Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

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Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

Usando um estudo nacional de 2,1 milhões de dinamarqueses, Husby et al. (1) relatam os últimos achados epidemiológicos sobre vasectomia e câncer de próstata neste número do Journal. Os homens que foram submetidos à vasectomia tinham um risco 15% maior de câncer de próstata em geral (intervalo de confiança 95% = 1,10 a 1,20), com associações semelhantes para cânceres em estágio avançado e não avançado. O estudo é notável em seu tamanho, incluindo 26 238 casos (2137 expostos) e o uso de registros de câncer para acompanhamento a longo prazo e verificação completa do caso. Este relatório provavelmente continuará o debate sobre se a associação observada neste e noutros estudos bem conduzidos apoia uma associação causal entre vasectomia e cancro da próstata, ou se explicações alternativas estão subjacentes ao aumento do risco.

É útil considerar os desafios únicos que os estudos epidemiológicos do cancro da próstata enfrentam devido às características clínicas da doença. Existe uma heterogeneidade biológica na propensão dos tumores da próstata para a metástase. Como corolário, a interpretação do câncer de próstata global incidente como um ponto final varia porque depende da proporção relativa de cânceres potencialmente letais versus indolentes em uma população estudada. Como a associação entre fatores de risco e câncer de próstata varia de acordo com as características clínicas do tumor (2), é essencial examinar as associações de fatores de risco por estágio, grau e doença letal do câncer de próstata (3).

A detecção usando antígeno prostático específico (PSA) complicou ainda mais os estudos epidemiológicos do câncer de próstata (3). Antes da triagem do PSA, uma proporção substancial de homens foi diagnosticada com câncer de próstata em estágio avançado. Desde que o rastreio começou nos anos 90, tem havido uma mudança, de modo que a maioria dos cancros diagnosticados são indolentes e de baixo risco. No estudo dinamarquês, 31% dos casos estavam em estágio avançado no diagnóstico e, como tal, a associação de vasectomia e câncer de próstata em geral justifica uma interpretação diferente em comparação com estudos realizados durante a era do PSA.

O rastreamento pode ter um efeito profundamente confuso. Os homens que são rastreados regularmente também participam de uma série de comportamentos mais saudáveis. O rastreio em si está fortemente ligado a uma maior probabilidade de diagnóstico de cancro da próstata, mas – ao longo do tempo – um menor risco de doença letal. Os homens que são submetidos a vasectomia têm mais probabilidades de obter um rastreio regular (4,5), apoiando o potencial de confusão considerável se a frequência do rastreio não for suficientemente controlada. O estudo atual carece de dados de rastreamento de PSA, embora os autores observem que os homens dinamarqueses geralmente têm baixas taxas de rastreamento (6). Talvez um argumento mais convincente contra a confusão esteja relacionado com os seus resultados avançados do cancro da próstata, porque o aumento do rastreio deveria levar a cancros diagnosticados numa fase mais precoce. Assim, se os resultados fossem explicados por diferenças no rastreio com base no estado de vasectomia, esperaríamos um risco aumentado de doença localizada, mas menos avançado. Assim, não levar em conta o rastreamento pode, na verdade, subestimar a associação com câncer de próstata avançado.

Tendo em vista esses desafios clínicos, é fundamental avaliar como estudos epidemiológicos sobre vasectomia abordaram questões de heterogeneidade da doença e rastreamento do PSA. Uma meta-análise de 2017 resumiu os resultados de 13 estudos prospectivos e constatou que o risco relativo de vasectomia e cancro da próstata em geral foi de 1,08 (95% CI = 1,02 a 1,14) (7). Os estudos incluíram, em grande parte, populações de PSA rastreadas e, como tal, compreendiam principalmente cancros localizados e de baixo risco. Uma análise subsequente dentro do ensaio de rastreio do cancro da próstata, pulmão, colorrectal e ovário (PLCO) encontrou um risco relativo de vasectomia e cancro da próstata em geral de 1,11 (95% CI = 1,03 a 1,20) no braço de rastreio habitual (com altas taxas de contaminação por PSA) versus 1,03 (95% CI = 0,95 a 1,11) no braço de rastreio (5). A importância do viés devido ao rastreio descontrolado do PSA é ainda observada no Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), que encontrou um pequeno aumento do risco de vasectomia e cancro da próstata em geral numa análise ajustada para o rastreio do PSA, mas essencialmente sem associação num subgrupo de homens que receberam o rastreio intensivo do PSA.

E os estudos centrados nos cancros da próstata avançados, que são menos susceptíveis ao viés de rastreio e abordam se a vasectomia está associada a uma doença clinicamente mais relevante? Aqui, a evidência epidemiológica é mais nebulosa. Husby et al. (1) relatam uma pequena mas estatisticamente significativa associação positiva com cânceres em estágio avançado. Os riscos relativos da meta-análise (7) foram 1,08 (IC 95% = 0,98 a 1,20, seis estudos) para câncer em estágio avançado e 1,02 (IC 95% = 0,92 a 1,14, cinco estudos) para câncer letal, embora os estudos tenham variado no ajuste dos confundidores. No HPFS, o risco relativo de câncer de próstata letal foi de 1,19 (IC 95% = 1,00 a 1,43) no estudo completo e 1,56 (IC 95% = 1,03 a 2,36) no subcoorte altamente triado, destacando como o rastreamento pode levar a confusão negativa nas análises de doença avançada. No PLCO, os riscos relativos de vasectomia com câncer de próstata letal foram de 1,18 (IC 95% = 0,76 a 1,83) no braço de tratamento habitual e 0,76 (IC 95% = 0,47 a 1,22) no braço de rastreamento com ajuste para intensidade de rastreamento do PSA (nenhum, uma vez, ou mais de uma vez) (5). A falta de associações no PLCO e na meta-análise pode refletir uma associação verdadeiramente nula ou pode ser devido à confusão negativa residual do rastreio do PSA.

Então, em que ponto estamos? É uma resposta insatisfatória, mas ainda não está claro se a vasectomia é uma causa de câncer de próstata. Nos estudos da era PSA sobre o câncer de próstata em geral, onde os cânceres diagnosticados são principalmente localizados, temos menos confiança de que o risco observado é causal. No estudo dinamarquês, no qual um terço dos casos foi avançado, a interpretação do câncer de próstata em geral difere, embora não se possa excluir totalmente que um maior rastreio ou diagnóstico esteja subjacente a essa associação positiva. O que parece menos claro é se a vasectomia está associada de forma causal ao câncer de próstata avançado. Embora alguns estudos prospectivos bem concebidos não tenham observado associações (5,7), a análise HPFS (4) dentro da população altamente rastreada ilustra a possibilidade de que um ajuste insuficiente da intensidade do rastreio possa subestimar uma associação da vasectomia com câncer mais relevante clinicamente. Esta questão pendente poderia ser abordada com uma análise conjunta de estudos prospectivos, com um grande número de cânceres avançados e/ou letais e uma análise estratificada pela intensidade do rastreamento. Esta abordagem viável permitiria uma maior interpretabilidade e validade dos resultados com maior poder.

Uma consideração importante é o impacto final na saúde pública de uma associação causal: 500.000 homens americanos são submetidos a vasectomia anualmente (8). Dado o possível tamanho do efeito, o número absoluto de homens em risco de câncer de próstata letal devido à vasectomia é provavelmente pequeno. O seu estudo, no entanto, pode lançar luz sobre os mecanismos subjacentes à patogénese do cancro. A decisão de um homem de se submeter a uma vasectomia deve ser tomada com base na totalidade das evidências e na consideração dos benefícios e possíveis riscos (4).

Notas

Drs. Mucci, Wilson e Giovannucci já publicaram anteriormente sobre o tema da vasectomia e do câncer de próstata (ver Siddiqui et al. e Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). O Dr. Mucci atua como consultor e prestou testemunho especializado pago em nome da Bayer. Ela tem um contrato pendente com a AstraZeneca para realizar todo um projeto de exome-sequenciamento no câncer de próstata. A Dra. Mucci é investigadora co-principal de um registro mundial de câncer de próstata que recebe financiamento da Bayer, AstraZeneca, Janssen e Astellas.