CNIO, novos passos para uma futura terapia contra a fibrose pulmonar relacionada com a idade
O Grupo de Telómeros e Telomerase do Centro Nacional Espanhol de Investigação do Cancro (CNIO) demonstrou uma terapia eficaz em ratos com fibrose devido ao envelhecimento, depois de desenvolver a mesma cura para ratos com fibrose devido a falhas genéticas. O estudo, publicado no Journal of Cell Biology, desenvolve uma terapia genética que ativa a produção de telomerase pelo organismo.
A fibrose pulmonar idiopática é uma doença não tratada e potencialmente letal associada a certas mutações e também ao envelhecimento.
Telomerase é a enzima responsável pela reparação das extremidades dos cromossomas, onde se encontram os telómeros. A terapia foi altamente eficaz em animais e não foram observados efeitos secundários. Isto foi explicado pela líder do estudo Maria Blaso.
“Se pensarmos nos humanos, o nosso resultado aponta para a possibilidade de criar uma terapia capaz de prevenir o desenvolvimento de fibrose pulmonar associada ao envelhecimento em qualquer paciente”, diz Blasco.
Disfunção telomérica na origem da fibrose
Fibrose pulmonar afecta cerca de 8.000 pessoas em Espanha. Nesta doença, o tecido pulmonar desenvolve cicatrizes e torna-se rígido, levando a uma perda progressiva da capacidade respiratória.
A causa da doença é atribuída a uma combinação de genética e ambiente: as toxinas ambientais desempenham um papel importante, mas para que a doença se manifeste também deve haver uma causa genética ou envelhecimento associado com a passagem do tempo.
O grupo CNIO já tinha demonstrado em estudos anteriores que esta causa genética reside no mau funcionamento dos telómeros. Telómeros são estruturas que, tal como as tampas, protegem a integridade dos cromossomas presentes em todas as células.
Em 2015 criaram um modelo animal para fibrose pulmonar, um rato sem o gene da telomerase. Nesses animais, as células responsáveis pela regeneração do tecido pulmonar, chamadas pneumócitos alveolares tipo II, acabam por morrer devido a disfunção telomérica. O rato desenvolve uma fibrose agressiva como resultado, porque o epitélio dos seus pulmões não se pode renovar periodicamente. É esta regeneração periódica que mantém o tecido saudável, livre de danos por toxinas ambientais.
Fibrose associada ao envelhecimento
Este modelo animal sem o gene da telomerase reproduz bem o que acontece em pacientes cuja fibrose é devida a mutações que afectam os telómeros. Mas estas pessoas estão em minoria. Na grande maioria dos pacientes, nada aponta para uma mutação específica, mas há um factor comum a todos eles: a idade avançada.
Telomeres também podem perder a sua função através do mero processo de envelhecimento. O estudo de como isso acontece é um campo liderado internacionalmente pelo grupo de Blasco.
Telómeros são cápsulas proteicas nas extremidades dos cromossomas, e ficam um pouco mais curtas cada vez que a célula se divide. Dado isto, chega um ponto depois de muitas divisões celulares sobre a vida do organismo quando elas se tornam tão curtas que perdem a sua capacidade de proteger os cromossomas. A célula interpreta isto como um erro e deixa de se dividir, para que o tecido não se regenere.
No trabalho agora publicado, os pesquisadores mostraram que esta disfunção telomérica relacionada à idade ocorre de fato nas células regenerativas do tecido pulmonar, os pneumócitos tipo II. Eles encontram assim a causa molecular da ligação entre envelhecimento e fibrose pulmonar, tão clara na clínica.
Perda de lubrificante pulmonar
De acordo com os autores, “uma das realizações do novo trabalho é descrever em grande detalhe os efeitos do envelhecimento no tecido pulmonar”. “Um deles deriva diretamente do fato de que os pneumócitos tipo II deixam de fazer seu trabalho”, diz Sergio Piñeiro, primeiro autor do trabalho.
Além de regenerar o tecido, essas células produzem e liberam um fluido que facilita o trabalho mecânico do pulmão, o chamado surfactante pulmonar.
“O tecido pulmonar deve abrir cada vez que respiramos, entre seis e dez vezes por minuto, o que do ponto de vista físico é um grande esforço”, explicou Jesús Pérez-Gil, especialista da Universidade Complutense de Madrid.
Gil, que colaborou no estudo e cuja equipa é especialista nesta área, salienta que “o surfactante pulmonar é essencial para lubrificar o tecido, tornando-o capaz de abrir e fechar com o mínimo de esforço, e mantê-lo elástico”.
“Se os pneumócitos tipo II não se regeneram, o surfactante também não, e isto contribui para que o pulmão se torne progressivamente rígido e fibrótico”
Universidade Complutense de Madrid, Jesús Pérez-Gil
Neste estudo “observámos uma ligação muito clara entre o estado telómero dos pneumócitos tipo II, a produção de surfactantes pulmonares e o desenvolvimento de fibrose em animais”, acrescenta Pérez-Gil. “Nesta colaboração, abordamos de forma combinada os efeitos à escala molecular, sobre os telómeros; as alterações biológicas e físicas das células e tecidos; e as consequências sobre a saúde do animal, o organismo inteiro”
Uma terapia para todos os tipos de fibrose
Em 2018, o grupo CNIO desenvolveu uma terapia genética capaz de curar a fibrose que os seus ratos desenvolveram sem o gene da telomerase. O tratamento é baseado na inversão desta alteração genética, activando temporariamente a síntese de telomerase nos ratos.
Ratos são administrados por via intravenosa um vírus cuja única função é transportar o gene da telomerase para os tecidos. O seu efeito é de curta duração, mas é suficiente para fazer com que os pneumócitos do tipo II voltem a crescer telómeros longos e tecido pulmonar para se regenerar.
Agora eles aplicaram esta mesma terapia a ratos que estão simplesmente envelhecendo. E funciona, também. “O tratamento com terapia genética ativada por telomeras evitou o início da fibrose em todos os ratos, incluindo aqueles que não tinham alteração genética mas estavam envelhecendo fisiologicamente”, explica Blasco.
Isso estende a possibilidade de uma cura para fibrose pulmonar para quase todos os casos de fibrose, como os pesquisadores concluem em seu artigo: “Estes achados ajudam a explicar a importância do para estratégias terapêuticas futuras contra a fibrose pulmonar idiopática.
O estudo foi financiado pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades Espanholas, o Instituto Carlos III de Saúde, a Comunidade de Madrid, a Fundação Botín e o Banco Santander através das Universidades Santander e da Pesquisa Mundial sobre o Câncer.
O estudo foi financiado pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades Espanholas, o Instituto Carlos III de Saúde, a Comunidade de Madrid, a Fundação Botín e o Banco Santander através das Universidades Santander e da Pesquisa Mundial sobre o Câncer.