Mecanismo – Como o Ibuprofeno (Advil; Motrin) Inibe a Atividade Antitrombótica da Aspirina
Aqueles que fazem uma simples pesquisa bibliográfica irão encontrar uma infinidade de artigos discutindo, debatendo, e até mesmo discutindo sobre este tópico.As razões para todos esses assuntos, em nossa opinião, têm a ver com inúmeras inconsistências entre os estudos sobre as doses e duração do ibuprofeno utilizado, a estimulação da dosagem de ibuprofeno em relação à administração de aspirina, a dosagem e formulação (com ou sem revestimento entérico) da aspirina utilizada, a população de pacientes estudados (voluntários saudáveis versus voluntários saudáveis). pacientes com doença cognitiva cardiovascular (DCV)), se foram utilizados marcadores de laboratório substitutos que realmente avaliam a agregação plaquetária e, por último, o desenho do estudo utilizado pelos investigadores para gerar seus achados.1-6 Como tal, é muito difícil, ou quase impossível, extrapolar os dados actuais de cada um destes estudos, todos eles com limitações ou inconsistências entre si, e gerar uma resposta definitiva que se possa traduzir em parâmetros clinicamente significativos que sejam aplicáveis à população em geral. Algumas das discrepâncias na literatura podem ser devidas à capacidade de agregação das plaquetas em momentos em que as concentrações de anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) são baixas versus precocemente após a administração quando as concentrações são mais altas.7 No momento em que o ibuprofeno liberado do local de ligação no COX-1, parte da aspirina já terá sido eliminada do organismo.
TheFood & Drug Administration (FDA) alerta aos profissionais de saúde recentemente afirmou, “Os pacientes que usam aspirina de liberação imediata (não entericalizada) e tomam uma dose única de ibuprofeno 400 mg devem dosear o ibuprofeno pelo menos 30 minutos ou mais após a ingestão da aspirina, ou mais de 8 horas antes da ingestão da aspirina para evitar a atenuação do efeito da aspirina. Além disso, há uma série de estudos com resultados conflitantes “8. Com base nesta recomendação, o objetivo deste número não é criticar todos os estudos publicados sobre o assunto, mas explicar o mecanismo proposto para a interação medicamentosa e, em seguida, destacar algumas das questões com sua interpretação em relação à literatura médica.
O que ocorre durante a agregação plaquetária normal?
- O processo de agregação plaquetária aumentada começa com a liberação do ácido araquidônico (AA) da membrana celular da plaqueta.6
- O AA pode então descer por uma das duas vias metabólicas, a via da glipoxigenase, que irá gerar leucotrienos (LT), ou a via da aciclo-oxigenase (COX)-1 para formar prostaglandina (PG) H2.9 A prostaglandina H2 pode então ser metabolizada pela prostaglandina-sintetase para formar outros PGs ou pode ser metabolizada pelo tromboxane (TX)synthetase para formar TXA2.
- Se o TXA2 for formado, então a agregação plaquetária será facilitada ou encorajada.10 Isto ocorre especificamente quando AA é capaz de viajar através de um canal hidrofóbico onde pode fazer contato com o sítio catalítico dentro da enzima COX-1. Se este canal ou as áreas ao redor do local catalítico estiverem bloqueadas, o AA será incapaz de bembolizar para PGH2 e depois para TXA2, reduzindo assim a probabilidade de agregação plaquetária.6,9,11
Como é que a aspirina interfere com a agregação plaquetária?
- A administração de aspirina por meio de um componente, irá acetilar irreversivelmente um resíduo sereno na posição 529 dentro do canal hidrofóbico, que está muito próximo do local catalítico onde o AA pode ser metabolizado por uma enzima COX-1 derivada do TXA2.6,9,11 A acetilação deste areópago acarreta um bloqueio onde AA não poderá ter acesso ao catalisador dentro do COX-1.
- Desde que a aspirina faça isto irreversivelmente, a capacidade daquele local catalítico dentro da enzima COX-1 para metabolizar AA é bloqueada ou desinibida durante a vida daquela plaqueta (geralmente por volta de 7-12 dias). Esta é uma das principais razões pelas quais a aspirina confere um benefício cardioprotetor contra eventos cardiovasculares quando usada principalmente para a prevenção secundária.
- Por isso, se algo mais competir ou bloquear o acesso da aspirina ao acetilato deste resíduo sereno dentro da enzima COX-1, os benefícios cardioprotetores podem diminuir.
Como o ibuprofeno interfere na atividade farmacológica da aspirina?
- Como em todos os AINEs, o ibuprofeno é um inibidor reversível e competitivo do sítio catalítico para o metabolismo de AA dentro do canal hidrofóbico da enzima COX-1.7,12
- A presença de ibuprofeno neste canal hidrofóbico bloqueia competitivamente o acesso da aspirina ao toacetato de serina que está próximo do local catalítico para AA.7,12,13
- O grau de inibição do acesso da aspirina para exercer o efeito itspharmacologic por ibuprofeno vai ser influenciado por um número de offactores.
O primeiro e mais óbvio fator tem a ver com a ordem com que a aspirina e o ibuprofeno são administrados em relação um ao outro. Se a aspirina for administrada primeiro, terá acesso ao acetilato de forma irreversível a serina residente na enzima COX-1. Lembre-se, uma vez que a aspirina tenha inibido irreversivelmente a enzima COX-1, o efeito antiplaquetário continuará a existir durante toda a vida dessa enzima plaquetária. O fator seguinte é a concentração deibuprofeno presente em relação ao tempo de co-administração deaspirina. Como a inibição do ibuprofeno é competitiva, a agregação plaquetária não é influenciada apenas pela concentração de ibuprofeno presente, mas também é reversível por natureza. Portanto, à medida que os níveis da droga diminuem através das vias de eliminação, a quantidade de ibuprofeno capaz de bloquear o sacrofeno para o seu local ativo também diminui, especialmente devido à sua curta meia-vida de 2-4 horas.14 Essa característica farmacocinética do ibuprofeno é a razão pela qual ele deve ser doseado várias vezes ao longo do dia, enquanto a aspirina só é dosada uma vez por dia. Portanto, pode-se ver porque há variação nos resultados de múltiplos estudos publicados na literatura médica. Assim, o impacto clínico desta interação medicamentosa é influenciado pela ordem em que os dois medicamentos são administrados, a dose e formulação da aspirina utilizada, a dose e frequência de administração doibuprofeno utilizado, a população de pacientes estudados e o tipo de desfecho desse estudo.
No final, a verdadeira questão é se essa interação se traduz em um desfecho definido, clinicamente relevante e orientado ao paciente. Ao nosso conhecimento não foi feito nenhum estudo clínico prospectivo e adequadamente desenhado para responder a esta pergunta com dados convincentes na população de pacientes em questão.
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