O que é neoplasia intra-epitelial prostática (NIP)?
Em qualquer ano, até 16% dos homens que se submetem a biópsias da próstata aprendem que têm NIP, abreviatura de neoplasia intra-epitelial prostática. A maneira mais simples de descrever o NIP é como uma condição pré-cancerígena – mas como é frequentemente o caso na doença da próstata, a situação é na verdade muito mais complexa. Em primeiro lugar, apenas um tipo de NIP aumenta o risco de desenvolvimento de câncer de próstata. E pesquisas recentes indicam que o risco adicional pode não ser tão significativo como se pensava inicialmente.
Even, portanto, um diagnóstico de NIP apresenta aos homens um enigma sobre o que fazer a seguir. Não existe consenso sobre que tipo de acompanhamento médico é necessário ou se – e quando – tratar o NIP na esperança de prevenir o câncer de próstata. Além disso, o debate está prestes a tornar-se muito mais aceso, porque um medicamento para tratar a NIP está agora a ser submetido a ensaios clínicos de fase III, a última fase antes de ser submetido à FDA para aprovação. Se o novo medicamento for aprovado como tratamento para o NIP, é provável que seja fortemente promovido – adicionando muito ruído de fundo ao debate sobre o NIP.
Este artigo ajudará a explicar o que significa o NIP, quais são as suas opções actuais se for diagnosticado com esta condição, e que terapias estão a ser investigadas.
PIN: O básico
PIN é uma condição em que algumas células da próstata começaram a parecer e a comportar-se de forma anormal. As células anormais estão localizadas em duas áreas: o revestimento de pequenos sacos conhecidos como acini, que dão à próstata a sua composição esponjosa e produzem fluido que é adicionado ao esperma para criar sémen; e o revestimento dos ductos que transportam este fluido para o ducto ejaculatório principal que atinge o pénis.
Quando o PIN se desenvolve, as células epiteliais que revestem o acini e os ductos tornam-se anormais – mas o próprio revestimento permanece intacto (ver Figura 1 abaixo). Em contraste, quando o câncer de próstata se desenvolve, o revestimento epitelial é rompido e as células malignas penetram no tecido da própria glândula prostática. Para complicar ainda mais, uma condição relacionada conhecida como atrofia inflamatória proliferativa (PIA) também pode desenvolver-se na mesma área da próstata, podendo também aumentar o risco de cancro. (Ver “PIA: Uma condição relacionada”, abaixo.)
Figura 1: Comparação de tecido normal, NIP de alto grau e câncer
Células epiteliais normais que transportam o líquido da glândula prostática para o ducto ejaculatório principal. No caso do PIN de alto grau (B), as células adquirem uma forma anormal. Os seus núcleos, que contêm material genético, alargam-se. Os núcleos, componentes dos núcleos que ajudam a construir proteínas, também se alargam e escurecem. Com o tempo, estas células podem tornar-se malignas e proliferar de forma selvagem, enchendo o ducto e rompendo o revestimento epitelial (C). Elas podem então penetrar no tecido da próstata.
PIA: Uma condição relacionada
Atrofia inflamatória proliferativa (PIA) é outra anormalidade na próstata que, tal como o PIN de alto grau, é suspeita de ser um passo preliminar no desenvolvimento do cancro da próstata. A PIA envolve inflamação e degradação do tecido (ou atrofia) em áreas isoladas do epitélio – o mesmo tecido afetado pelo NIP. Além disso, a PIA desenvolve-se normalmente na zona periférica da próstata, a mesma área onde se desenvolve o NIP e a maioria dos cancros da próstata.
Os investigadores pensam que a PIA começa após uma infecção, toxina ou algum outro factor causar a atrofia ou inflamação do tecido epitelial da próstata. As células na área afetada começam a proliferar mais rápido que o normal.
A PIA não tem sido tão bem estudada quanto o PIN, portanto sabe-se menos sobre o risco que a condição confere. Também não está claro neste momento se a PIA leva ao PIN, ou se representa uma via alternativa na progressão para o cancro.
PIN não é detectável durante um exame rectal digital (DRE), e não aumenta os níveis de PSA. A condição é geralmente diagnosticada durante uma biopsia prostática ou quando o tecido prostático é removido durante a ressecção transuretral da próstata (TURP), um tratamento para hiperplasia benigna da próstata.
Original PIN foi classificado como grau I, II ou III, de acordo com o aumento dos graus de anormalidade. Porém, em 1989, uma conferência de consenso recomendou a simplificação desta classificação para diferenciar entre NIP de baixo grau (anteriormente grau I) e NIP de alto grau (grau II ou grau III). A classificação é importante, porque o NIP de baixo grau não aumenta o risco de desenvolver câncer de próstata, enquanto o NIP de alto grau pode.
Mas o diagnóstico do NIP de alto grau, que é baseado na leitura de um patologista de uma determinada amostra de tecido, é subjetivo. Em parte por esse motivo, não é claro quantos homens podem esperar ser diagnosticados com NIP de alto grau em um determinado ano. Estudos de homens que foram submetidos a biópsias de próstata descobriram que, em qualquer lugar, entre menos de 1% e mais de 20% tinham NIP de alto grau. Uma estimativa respeitável é que 4% a 8% dos homens que se submeteram a biópsias de próstata serão diagnosticados com NIP de alto grau.
Pode haver diferenças raciais na probabilidade de desenvolver NIP de alto grau, embora não se saiba porquê – e poucos estudos examinaram a questão. Um estudo relatou que a NIP de alto grau ocorre mais frequentemente em homens afro-americanos do que em homens brancos. Uma análise de autópsias realizadas em homens brasileiros, alguns brancos e alguns de ascendência africana, relatou achados semelhantes.
Progressão ao câncer
Na NIP de baixo grau, as células anormais são apenas ligeiramente diferentes das células normais. Além disso, estudos indicam que alguém cuja biópsia inicial revela NIP de baixo grau tem um risco de desenvolver câncer de próstata comparável ao de alguém cuja biópsia inicial revela tecido normal. Pesquisas demonstraram, por exemplo, que uma biópsia repetida irá encontrar câncer em cerca de 16% dos homens com NIP de baixo grau, em comparação com aproximadamente 20% dos homens com tecido benigno da próstata. No entanto, o seu médico pode recomendar uma biópsia repetida mesmo que você tenha um NIP de baixo grau, por qualquer uma de várias razões médicas. Isto é especialmente verdade se o exame físico ou outros testes revelarem anomalias persistentes ou outras evidências de possível cancro da próstata.
NIP de grau elevado apresenta uma situação diferente, no entanto. Na NIP de alto grau, o grau de anormalidade celular é mais pronunciado do que na NIP de baixo grau. Várias evidências também indicam que a NIP de alto grau é mais provável que conduza ao desenvolvimento do câncer de próstata. Em primeiro lugar, a NIP de alto grau tende a surgir na zona periférica da próstata, que é onde se desenvolve a maioria dos casos de câncer de próstata. Em segundo lugar, um estudo de autópsia mostrou que 82% das amostras de próstata com câncer também tinham áreas de NIP de alto grau, enquanto apenas 43% das amostras sem câncer de próstata tinham. Terceiro – e provavelmente o mais significativo – a maioria dos estudos que compararam resultados constatou que homens com NIP de alto grau têm um risco aumentado de serem diagnosticados com câncer de próstata durante uma biópsia de acompanhamento, quando comparados com homens cujas biópsias iniciais revelaram NIP de baixo grau ou tecido normal. No entanto, também é verdade que quanto mais você olha, mais você encontra: A detecção de câncer em uma biópsia de acompanhamento depende, até certo ponto, do número de vezes que uma biópsia é realizada.
Mas o quanto um PIN de alto grau de risco confere – e quais os homens que irão realmente desenvolver câncer de próstata – é menos claro. Em parte, isto se deve ao fato de que a série complexa de etapas que transformam uma célula prostática normal em maligna ainda não é clara.
O PIN de alto grau é caracterizado por células que compartilham muitas semelhanças genéticas e moleculares com células cancerígenas. No NIP de alto grau, o núcleo celular, que contém material genético, é frequentemente aumentado, e componentes particulares do núcleo tornam-se anormais – tudo isto pode contribuir para um comportamento cada vez mais atípico que pode empurrar as células mais abaixo no caminho para a malignidade. Com o tempo, as células anormais podem começar a proliferar excessivamente enquanto se tornam resistentes à morte programada da célula, o que normalmente abre espaço para novas células, eliminando as antigas. Isto é conhecido como apoptose. Às vezes referida como suicídio celular, a apoptose é um processo ordenado e normal de morte celular programada, no qual o corpo depende para substituir células velhas ou danificadas por novas. Os tumores malignos crescem em parte porque as células anormais proliferam mais que o normal, mas também porque estas células resistem de alguma forma à apoptose. O resultado pode ser o crescimento celular descontrolado característico do câncer.
Embora poucos estudos tenham examinado a rapidez com que a progressão ocorre, um estudo realizado com homens mais velhos descobriu que o PIN de alto grau precedeu o desenvolvimento do câncer em 5 anos, enquanto um estudo realizado com homens mais jovens descobriu que precedeu o desenvolvimento do câncer em 10 anos.
Mas eis a questão: o PIN de alto grau nem sempre progride para o câncer de próstata invasivo de pleno direito. Na verdade, a probabilidade de progressão não parece ser tão grande como uma vez temido. A maioria dos estudos realizados no início dos anos 90 relatou que cerca de metade dos homens com NIP de alto grau foram diagnosticados com câncer de próstata durante uma biópsia de acompanhamento. Mas estudos mais recentes relatam apenas um risco ligeiramente elevado (ver Tabela 1 abaixo).
Tabela 1: Probabilidade de progressão para cancro da próstataPIN de alto grau aumenta o risco de cancro da próstata – mas estudos recentes descobriram que o risco não é tão grande como se pensava. Em estudos realizados com homens examinados antes de 1995, estimou-se que o PIN de alto grau era mais que o dobro do risco de desenvolver câncer de próstata. Em estudos com homens rastreados entre 1996 e 2000, o risco foi apenas ligeiramente elevado. |
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| Biópsia inicial | Percentagem de homens diagnosticados com câncer de próstata | |
| Repetição biópsia antes de 1995 | Biópsia de repetição entre 1996 e 2000 | |
| Tecido normal (“benigno”) | 19% | 26.2% |
| PIN de alto grau | 51% | 30,5% |
| Fontes: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urologia 2005; 65:538-42. PMID: 15780372. | ||
Seven of nine studies found no increase in prostate cancer diagnoses in men whose initial biopsies revealed high-grade PIN, when compared with men whose initial biopsies showed normal tissue. (Para mais leitura, veja “Estudos sobre NIP de alto grau”, abaixo.)
Estudos sobre NIP de alto grau
Epstein JI, Herawi M. Biópsias com agulha de próstata contendo neoplasia intra-epitelial prostática ou focos atípicos suspeitos de carcinoma: Implicações para o cuidado do paciente. Journal of Urology 2006;175:820-34. PMID: 16469560.
Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia intra-epitelial na biópsia com agulha como fator de risco para detecção de adenocarcinoma: nível atual de risco na triagem da população. Urologia 2005;65:538-42. PMID: 15780372.
Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mecanismos da Doença: Neoplasia intra-epitelial prostática de alto grau e outras lesões pré-neoplásicas propostas na próstata. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.
Foi assim que muitos médicos coçaram a cabeça sobre como aconselhar pacientes diagnosticados com NIP de alto grau – e deixaram os pacientes a pensar no que fazer. Os homens que aprendem que têm um PIN de alta qualidade querem, compreensivelmente, fazer tudo o que podem para evitar o desenvolvimento do cancro da próstata. Mas, infelizmente, não existe consenso sobre o que fazer a seguir, em termos de acompanhamento médico ou intervenção. E pouco se sabe sobre a “história natural” do PIN de alto grau – por outras palavras, o que aconteceria se não fizesse nada.
Opções para acompanhamento médico
Os especialistas estão divididos sobre que tipo de acompanhamento médico recomendar – e para quem – quando o PIN de alto grau é descoberto numa primeira biópsia. Alguns médicos recomendam a utilização dos testes padrão de rastreio do cancro da próstata – teste de sangue para PSA, DRE, ultra-som transrecto, até mesmo histórico familiar de cancro da próstata – para avaliar o risco de progressão. Mas uma revisão recente da pesquisa indica que estes testes não ajudam de forma confiável a identificar quais homens com PSA de alto grau continuarão a desenvolver câncer de próstata. Da mesma forma, ainda não foram identificadas características patológicas ou impressões digitais moleculares que permitam aos médicos distinguir o NIP de alto grau que provavelmente irá progredir do que não é.
Como resultado, a maior parte do debate na área médica tem-se centrado na frequência com que um homem com NIP de alto grau deve ser submetido a uma biópsia de acompanhamento para determinar se o câncer se desenvolveu, e quando tal rastreio de acompanhamento deve começar.
As recomendações variam muito (ver Tabela 2 abaixo). Alguns médicos recomendam uma única biópsia de seguimento em três a seis meses, ou em 6 a 12 meses, ou em três anos. Aqueles que são hipervigilantes podem recomendar biópsias múltiplas, feitas a cada três a seis meses durante dois anos, e depois anualmente para a vida.
Tabela 2: Suas opções após um diagnóstico de PIN |
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| Situação | Recomendações |
| Uma biópsia de próstata revela que você tem o PIN. |
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| PIN é descoberto durante um procedimento TURP (para hiperplasia benigna da próstata). |
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| Você precisa decidir quando fazer uma biópsia de acompanhamento após um achado inicial de NIP de alto grau. |
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| Você é diagnosticado com o PIN de alto grau e quer saber quais são as suas opções de tratamento. |
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Na minha opinião, fazer múltiplas biópsias de seguimento após a detecção do PIN de alto grau está a exagerar. Aqui está o porquê: Um grande estudo concluiu que quando o PIN foi diagnosticado numa biópsia inicial e depois encontrado novamente numa segunda biópsia, era mais provável que o cancro da próstata fosse diagnosticado no futuro. Mas quando a segunda biópsia foi negativa para o NIP, a incidência subsequente de câncer de próstata não aumentou. Uma ressalva, entretanto, é que a confiabilidade de tais previsões é baseada em uma biópsia adequada, portanto, certifique-se de que sua biópsia tenha pelo menos 12 núcleos.
O estudo analisou os resultados de quase 25.000 homens que entraram em um programa de triagem do câncer de próstata baseado no PSA entre 1992 e 2001. Os pesquisadores identificaram 190 homens cujas biópsias iniciais revelaram um PIN de alto grau que depois foram submetidos a pelo menos uma biópsia de acompanhamento; 58 destes homens acabaram por ser diagnosticados com câncer de próstata. Mas os resultados da primeira biópsia de seguimento, quando 25 (43%) dos 58 homens descobriram que tinham câncer, revelaram-se mais preditivos.
Destes 165 homens cuja primeira biópsia de seguimento não revelou câncer, 27 tiveram um achado de NIP de alto grau. Quando os pesquisadores rastrearam quem mais tarde desenvolveu câncer de próstata, descobriram que 41% daqueles com NIP de alto grau em uma primeira biópsia de acompanhamento eventualmente desenvolveram câncer de próstata, em comparação com apenas 18% daqueles cuja primeira biópsia de acompanhamento mostrou achados benignos. Mas as biópsias de acompanhamento subsequentes não tiveram o mesmo poder preditivo.
Como mencionado anteriormente, quanto mais você usa biópsias para procurar câncer de próstata, mais você o encontra. Mas isso não significa que seja o tipo que vai se tornar agressivo e ameaçador.
Eu concordo com os médicos que recomendam que homens com NIP de alto grau esperem pelo menos um ano antes de serem submetidos a uma biópsia de acompanhamento, desde que não tenham outros achados suspeitos, como PSA elevado ou um DRE anormal. É importante para homens que pesam as opções saber que alguns estudos sugerem que 80% a 90% dos cânceres de próstata são detectados durante a primeira biópsia de repetição após um achado de NIP de alto grau.
A ressalva a este conselho é que não há recomendação de tamanho único para homens com NIP de alto grau. O seu médico pode recomendar várias biópsias, feitas a intervalos frequentes, com base no seu perfil geral de risco de câncer de próstata – ou no seu próprio conforto com esse risco.
Você também pode receber conselhos contraditórios sobre a quantidade de próstata a amostrar, e quais as áreas a amostrar. Na minha opinião, a biópsia deve, no mínimo, amostrar pelo menos 12 núcleos, retirados não só da área onde foi detectado o PIN de alto grau, mas também de outras áreas da próstata. Um estudo descobriu que mais de um terço dos cânceres de próstata não teriam sido detectados se a biópsia repetida tivesse amostrado apenas o lado da próstata em que o PIN de alto grau tinha sido descoberto.
Outros fatores a considerar
A cada vez mais, a pesquisa indica que é sábio considerar outros fatores além do PIN de alto grau ao decidir que tipo de acompanhamento é necessário. Duas situações em particular parecem aumentar as chances de que a NIP de alto grau seja um prenúncio de câncer de próstata.
Uma bandeira vermelha é quando a NIP de alto grau é detectada adjacente a um foco atípico na glândula prostática (uma pequena mancha que se parece suspeitosamente com câncer, mas que não pode ser inequivocamente diagnosticada). Num estudo de homens nesta situação, mais de metade (uma média de 53%) descobriu que tinha cancro da próstata durante uma biopsia repetida. Por esta razão, estes homens podem querer considerar a possibilidade de fazer uma biópsia de seguimento dentro de três a seis meses.
Outra bandeira vermelha é quando o NIP de alto grau é encontrado em mais de um local na glândula prostática (o chamado NIP multifocal de alto grau). Algumas pesquisas (mas não todas) mostraram que este achado também pode aumentar a probabilidade de encontrar câncer durante uma biópsia repetida. Não está claro, contudo, com que frequência os homens nesta situação devem ser submetidos a biópsias de seguimento.
Opções de tratamento actuais
Neste momento, os especialistas não recomendam o tratamento da NIP de alto grau. Primeiro, como discutido anteriormente, não é claro que esta condição progredirá sempre para o câncer de próstata – e mesmo quando progride, é impossível prever quais os homens que irão experimentar a progressão. Segundo, as opções de tratamento atuais oferecem poucos benefícios.
Terapia de privação de Androgênio. Alguns estudos de homens com NIP de alto grau e câncer de próstata que foram submetidos a tratamento para o câncer concluíram que a terapia de privação de androgênio reduziu a extensão do NIP de alto grau. Contudo, outros estudos descobriram que esta forma de terapia hormonal não provoca a regressão da NIP de alto grau. Não é claro o que explica estas diferenças. Na minha própria experiência, a terapia de privação de androgênio tem pouco efeito sobre a NIP.
Finasterida (Proscar). Embora o Estudo de Prevenção do Cancro da Próstata tenha mostrado que a toma do medicamento finasterida (aprovado pela FDA para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata, ou HBP) pode reduzir o risco de desenvolver cancro da próstata em quase 25%, um estudo que analisou especificamente o impacto deste medicamento na NIP não encontrou qualquer efeito, mesmo após um ano de terapia.
Outras opções. A radioterapia não tem efeito sobre o NIP de alto grau. A remoção cirúrgica da glândula prostática para evitar o desenvolvimento de cancro (prostatectomia radical profiláctica) também não é aconselhável, porque aumenta a probabilidade de efeitos secundários graves, como incontinência e impotência – para não mencionar os riscos da própria cirurgia.
O que pode fazer agora
Se lhe for diagnosticada uma NIP de alto grau, trabalhe com o seu médico para determinar a melhor estratégia de gestão para si. Como não existe consenso sobre o melhor acompanhamento médico, o primeiro passo é avaliar o seu próprio perfil de risco para decidir quando uma segunda biópsia deve ser agendada. Os resultados dessa biópsia ajudarão a esclarecer quão grande é realmente o seu risco de desenvolver câncer de próstata.
O que quer que faça, lembre-se que descobrir que tem um NIP de alto grau não é o mesmo que descobrir que tem câncer de próstata. Você tem tempo para avaliar suas opções – e aguarde que novas opções se desenvolvam.
Publicado originalmente em 1º de outubro de 2007; última revisão em 15 de junho de 2011.
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