Desconstruindo a termorregulação de mamíferos

Primeiro na lista é o mecanismo neural sensor de temperatura. O aparelho de sensoriamento está em grande parte à solta. A identificação da função TRPM2 ativada pelo calor na resposta à febre constitui apenas o início do caminho da descoberta. Outros canais de íons TRP termicamente sensíveis podem estar envolvidos, participando através de variantes de emendas ainda não descobertas que não respondem a reagentes farmacológicos conhecidos (6). Animais pan-null knockout muito provavelmente mostrarão compensação porque a termoregulação é um mecanismo de sobrevivência tão filogenicamente enraizado. Em termos de detecção, a detecção interna do cérebro será fundamental, mas a modulação periférica também será importante para que a entrada periférica para os neurônios GABAergic vLPO descritos por Zhao et al. (3) tenham que ser identificados e desconstruídos funcionalmente. A detecção térmica não tem que depender de receptores ionotrópicos para nenhuma exigência particular da fisiologia, ao contrário, por exemplo, da mecanotrandução de células capilares do ouvido interno, que depende da velocidade da transdução mecano-elétrica. Sistemas de sinalização mais lentos serão suficientes: por exemplo, receptores termicamente sensíveis à proteína G acoplados, e mesmo sistemas de sinalização enzimática termicamente sensíveis.

Segundo é a robustez da natureza inibitória da transmissão GABAergic nos novos circuitos. Zhao et al. (3) descrevem um mecanismo de sinalização GABAergic como o elemento termo-responsivo neuronal da área pré-óptica do circuito que eles descobrem. Através do GABA, esses neurônios sinalizam para os neurônios DMD, uma importante população alvo que também é GABAérgica. A hiperpolarização por membrana nesses neurônios, em resposta ao GABA, determina a função termorregulatória desses neurônios. Sua hiperpolarização de membrana dependerá criticamente de sua concentração interna de íons cloreto, que é mantida em baixo nível em função da molécula transportadora de cloreto extrudado, KCC2 (membro transportador de cloreto de potássio 5) (7, 8). O KCC2 é o único sistema transportador de extrusão de cloro em neurônios maduros do SNC. A expressão genética robusta e continuamente robusta do KCC2 nos neurônios GABAergic DMD é, portanto, de suma importância para o funcionamento deste circuito. Como estes neurônios mantêm sua expressão gênica do KCC2 será interessante de aprender porque o mau funcionamento neste circuito é um evento que prejudicaria a tolerância ao estresse homeostático e, portanto, a sobrevivência e vantagem de sobrevivência. A falta de expressão do KCC2 está subjacente à dor crônica, epilepsia, lesão cerebral traumática e outras condições neuropsiquiátricas (7, 9), e para o benefício de todas elas será interessante aprender como os neurônios GABAergicos termo-regulatórios mantêm sua expressão robusta do gene KCC2 em um nível constante, enquanto os neurônios nas condições acima mencionadas podem se tornar mais facilmente “disjuntores” através de cloreto interno elevado, o que torna a transmissão GABAergica ineficaz.

Terceiro é a resposta à febre. Estamos agora em posição de perguntar como esses sistemas neurais regulam a febre, e como eles estão sendo regulados pela febre, tendo em mente a vantagem de sobrevivência evolutiva que a febre trouxe como um poderoso componente dos mecanismos de defesa antiinfecciosos.

A quarta é a resposta homeostática a outras tensões térmicas. Como uma condição relacionada à febre, a mesma questão do terceiro tópico se aplica à hipotermia e hipotermia evocadas por um progresso endógeno e não-incremental significativo em direção à elucidação dos mecanismos dos circuitos neurais da termorregulação dos mamíferos, recentemente fornecidos no artigo por Zhao et al. Uma condição externa altamente relevante relacionada com o clima é a hipertermia como resultado de sobreaquecimento, que é invariavelmente acompanhado por desidratação. Esta questão prática nos leva ao território de múltiplas tensões desequilibradoras, tais como desidratação contemporânea, falta de sódio e hipertermia, e o respectivo papel que as máquinas hipotalâmicas de sensoriamento térmico e termo-regulador recentemente descobertas desempenham na defesa contra múltiplos estressores (10).

Fifth é o significado médico translacional. Hiper- e hipotermia também são condições médicas temidas que causam morbidade e mortalidade significativas em unidades de terapia intensiva. O conhecimento do sensoriamento molecular e dos mecanismos dos circuitos neurais do sensoriamento térmico hipotalâmico e da máquina termo-reguladora pode, com o tempo, nos orientar para abordagens de prevenção e tratamento médico transformador que reduzirão a morbidade e a mortalidade por desregulação térmica.

Sixth é o desequilíbrio térmico da menopausa humana. Morbidade considerável, menos severa mas afetando um número maior de pessoas, está associada à desregulação térmica (pré)menopausa nas mulheres (11), a qual podemos ser capazes de tratar de uma forma melhor uma vez que façamos mais progressos compreendendo mecanismos termorregulatórios neurais básicos.

Seventh é o dimorfismo sexual da experiência térmica humana. Um maior discernimento sobre a termorregulação hipotalâmica e a maquinaria termo-reguladora nos ajudará a entender melhor as respostas psicofísicas humanas às sugestões térmicas, pois elas diferem entre homens e mulheres (11). Isso gera a perspectiva de um fim para as “guerras do termostato” doméstico e do local de trabalho”

Oitavo são os neuropeptídeos. O aumento identificado da expressão gênica dos neuropeptídeos pelo calor pode ser testado quanto à sua potência modulatória na detecção térmica, termo-regulação, gasto energético, efeitos comportamentais e, o que é importante, a fisiologia dos equilíbrios e comportamentos instintivos relacionados. Com os receptores destes neuropeptídeos identificados, há mais descobertas transformadoras a serem feitas, na linha de uma receita racionalmente orientada para o sucesso.

Nona são a evolução molecular e do circuito neural. Estes estudos estabelecem uma base racional para identificar e desconstruir o que diferencia os animais homeotérmicos dos não homeotérmicos ao nível molecular, neuro-sensorial e do circuito neural.

A décima é a hibernação. Esses estudos estabelecem uma base racional para estudar os mecanismos e efeitos da hibernação nesses sistemas neurais, e como essa organização neural recentemente identificada pode participar da regulação da hibernação.

Alguns comentários metodológicos são fornecidos aqui como um coda porque esse recente salto não-incremental em nosso entendimento tem sido baseado na utilização de recursos de uma nova metodologia poderosa, habilmente adaptada a uma área de investigação que se tornou bastante estática.

Zhao et al. (3) utilizaram a dinâmica Ca++ como um substituto para medir a atividade neural detectada com a proteína indicadora geneticamente codificada Ca++, GCaMP6. Outras potentes proteínas indicadoras geneticamente codificadas estão disponíveis agora que podem ser usadas para monitorar diferentes aspectos da ativação neural em animais intactos. As proteínas fluorescentes ativadas por tensão permitem a detecção de mudanças rápidas na tensão da membrana como um indicador direto da ativação ou inativação dos neurônios (12, 13). Além disso, as cascatas de sinalização intracelular dependentes de atividade podem ser imitadas, tais como CaMKII e MAP-kinase, ERK (14, 15). Enquanto os neurônios GABAergic e glumatergic foram ativados ou inativados por meio de opto- ou quimiogenética no trabalho de Zhao et al. (3), seus resultados intrigantes levantam a questão: qual seria a conseqüência se esses neurônios fossem deletados, usando ou uma toxina neural de ação rápida ou uma proteína neuro-degenerativa de ação lenta, induzindo a degeneração baseada na má articulação? Como um método intrigante para acionar a de- ou hiperpolarização dos neurônios alvo, e em geral qualquer neurônio suspeito de afetar a detecção térmica ou a termorregulação, a tecnologia de atuador magnético (16, 17) poderia ser usada, o que permitirá uma mudança instantânea na ativação neural, dependendo da simples presença de um campo magnético, tornando esta abordagem completamente não-invasiva.