Prevenção e Tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva em Pacientes Diabéticos | Revista Española de Cardiología
INTRODUÇÃO
As doenças cardiovasculares são, de longe, a complicação mais importante da diabetes melito. Atualmente, as complicações cardiovasculares são o principal fator de risco para a morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos.1 Sabe-se que a doença cardíaca mais freqüente na diabetes é a doença arterial coronariana, incluindo as principais artérias epicárdicas e a microcirculação. A mortalidade por infarto agudo do miocárdio é maior em pacientes diabéticos a curto e longo prazo.2 Da mesma forma, a hiperglicemia mal controlada está associada a uma maior mortalidade na fase aguda do infarto agudo do miocárdio.3 Entretanto, não foi há muito tempo que houve menos informação disponível sobre a associação entre diabetes mellitus e a outra complicação cardiovascular importante, a insuficiência cardíaca. O interesse pela insuficiência cardíaca cresceu drasticamente na última década por várias razões: a) prevalência crescente; b) mau prognóstico (semelhante ao dos tipos comuns de câncer); c) aumento da taxa de internação hospitalar; d) incidência muito alta (particularmente em pessoas idosas); e e) alto custo econômico. Da mesma forma, o desenvolvimento de novos medicamentos capazes de melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva também ajudou a aumentar o interesse.
Embora a hipertensão arterial e a doença arterial coronária sejam as causas fundamentais da insuficiência cardíaca congestiva em nossa área geográfica, a diabetes mellitus também está associada a um maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca, bem como a um pior prognóstico. Não se sabe ao certo se este aumento da incidência de insuficiência cardíaca na diabetes se deve às consequências da doença arterial coronária associada à diabetes ou se é uma consequência directa da diabetes que é independente da isquemia miocárdica, a chamada “cardiomiopatia diabética”. Embora alguns autores acreditem que existam evidências patogênicas e epidemiológicas suficientes para suportar a presença de dano miocárdico direto no diabetes4, é provavelmente mais próximo da verdade assumir que a patogênese da insuficiência cardíaca no diabetes é multifatorial e que a isquemia miocárdica e a hipertensão arterial têm um papel importante na condição. Entretanto, há achados que apóiam a idéia de que o diabetes produz dano miocárdico direto.
PATOGENESE DE CARDIOMIOPATIA DIABÉTICA
É um fato estabelecido que pacientes com diabetes mellitus desenvolvem doença coronária mais precocemente, têm maior incidência de doença multivascular e tendem a sofrer de doença mais grave e difusa.5 As alterações microangiopáticas em pequenos vasos também podem contribuir para a cardiomiopatia diabética.6 Da mesma forma, sabe-se que uma alta porcentagem de diabéticos, variando de 28% a 68%, tem associada hipertensão arterial. Isto pode explicar em parte o aumento de massa ventricular esquerda (hipertrofia ventricular) observado em pacientes diabéticos. Entretanto, existem evidências experimentais e clínicas de que muitos dos distúrbios funcionais e morfológicos associados ao coração em pacientes diabéticos podem ser independentes dos dois fatores mencionados acima.
Em modelos experimentais de diabetes induzido por haloxano ou estreptozotocina em suínos ou ratos,7,8 vários distúrbios miocárdicos têm sido demonstrados, tais como redução do volume do AVC (apesar das pressões normais de enchimento ventricular), aumento da rigidez ventricular, aumento da massa ventricular esquerda, prolongamento das fases de contração e relaxamento, extensão do tempo de relaxamento isovolumétrico, elevação das pressões diastólicas finais e diminuição da velocidade de encurtamento. Estes distúrbios funcionais e morfológicos podem ter uma origem bioquímica. Em ratos diabéticos, foram descritos distúrbios na isoenzima ATPase e miosina, transporte de cálcio prejudicado, alterações na função receptora da membrana e anormalidades no metabolismo de carboidratos, lipídios e nucleotídeos adenina.7,8 Da mesma forma, existe uma disfunção endotelial no diabetes que pode ser importante para o desenvolvimento da insuficiência cardíaca. A combinação de hipertensão arterial e diabetes mellitus em ratos leva a uma maior mortalidade, com efeito sinérgico, como também ocorre na prática clínica humana.
A hipertrofia ventricular esquerda geralmente presente em pacientes diabéticos pode ser devida em parte à alta prevalência de hipertensão arterial ou isquemia miocárdica, como tem sido observado. Entretanto, há dados que sugerem que pode ser um fenômeno independente, como nos modelos experimentais. Vários estudos têm mostrado que diabéticos, particularmente mulheres, têm maior massa ventricular esquerda devido ao aumento da espessura da parede e maiores diâmetros ventriculares.9 O diabetes parece ser um fator independente nesta hipertrofia.9 Outras anomalias encontradas em corações humanos diabéticos incluem fibrose intersticial, edema intersticial e microcirculação restrita na ausência de hipertensão arterial ou doença coronariana epicárdica.6 Como ocorreu em animais experimentais, a associação da hipertensão arterial ao diabetes aumenta significativamente o dano morfológico, originando um poderoso substrato para o desenvolvimento da insuficiência cardíaca.
EVIDÊNCIAEPIDEMIOLÓGICA
Desde a descrição inicial por Rutler et al10 da cardiomiopatia diabética há quase 30 anos, baseada no estudo post-mortem de 4 casos, muitas evidências acumularam da associação entre diabetes mellitus e insuficiência cardíaca a partir de estudos clínicos e epidemiológicos. Dados do estudo de Framingham indicam que pacientes diabéticos têm maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca do que os não diabéticos.11,12 Esse risco é 2 e 5 vezes maior para homens e mulheres, respectivamente. O risco excessivo de insuficiência cardíaca persiste após o ajuste dos casos para idade, a presença de hipertensão arterial, obesidade, hipercolesterolemia e doença coronariana.11 O diabetes também é um fator de risco para morte súbita. Estudos mais recentes têm demonstrado que a existência de cardiopatia isquêmica, particularmente em pacientes que sofreram infarto do miocárdio, está associada a uma maior incidência de insuficiência cardíaca em diabéticos do que em não diabéticos.13 A freqüência e a velocidade da evolução das anomalias funcionais e morfológicas pré-clínicas para disfunção ventricular sintomática não são conhecidas, ou o papel que o controle metabólico da hiperglicemia pode desempenhar na prevenção desta evolução. Não se sabe se o controle metabólico correto pode fazer com que as anomalias miocárdicas sejam remidas. Dados recentes indicam que estes distúrbios podem ocorrer tanto no diabetes mellitus tipo 1 quanto no tipo 2.14
PROGNÓSTICO DE FALORIDADE DO CORAÇÃO EM PATIENTES DIABÉTICOS
As taxas de mortalidade e complicações da insuficiência cardíaca são maiores em pacientes diabéticos do que em pacientes não diabéticos. Em uma meta-análise recente, que incluiu quase 13 000 pacientes com disfunção ventricular sintomática ou assintomática após infarto do miocárdio, dos estudos SAVE, AIR, TRQCE e SOLVD, a mortalidade foi de 36,4% e 24,7% em diabéticos e não diabéticos, respectivamente15, embora os papéis relativos de outros fatores concomitantes não tenham sido bem definidos. Subestudos de outros ensaios clínicos mais recentes também demonstram uma maior mortalidade em pacientes diabéticos. Assim, no estudo MOCHA com carvedilol (um dos estudos do Programa EUA de carvedilol), a mortalidade nos pacientes atribuídos ao grupo placebo foi de 30% em diabéticos e 9% em não diabéticos.16 No estudo ATLAS, essas taxas foram de 49% e 42%, respectivamente,17 como também ocorreu no estudo MERIT-HF com metoprolol.18 Uma publicação recente dos dados do estudo TRACE (trandolapril pós-infarto do miocárdio) mostrou que o impacto negativo da diabetes no prognóstico dos pacientes com disfunção ventricular pós-infarto é inconstante, mas aumenta progressivamente com o tempo.19
O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA FALHA DO CORAÇÃO EM PACIENTES DIABÉTICOS
O tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca é essencialmente similar em pacientes diabéticos e não diabéticos, e é baseado na administração de diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEI) e beta-bloqueadores, assim como digitalis, espironolactona e antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA II) em casos adequados. Deve-se observar que todas as informações disponíveis sobre a utilidade desses medicamentos em pacientes com insuficiência cardíaca derivam de ensaios clínicos realizados em pacientes com fração de ejeção deprimida (tradicionalmente conhecida como “insuficiência cardíaca sistólica”). Até o momento, não há informações sobre o efeito prognóstico desses medicamentos em pacientes com “insuficiência cardíaca diastólica” (ou, como é mais corretamente designado, “insuficiência cardíaca com função sistólica conservada”). Estão em curso estudos, fundamentalmente com a ARA II, que devem fornecer informações valiosas sobre o tratamento deste problema, o que representa um percentual crescente de todos os casos de insuficiência cardíaca, particularmente em pacientes mais idosos.20
As informações disponíveis sobre os resultados dos fármacos mencionados anteriormente em pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca e função sistólica deprimida não foram extraídas de estudos especificamente desenhados em diabéticos, mas de ensaios clínicos gerais de insuficiência cardíaca, nos quais foram feitas análises pós-hoc nos subgrupos de pacientes diabéticos. Além disso, em todos os casos, o diagnóstico de diabetes foi definido pela história clínica, sem fazer distinções entre diabetes tipo 1 e tipo 2, o que é muito mais frequente. Os diuréticos são os medicamentos que mais rápida e eficazmente melhoram os sintomas congestivos em pacientes com insuficiência cardíaca, embora nenhum ensaio clínico tenha estudado o seu efeito sobre o prognóstico e a mortalidade. Como os diuréticos podem elevar os valores de glicemia em pacientes com diabetes tipo 2, particularmente em altas doses, é necessária uma titulação cuidadosa da dose nestes pacientes, para determinar a dose mínima efetiva.
As ACEIs são os fármacos que primeiro demonstraram uma melhora na sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção deprimida, bem como casos de disfunção ventricular assintomática. Estes achados também são aplicáveis aos pacientes diabéticos, como mostra uma subanálise do estudo SOLVD, onde se constatou que as IACS foram tão eficazes em diabéticos quanto em não diabéticos na redução da mortalidade e da taxa de readmissão.21 Na meta-análise mencionada anteriormente,15 o benefício absoluto foi maior para os pacientes diabéticos (36 vidas salvas por 1000 pacientes tratados com IACS em não diabéticos versus 48 por 1000 em diabéticos). Quanto à dose mais efetiva de ICEA, seja alta ou baixa, os dados do estudo ATLAS, que comparou lisinopril em doses de 35 mg versus 5 mg, demonstraram uma maior redução do risco relativo de mortalidade com a dose alta em relação à dose baixa em 611 pacientes diabéticos (de um total de 3164 incluídos no estudo) do que em não diabéticos (14% e 6%, respectivamente). A tolerabilidade da alta dose de lisinopril foi boa e semelhante em pacientes diabéticos e não diabéticos.17 Embora os resultados não tenham atingido o nível de significância estatística convencional, a dose máxima tolerada de ACEIs parece ser a opção mais apropriada em pacientes diabéticos.17
Em poucos anos os beta-bloqueadores passaram de contra-indicados na insuficiência cardíaca para drogas de escolha devido ao seu efeito prognóstico muito favorável em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção sistólica. Tradicionalmente, o diabetes era considerado uma contra-indicação relativa para o seu uso, mas os beta-bloqueadores têm atualmente um efeito favorável em pacientes diabéticos com hipertensão arterial ou doença cardíaca isquêmica, bem como na insuficiência cardíaca. No estudo MOCHA16, a maior redução da mortalidade ocorreu no subgrupo de pacientes diabéticos tratados com carvedilol; a mortalidade em 6 meses foi de 6% nesses pacientes, contra 30% no grupo controle. Em contraste, no estudo MERIT-HF foi observado um efeito ligeiramente menos benéfico do metoprolol em pacientes diabéticos do que em pacientes não diabéticos.
Em relação à ARA II, estudos com irbesartan indicam que essas drogas podem aumentar a fração de ejeção em pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca.22 No estudo ELITE 1, a mortalidade no subgrupo de pacientes diabéticos acima de 65 anos foi menor com losartan do que com captopril (4,6% vs 13,6%).23 Recentemente, os resultados do estudo Val-HeFT, que comparou a associação de valsartan e captopril a captopril isolado em pacientes com insuficiência cardíaca moderada, tornaram-se conhecidos. A adição de valsartan à ICEA produziu uma diminuição nas readmissões e uma maior melhora sintomática, embora não tenha reduzido a mortalidade. Ainda não temos uma análise do subgrupo de pacientes diabéticos neste estudo. Outros estudos em curso com ARA II, como o CHARM com candesartan, ou outros com losartan ou irbesartan, ajudarão a conhecer melhor o papel desses medicamentos no tratamento da insuficiência cardíaca com função sistólica conservada e deprimida.
Prevenção da insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos
Prevenção do desenvolvimento da insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos requer, em primeiro lugar, a prevenção da doença arterial coronariana e, em segundo lugar, o controle adequado da hipertensão arterial (os valores recomendados de tensão arterial devem ser inferiores a 130/85 mm Hg). Como foi comentado anteriormente, ainda não se sabe se o controle metabólico da diabetes pode prevenir ou fazer com que os distúrbios do miocárdio e da microcirculação coronariana sejam remidos. No entanto, alguns ensaios clínicos importantes contribuíram com dados sobre a utilidade de certos medicamentos (ACEI e ARA II) na prevenção primária da falência em pacientes diabéticos. Desde a publicação do estudo HOPE, sabe-se que o tratamento com uma ICEA, ramipril, reduz significativamente o aparecimento de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco, sem doença cardíaca conhecida.24 Este efeito benéfico também foi observado no subgrupo de pacientes diabéticos (Micro-HOPE).25 Entretanto, e embora ramipril tenha mostrado um efeito benéfico em relação aos sintomas de insuficiência cardíaca, não reduziu significativamente o número de internações. Pelo contrário, no estudo RENAAL, que comparou o losartan com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia, o losartan produziu uma redução no risco de uma primeira admissão por insuficiência cardíaca de 32% (P=.005).26 Uma subanálise do estudo HOPE em pacientes com insuficiência renal não mostrou diferenças nas admissões por insuficiência cardíaca entre o ramipril e o placebo.27 Portanto, parece que a ARA II pode ter um efeito protetor contra o desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos com nefropatia, e que este efeito não foi encontrado com as IACS. Estudos futuros devem confirmar esses achados e determinar se esse efeito favorável também ocorre em pacientes diabéticos sem insuficiência renal.