dos indivíduos sem exposição. Os sujeitos com mais de cinco anos de exposição à radiação ionizante estavam particularmente em alto risco.
22. Microquímero fetal
Células fetais foram identificadas dentro das glândulas tireoidianas maternas em pacientes com doença tireoidiana auto-imune. Tais células podem iniciar reacções de enxerto versus hospedeiro com a glândula tiróide e desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da tiroidite de Hashimoto. Até à data, contudo, isto permanece hipotético.
23. Características auto-imunes
Todas as formas de auto-imunidade da tiróide estão associadas a um infiltrado linfocitário na tiróide. Estes linfócitos são largamente responsáveis pela geração da auto-reactividade mediada por células T e B. Outros locais como os gânglios linfáticos drenadores da tiróide e a medula óssea também podem conter linfócitos auto-reactivos da tiróide no AITD. A resposta auto-imune inicial das células T CD4+ parece upregular a secreção de interferon-gama resultando no aumento da expressão das moléculas de MHC II nos tireócitos. Isto provavelmente desencadeia a expansão das células T autoimunes e dá origem à resposta inflamatória característica, e à medida que a doença progride, os tireócitos são alvo de apoptose resultando em hipotiroidismo. Outro factor que contribui para o hipotiroidismo observado nos doentes com tiroidite de Hashimoto pode ser os anticorpos inibidores da TSH circulantes. A doença de Graves, por outro lado, representa a outra extremidade do espectro em que os doentes sofrem de hipertiroidismo. A activação de células T CD4+ específicas da tiróide leva ao recrutamento de células B auto-reactivas e ao aumento da resposta imunitária estimulante da tiróide através dos anticorpos anti-tiróide.
24. Autoantibodies
24.1. Anticorpos da peroxidase da tiróide (TPO)
Anticorpos da peroxidase da tiróide (TPO) são os principais catalisadores da enzima tiroidiana, tanto a reacção de iodinação como a reacção de acoplamento para a síntese da hormona tiroidiana. É ligada à membrana e encontra-se no citoplasma e em alta concentração na superfície microvilar apical dos tireócitos. É de mol wt entre 100 e 105-kDa e anteriormente era conhecido como antígeno microssomal da tireóide. Existem múltiplos epitopos de células T e B dentro da molécula, e a resposta dos anticorpos à TPO é restrita ao nível da região da linha germinal da variável cadeia pesada e leve (V) .
Anti-TPO autoanticorpos são encontrados em mais de 90% dos doentes com hipotiroidismo auto-imune e doença de Graves. Juntamente com os anticorpos da tiroglobulina (TG), estes são os anticorpos predominantes no hipotiroidismo auto-imune (AH). Os anticorpos anti-TPO são principalmente das subclasses IgG classe 1 e IgG4 em excesso .
24.2. Tiroglobulina (TG) Anticorpos
Thyroglobin (TG) é uma glicoproteína 660-kDa composta por duas subunidades idênticas de 330 kDa cada. É secretada pelas células foliculares da tiróide para o lúmen folicular e armazenada como uma substância coloidal dentro dos folículos da tiróide. Cada molécula de TG tem cerca de 100 resíduos de tirosina, um quarto dos quais são iodados. Estes resíduos juntam-se para a triiodotironina (T3) e para a tiroxina (T4). A sequência da TG humana foi determinada. Quando a TSH estimula a célula tiróide, a TG é endocitose e hidrolisada em lisossomos liberando T3 e T4. A localização exacta dos epitopos das células T e B dentro da TG é incerta .
Autoanticorpos de Tiroglobulina são encontrados em menos de 60% dos doentes com tiroidite linfocítica e 30% dos doentes com doença de Graves. Eles são policlonais e principalmente da classe IgG, com todas as quatro subclasses representadas. A TSH regula as expressões da superfície celular de TPO e TG alterando a transcrição destas duas proteínas, possivelmente ao nível do promotor genético. Estes efeitos são imitados por auto-anticorpos (tanto bloqueadores como estimulantes) em soros de doentes com doença de Graves .
24.3. Receptor hormonal estimulante da tiróide (TSH-R) Anticorpos
O receptor hormonal estimulante da tiróide (TSH-R) é o principal auto-antigéneo na doença de Graves e na tiroidite atrófica. Ele está localizado na superfície basal das células foliculares da tiróide. Na doença de Graves, os anticorpos estimulantes da tiróide (TSAbs) ligam-se ao receptor e estimulam a célula tiroidiana a produzir uma quantidade excessiva de hormonas tiroidianas resultando em hipertiroidismo. Em doentes com tiroidite atrófica, o principal anticorpo é o TSH ao seu receptor, impedindo assim a estimulação das células da tiróide. Isto resulta numa diminuição da produção de hormonas da tiróide, atrofia da glândula tiróide, e o estado clínico de hipotiroidismo .
24.4. Mecanismo das lesões celulares da tiróide
Anticorpo everal e mecanismos mediados por células contribuem para as lesões da tiróide na doença auto-imune da tiróide. Em geral, nos casos de tiroidite de Hashimoto, as expressões de receptor de morte CD95 e ligandos receptor de morte CD95L no tecido tiroidiano parecem ser muito mais elevadas em comparação com os seus homólogos normais. Também a expressão de efetores positivos de apoptose e caspases 3 e 8, bem como Bax e Bak parecem ser relativamente altos em amostras de tireoidite em comparação com os controles. Este padrão de expressão suporta o aumento da apoptose como o mecanismo subjacente à perda de tireócitos na tireoidite de Hashimoto. Na doença de Graves, há uma expressão altamente elevada de moduladores negativos da apoptose (cFLIP, Bcl-2, e Bcl-XL). Isto suporta o papel do mecanismo inibitório da apoptose. Embora em ambos os casos haja expressão significativa de Fas/CD95 e seu ligante, apenas na tireoidite de Hashimoto, os tireócitos sofrem apoptose. O papel das citocinas no desenvolvimento de doenças auto-imunes também tem sido explicado. No caso da tireoidite de Hashimoto, uma doença TH1, o interferão-gama das citocinas parece desempenhar um papel crucial na patologia da doença ao melhorar a expressão das caspases e, assim, sensibilizar as células para a apoptose mediada pela SAF. Em contraste, na doença de Graves mediada pelo TH2, as citocinas IL4 e IL-10 regulam a expressão de duas proteínas anti-apoptóticas Bcl-XL e cFLIP, que oferecem resistência à apoptose mediada pela Fas. Isto prova o papel modulador necessário desempenhado pelas citocinas TH1 e TH2 no desenvolvimento de doenças auto-imunes .
24,5. Respostas celulares B
Anticorpos de tiroglobina (TG) e TPO ocorrem em concentrações muito elevadas em doentes com tiroidite de Hashimoto e mixedema primário. Estes anticorpos são menos comuns mas ainda frequentes na doença de Graves, enquanto que os anticorpos TPO em vez de TG são frequentes na tiroidite pós-parto. Ambos os anticorpos mostram restrição parcial à subclasse IgG4 . Os anticorpos da TG geralmente mediam a citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC), enquanto que os anticorpos da TPO formam complexos terminais complementares dentro da glândula tiróide. A lesão mediada por células pode ser necessária para que os anticorpos TPO tenham acesso ao seu antígeno e se tornem patogênicos .
24.6. Respostas a células T
Células T CD4+ e CD8+ ocorrem no infiltrado linfocitário da tiróide com uma preponderância de células CD4+. Há um aumento de marcadores de expressão de células T ativadas como HLA-DR. Citoquinas como IL-2, interferon-gama, fator de necrose tumoral, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 e IL-15 são produzidas pelos linfócitos com alguma variação entre os pacientes. As células da tireóide expressam MHC classe II e se comportam como células que apresentam antígenos (APC). Expressões de ICAM-1, LFA-3 e MHC classe I por tireócitos são aumentadas pela IL 1, fator necrótico tumoral e interferon-gama . Esta resposta aumenta a capacidade da célula T citotóxica de mediar lise.
Imunidadeumoral exacerba o dano celular mediado tanto pela fixação direta do complemento (anticorpos TPO) quanto pelo ADCC . O ataque do complemento iniciado pela via clássica ou alternativa prejudica a função metabólica das células da tireóide e as induz a secretar IL-1, IL-6, metabólitos de oxigênio reativos e prostaglandinas. Todos estes aumentam o processo auto-imune .
24,7. Diagnóstico da doença auto-imune da tiróide
Diagnóstico da AITD é baseado em características clínicas e investigações laboratoriais suportadas. O paciente pode ser eutóide, hipotiróide ou hipertiróide, dependendo do tipo de doença e do estágio da doença. O AITD é detectado através da medição dos anticorpos circulantes contra TPO e TG. Um teste negativo para ambos os anticorpos exclui o AITD, uma vez que 98% dos doentes são positivos para qualquer um dos anticorpos. O TPO Ab é mais específico e sensível do que o TG Ab no diagnóstico de hipotiroidismo auto-imune. O TSH elevado com anticorpos TPO é o padrão ouro para o diagnóstico da tiroidite crónica de Hashimoto. O TSH Abs que estimula o TSH-R na doença de Grave é medido para prever a tireotoxicose neonatal. Podem ser medidos através de ensaios de receptores da tiróide ou bioensaios.
24.8. Doença auto-imune da tiróide e neoplasias
Tiroidite e anticorpos da tiróide são encontrados num quarto a um terço dos doentes com cancro da tiróide . A tiroidite de Hashimoto pré-existente é o principal factor de risco para o desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin da tiróide . Estudos também mostraram que há um aumento da frequência de tiroidite auto-imune em mulheres com câncer de mama .
24,9. Doença auto-imune da tiróide e distúrbio renal
Anormalidades endócrinas foram relatadas em pacientes com doenças renais . A disfunção da tiróide causa alterações notáveis nas funções glomerular e tubular, e na homeostase eletrolítica e da água . Do ponto de vista da prática clínica, deve-se mencionar que tanto o hipotireoidismo quanto o hipertireoidismo são acompanhados por alterações notáveis no metabolismo da água e eletrólito, bem como na função cardiovascular .
25. Conclusão
Doença auto-imune da tireóide ocorre como resultado de uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais. A doença ocorre devido à fuga de tolerância dos linfócitos autoreactivos. As respostas celular-mediadas e humoral contribuem para a lesão tecidual na doença auto-imune da tiróide. O diagnóstico da AITD é baseado em características clínicas e investigações laboratoriais apoiadas. A AITD tem sido associada a neoplasias e distúrbios renais.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer a todos os funcionários do Departamento de Patologia, Ensino de Moi e Hospital de Referência pela assistência prestada durante a redação desta revisão.