Pneumonia Atípica
Pneumonia Atípica é agora responsável por quase 50% dos casos de pneumonia.
Pneumonia é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Cerca de 4 milhões de casos de pneumonia adquirida na comunidade ocorrem nos Estados Unidos a cada ano,1-3 resultando em aproximadamente 1 milhão de internações e mais de US$ 9 bilhões em custos de assistência médica.4 A pneumonia é a causa número um da mortalidade associada à infecção e é a sexta causa principal de morte nos Estados Unidos.1
Nos últimos anos, tanto as causas quanto o tratamento da pneumonia sofreram alterações. A pneumonia adquirida na comunidade é cada vez mais comum entre as pessoas idosas e aquelas com doenças coexistentes. Tais doenças incluem doenças pulmonares obstrutivas crônicas, diabetes, insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes com estas e outras doenças podem ser infectados por uma variedade de organismos atípicos, que estão sendo isolados com freqüência crescente de pacientes com pneumonia.
A terminologia da pneumonia atípica pode ser confusa. A pneumonia atípica, usada pela primeira vez como termo em 1938,5 descreveu originalmente um tipo de pneumonia em que os sintomas sistêmicos são mais proeminentes do que os sintomas respiratórios. Quando a penicilina e a ampicilina (uma vez que antibióticos quase universalmente eficazes para infecção por Streptococcus pneumoniae) foram amplamente utilizados, uma proporção significativa dos casos não respondeu ao tratamento e foram rotulados como pneumonia atípica primária. A pneumonia primária refere-se à pneumonia que ocorre como um novo evento e atípica ao fato de que S. pneumoniae não foi isolada.
Os patógenos que causam a pneumonia atípica são eles próprios considerados atípicos, já que não são a causa bacteriana clássica da pneumonia aguda adquirida na comunidade. No passado, até 90% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade eram causados por S. pneumoniae; recentemente, porém, a importância relativa deste patógeno diminuiu. Hoje, a S. pneumoniae é isolada apenas em cerca de 25% a 60% das culturas de expectoração,6-8 e até 40% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade são devidos a patógenos atípicos.9
As causas habituais da pneumonia atípica incluem Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (anteriormente Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila, e Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infection
Mycoplasmas são os menores organismos procarióticos que podem crescer em meios de cultura livres de células. Estes organismos pleomórficos, de vida livre, carecem de paredes celulares e multiplicam-se por fissão binária. Eles são encontrados em humanos e outros animais (incluindo insetos), plantas, solo e esgoto. M. pneumoniae foi isolado no início dos anos 60 e foi encontrado para produzir uma doença semelhante a pneumonia.
ÀÀ semelhança de outros organismos que habitam o tracto respiratório, M. pneumoniae pode ligar-se ao epitélio respiratório; a sua ponta liga-se aos receptores da membrana celular. O organismo não entra nas células hospedeiras nem penetra sob a superfície epitelial, mas sua fixação pode levar a danos diretos no epitélio respiratório, à perda de cílios e, eventualmente, à morte celular. Os danos celulares induzidos pelo micoplasma podem ser causados pelo peróxido de hidrogênio liberado pelo organismo, pois não há evidências de que este organismo produza uma exotoxina. Uma resposta inflamatória, caracterizada pela infiltração de linfócitos e macrófagos, faz com que as paredes dos tubos brônquicos e alvéolos engrossem.
M. A infecção pneumoniae ocorre em todo o mundo. Embora seja endêmica na maioria das áreas, o aumento das infecções ocorre no final do verão e início do outono em climas temperados. O período de incubação é relativamente longo (2 a 3 semanas), e a incidência máxima é em indivíduos de 5 a 15 anos de idade.12 A pneumoniae M. representa 15% a 20% de todas as pneumonias observadas entre crianças em idade escolar e adultos jovens.13 A exposição intensiva a pessoas infectadas parece ser necessária para a transmissão; a propagação do organismo de pessoa a pessoa é bastante lenta, e geralmente ocorre apenas dentro de grupos estreitamente associados (tais como famílias e recrutas militares), e não através de contato casual. O organismo é geralmente introduzido num agregado familiar por uma criança em idade escolar.
As infecções por micoplasma têm tipicamente um início insidioso, com mal-estar, mialgia, dor de garganta, ou dor de cabeça a ensombrar e sintomas torácicos anteriores em 1 a 5 dias. A tosse, que começa por volta do terceiro dia, é caracteristicamente seca, problemática e por vezes paroxística, e torna-se uma característica proeminente. Os pacientes geralmente não parecem gravemente doentes, e poucos são internados em hospitais. Sinais físicos como rales podem se tornar aparentes, freqüentemente após a evidência radiográfica de pneumonia. Os testes diagnósticos incluem aglutininas frias, fixação do complemento, cultura e imunoensaio enzimático. Um aumento de quatro vezes no anticorpo M. pneumoniaespecific antibody in serum de doentes agudos e convalescentes permanece o padrão de referência para o diagnóstico da infecção. As radiografias ao tórax podem indicar opacidades irregulares, geralmente de um dos lobos inferior ou médio. Cerca de 20% dos doentes sofrem de pneumonia bilateral, mas a pleurisia e as efusões pleurais são incomuns.14 O curso da doença é variável, mas a tosse, sinais torácicos anormais e alterações radiográficas podem prolongar-se por várias semanas e podem ocorrer recidivas. Uma tosse paroxística prolongada (simulando tosse convulsa) pode ocorrer em crianças. Infecções muito graves têm sido relatadas em adultos, geralmente naqueles com imunodeficiência ou anemia falciforme.15,16
Doença causada por M. pneumoniae é tipicamente limitada ao trato respiratório. Tetraciclina e eritromicina são geralmente eficazes no tratamento da pneumonia por M. pneumoniae. A eliminação dos sintomas, porém, nem sempre é acompanhada pela erradicação do organismo. A imunidade após a recuperação não é permanente, e ataques repetidos têm ocorrido em 5 anos.
C. pneumoniae Infecção
Os membros do gênero Chlamydophila são patógenos bacterianos intracelulares obrigatórios das células eucarióticas, com um ciclo de crescimento característico diferente do de outros organismos bacterianos. As infecções são iniciadas por estruturas infecciosas ambientalmente resistentes, metabolicamente inertes, chamadas corpos elementares. Estes organismos são pequenos, com um corpo rígido e desportivo que se liga a, e é ingerido por uma célula hospedeira susceptível. Na célula hospedeira, as bactérias aumentam e tornam-se uma forma não infecciosa chamada de corpo reticulado. O corpo reticulado se divide repetidamente por fissão binária, resultando em numerosos corpos elementares que são liberados da célula hospedeira e infectam células próximas.
Comparavelmente pouco se sabe sobre como a Chlamydophila produz doenças, mas sabe-se que a C. pneumoniae causa pneumonia, faringite, bronquite, otite e sinusite, e tem um período de incubação de cerca de 21 dias. Suspeita-se também que este organismo seja uma causa significativa de exacerbações agudas da asma. C. pneumoniae é pouco comum na infância. A principal via de infecção é através de gotículas de aerossol. Acredita-se que C. pneumoniae seja a causa mais frequente de pneumonia adquirida na comunidade, mas raramente é identificado como o agente infeccioso porque os testes laboratoriais para a sua identificação não são amplamente utilizados. Um novo teste de microimunofluorescência para a detecção de anticorpos específicos da C. pneumoniae foi desenvolvido, entretanto.17
C. pneumoniae é um patógeno respiratório crônico, e freqüentemente insidioso, ao qual parece haver pouca imunidade. A reativação clínica da infecção existente e a reinfecção são provavelmente comuns, embora as duas sejam difíceis de distinguir. Estudoseroepidemiológicos18 indicam que cerca de 60% a 80% das pessoas em todo o mundo ficam infectadas com C. pneumoniae durante a vida, com uma incidência de 1% a 2% por ano. Foram observadas graves fatalpneumonias em adultos e crianças pequenas comprometidas. Estes organismos são geralmente susceptíveis a tetraciclinas e eritromicinas.
C. psittaci Infecção
Estirpes aviárias de C. psittaci causam psitacose (anteriormente chamada ornitose), uma síndrome semelhante à gripe, em humanos. O organismo é ubíquo entre as espécies aviárias. As aves infectadas podem ser totalmente assintomáticas ou estar gravemente doentes. As aves infectadas têm frequentemente diarreia e libertam o organismo em quantidades copiosas. Podem também ter infecções do tracto respiratório e conjuntivite. Os disseminadores assintomáticos ainda podem fornecer contaminação ambiental suficiente para causar transmissão para os seres humanos. C. psittaci pode permanecer viável no pó e na cama da gaiola durante meses.
Infecções humanas geralmente ocorrem na forma respiratória ou tifóide. O período de incubação da doença respiratória é de cerca de 10 dias, e a doença varia desde uma síndrome gripal com mal-estar geral, febre, anorexia, dor de garganta, dor de cabeça e fotofobia até uma doença grave caracterizada por delírio e pneumonia. A doença pode parecer broncopneumonia, mas os bronquíolos e brônquios maiores estão envolvidos como um evento secundário, e a expectoração é escassas. O organismo é transmitido pelo sangue em todo o corpo, podendo haver outras complicações como meningoencefalite, artrite, pericardite e/ou miocardite. Hepatomegalia, esplenomegalia e uma erupção parecida com a febre entérica também foram descritas.19,20
A forma tifóide da doença envolve um estado febril tóxico geral sem envolvimento respiratório. A transmissão de pessoa para pessoa é incomum, mas já ocorreu. Esta infecção geralmente pode ser tratada usando um regime de tetraciclina ou eritromicina.
L. pneumophila Infecção
As Legionellaceae são varas gram-negativas cujo habitat natural é a água. Existem mais de 40 espécies geneticamente definidas; no entanto, L. pneumophila serogroup 1 é a mais infecciosa.
L. infecção pneumophila é adquirida pela respiração de água aerossolizada contaminada pelo organismo. Pessoas saudáveis são bastante resistentes à infecção, mas os fumantes e aqueles com deficiências nas defesas do hospedeiro devido a doenças crônicas são mais suscetíveis. A doença é mais comum em pessoas com mais de 40 anos, com pico de incidência entre 60 e 70 anos.21,22
O período de incubação deste organismo é de 2 a 10 dias. Durante este tempo, os organismos inalados alojam-se nos alvéolos e nas suas proximidades, e as proteínas da superfície celular aderem aos macrófagos, aumentando assim a fagocitose. As bactérias não são mortas pelos fagócitos, mas multiplicam-se dentro deles e são libertadas após a morte dos macrófagos para infectar outros tecidos. Necrose das células alveolares e um resultado inflamatório, causando múltiplos pequenos abcessos, pneumonia e pleurisia. A bacteremia está frequentemente presente. A doença, chamada doença do legionário, é caracterizada por febre alta, desconforto respiratório, confusão, alucinações e, ocasionalmente, sinais neurológicos focais. A gravidade da doença pode variar desde uma pneumonia fatal de rápida progressão até uma doença pneumónica relativamente leve. A insuficiência respiratória fatal ocorre em cerca de 15% dos casos hospitalizados.23
A eritromicina intravenosa de alta dose é a terapia padrão para a pneumonia por Legionella. A azitromicina exibe melhor atividade antimicrobiana que a eritromicina in vitro e penetra bem nas células e tecido pulmonar.24 Ela está emergindo como droga de escolha, baseada na eficácia observada em ensaios clínicos.25 Em casos graves, o tratamento pode ser apoiado pela rifampicina.26 Como muitos outros patógenos, L. pneumophila produz a enzima b-lactamase, que a torna resistente a muitas penicilinas e cefalosporinas.
Não parecida com a maioria das formas de pneumonia bacteriana, a pneumonia por Legionella pode ser prevenida pela erradicação das espécies de Legionella nas várias fontes de água que dão origem à produção de aerossóis. Os métodos para controlar ou erradicar este organismo das suas fontes de água incluem calor (acima de 60°C) e desinfecção usando cloro ou outros biocidas, incluindo dióxido de cloro e ionização de cobre-prata.
C. infecção por burnetii
Q A febre Q é uma doença causada pela rickettsia C. burnetii, que se propaga nos ovinos e bovinos, onde não produz sintomas. As infecções humanas ocorrem como resultado do contacto não só com tais animais mas também com outros humanos infectados, ar e poeira, hospedeiros de reservatórios selvagens, e outras fontes. Q significa consulta, e a doença é assim chamada porque o agente etiológico era desconhecido em meados dos anos 30, quando a doença foi descrita pela primeira vez.
C. burnetii é um parasita intracelular obrigatório. Uma bactéria pleomórfica, gram-negativa, este organismo reproduz-se tipicamente dentro do fagolysosoma dos macrófagos. Observações do crescimento deste organismo sugerem que ele tem um ciclo de desenvolvimento e que necessita de condições ácidas para realizar níveis significativos de síntese macromolecular.27 Ao contrário de outras rickettsias, C. burnetii produz uma forma esportiva pequena, densa e altamente resistente cuja estabilidade no ambiente é importante para a transmissão.28
Embora C. burnetii seja globalmente onipresente, as infecções causadas por este organismo frequentemente não são relatadas ou são mal diagnosticadas. C. burnetii pode, na verdade, ser a mais infecciosa de todas as bactérias. As infecções humanas geralmente seguem inalação ou contato direto com o organismo no leite, urina, fezes ou produtos de nascimento de animais infectados. Este organismo pode sobreviver na lã por 7 a 10 meses, no leite por até 40 meses, e nas fezes de carrapatos por pelo menos um ano.29-31 A maioria dos indivíduos adquire a doença como um risco ocupacional.
Pneumonia por febre Q geralmente segue-se à inalação de aerossóis contendo C. burnetii. A entrada nos pulmões resulta em infecção dos macrófagos alveolares. A maioria das infecções são subclínicas.32,33 O período de incubação para a forma aguda da doença é geralmente de cerca de 2 semanas, mas pode ser mais longo. Além de uma doença febril não-específica, o paciente pode desenvolver uma cefaleia grave, sintomas respiratórios e uma pneumonia atípica. A raquitismo também pode alastrar ao fígado e causar hepatite. O espectro das manifestações de infecção devido à C. burnetii continua a expandir-se. Alguns dos achados descritos mais recentemente são colecistite acalculada, rabdomiólise, persistência a longo prazo da Coxiella, síndrome de fadiga pós-febre Q e síndrome hemolítica uremica.34
Após cerca de 2 semanas, a maioria das infecções por C. burnetii resolve-se sem tratamento antibiótico, mas a doença pode tornar-se crónica. A pneumonia por febre Q geralmente responde ao tratamento com doxiciclina, quinolonas ou macrolídeos. A administração destes antibióticos pode reduzir a duração da febre em infecções agudas e é recomendada em casos de infecção crónica. A alcalinização do fagolysosoma ácido com cloroquina ou hidroxicloroquina tem sido sugerida para conseguir uma melhor eliminação bacteriana, particularmente em casos de endocardite por febre Q.35,36 C. burnetii pode ser recuperado de alguns pacientes após meses ou mesmo anos de tratamento contínuo. O genoma completo de C. burnetii foi recentemente sequenciado,31 o que pode eventualmente levar a métodos de diagnóstico mais fáceis e a novas modalidades de tratamento.
Princípios de tratamento
Os fatores no tratamento da pneumonia atípica incluem avaliação inicial da gravidade da pneumonia, que dita o local do tratamento (casa, hospital ou unidade de terapia intensiva); cuidados de suporte adequados (fluidos e oxigenação); investigação e tratamento de condições comórbidas (doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença cardíaca isquêmica); decisões de fim de vida (estado de reanimação e início e término do suporte ventilatório); e alta.
Um dos primeiros passos no tratamento de pacientes com pneumonia é decidir se eles precisam ser hospitalizados. Uma vez que a pneumonia é sugerida pelos achados da radiografia de tórax, pode ser um desafio determinar quais pacientes podem ser tratados como pacientes ambulatoriais e quais devem ser hospitalizados.
O tratamento para pneumonia atípica é geralmente iniciado empiricamente porque, em muitos casos, patógenos específicos ainda não foram identificados. Várias classes de antibióticos são eficazes contra patógenos atípicos, mas os antibióticos b-lactâmicos são geralmente ineficazes porque as espécies C. pneumoniae e Legionella são organismos intracelulares e M. pneumoniae não tem parede celular.
Erythromycin e (em alguns casos) tetraciclina têm sido escolhas tradicionais para o tratamento de pneumonia atípica. A eritromicina e a tetraciclina são eficazes contra a M. pneumoniae, e demonstraram reduzir a duração dos sintomas na infecção por C. pneumoniae.37,38 Macrólidos mais recentes como a azitromicina e a claritromicina têm boa atividade contra as espécies M. pneumoniae, C. pneumoniae e Legionella, e geralmente são melhor tolerados que a eritromicina.39-43 A doxiciclina também é eficaz,44 e tipicamente está associada a menos efeitos adversos gastrointestinais. Fluoroquinolonas também têm demonstrado excelente atividade contra M. pneumoniae, C. pneumoniae e espécies de Legionella.45-48 Recomendações empíricas específicas são baseadas em se o paciente é hospitalizado ou tratado como um paciente ambulatorial.
Conclusão
Patógenos atípicos são agora responsáveis por quase 50% dos casos de pneumonia, então se o termo atípico realmente se aplica mais é questionável. Dada a prevalência de patógenos atípicos e a morbidade com a qual estão associados, a Sociedade de Doenças Infecciosas da América49 recomenda uma abordagem empírica de tratamento que inclui agentes com boa atividade contra patógenos típicos e atípicos.
Phyllis C. Braun, PhD, é professor, Departamento de Biologia, Universidade de Fairfield, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, é um escritor colaborador de RT.
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