Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Editor’s Note: Comentário baseado em Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: Uma Declaração Científica da Associação Americana do Coração. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Recentemente, a American Heart Association lançou uma declaração científica abrangente sobre a segurança e tolerabilidade da terapia com estatina. A revisão vem em um momento importante, pois as diretrizes da sociedade continuam a recomendar o uso mais amplo da terapia com estatina. As estatinas permanecem entre as medicações mais prescritas pelos clínicos norte-americanos. Newman et al. realizaram um exame rigoroso da segurança e tolerabilidade das estatinas como uma classe, destacando as diferenças entre os agentes, conforme apropriado. Utilizando dados de ensaios controlados aleatórios, complementados com dados observacionais, esta revisão abrangeu tanto a população geral adulta como os subgrupos potencialmente vulneráveis a eventos adversos, incluindo idosos, crianças, mulheres grávidas e asiáticos do leste. Também discutiu o tratamento de pacientes com doença renal e hepática crônica, HIV, e aqueles submetidos a transplante de órgãos.

Este comentário pretende esclarecer e destacar as lições de prática clínica que achamos que tanto os profissionais primários como os especializados devem estar cientes.

Sintomas relacionados ao músculo

Nos EUA cerca de 10% dos pacientes prescritos para a terapia com estatina param a medicação devido a queixas subjetivas, na maioria das vezes devido a sintomas musculares sem aumento da creatina cinase. Isto em contraste com os ensaios clínicos aleatórios nos quais a incidência excessiva de sintomas musculares sem elevação da enzima devido às estatinas é inferior a 1%. Embora poucos medicamentos tenham efeitos adversos no músculo esquelético, todas as estatinas têm sido implicadas como causadoras de miopatia. Estes sintomas são tipicamente bilaterais e simétricos e estão sempre confinados ao músculo esquelético.

O espectro de sintomas adversos que afetam o músculo é definido através de uma gama de sintomas musculares associados à estatina (SAMS) (definido como qualquer sintoma muscular relatado durante o uso da terapia com estatina, mas não necessariamente causado pela estatina), mialgias, miopatia (que significa dores musculares inexplicáveis ou fraqueza acompanhadas de elevações da CK superiores a 10 vezes o limite superior do normal) e muito raramente rabdomiólise (forma grave de miopatia com elevações da enzima sérica tipicamente superiores a 40 vezes o limite superior do normal causando mioglobinúria e, por vezes, insuficiência renal aguda).

Os ensaios aleatórios controlados a longo prazo mostram que o risco excessivo de miopatia em relação ao placebo é tipicamente de até 0,1%. Isso ocorre com todas as estatinas atualmente comercializadas até as doses máximas recomendadas. Embora estudos individuais relatem diferenças absolutas na taxa de sintomas relacionados com o músculo, até 1,4% em alguns dados, a metanálise robusta atualmente mostra que tal variação não é significativa. Este pequeno risco de miopatia é maior no primeiro ano de terapia e após um aumento da dose ou a adição de um medicamento conhecido que interage. Fatores de risco para miopatia e rabdomiólise incluem hipotireoidismo, doença muscular preexistente e insuficiência renal; outros fatores associados menos robustos incluem gênero feminino, um diagnóstico preexistente de diabetes e descendência do leste asiático.

Importante, os autores abordam duas críticas comuns frequentemente levantadas em relação aos ensaios com estatinas. A primeira é o uso de uma fase ativa de run-in, destinada a excluir os pacientes que têm um evento adverso potencial relacionado a drogas, e que teoricamente leva a uma subestimação de tais eventos, uma vez que pacientes suscetíveis podem não entrar no estudo randomizado. A segunda é a autoexclusão, guiada pelo protocolo, desses estudos de indivíduos que relatam experiências anteriores de SAMS, uma prática que pode desviar as populações em estudo das da prática clínica comum.

Considerando o primeiro ponto, dos 15 ensaios mais robustos controlados por placebo, apenas dois usaram fases de run-in ativo. Onze dos ensaios utilizaram fases de run-in com placebo, o que em teoria deveria aumentar a observação dos verdadeiros efeitos adversos. Os autores observam que pacientes que relatam sintomas musculares anteriores e que estão incluídos em estudos tipicamente toleram estatinas sob condições controladas por placebo duplo-cego. Este achado oferece garantias de que os riscos de eventos adversos são significativamente menores do que o que é geralmente percebido pelos pacientes.

Os sintomas musculares devem ser levados a sério pelo clínico. A maioria dos fármacos que transportam riscos adversos raros mas graves precipitam frequentemente efeitos menos graves da mesma natureza de forma muito mais frequente (anticoagulantes e eventos hemorrágicos são um bom exemplo disso); as estatinas e os sintomas musculares não são excepção. Enquanto dados grandes e robustos em uma ampla variedade de tipos de pacientes mostram que há pouca diferença nos sintomas musculares entre estatinas e placebo (no máximo 1%), as expectativas dos pacientes quanto aos danos podem impulsionar o início dos sintomas e a conseqüente interrupção da terapia. Estes sintomas podem ser graves apesar da ausência de uma base farmacológica ou serológica na esmagadora maioria dos casos.

Os clínicos devem sentir-se confortáveis excluindo a miopatia com base em exame físico e medidas laboratoriais. Na ausência de miopatia evidente (CK <10 limite superior do normal), os clínicos também devem sentir-se igualmente confortáveis com a mesma estatina numa dose mais baixa, com uma frequência de dosagem mais baixa, como em dias alternados, ou com uma estatina diferente próxima do nível de intensidade anterior. Tal prática pode idealmente restaurar a terapia quando mais necessária para aqueles de nossos pacientes com maior risco de um evento ASCVD.

Diabetes recém-diagnosticado

A tendência de diabetes recém-diagnosticado ou recém-estabelecido é outro efeito frequentemente citado da terapia com estatina. Uma potencial relação causal entre a terapia com estatina e o risco de desenvolver diabetes foi primeiramente observada em uma análise post-hoc do estudo WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), que revelou uma associação significativamente menor de novos diagnósticos em 5 anos (HR 0,7, placebo). A primeira análise prospectiva ocorreu no ensaio JUPITER (Crestor 20mg Versus Placebo em Prevenção de Eventos Cardiovasculares), que teve um resultado pré-especificado de diabetes recém-diagnosticado; mostrou um aumento do incidente de 0,6% (aumento relativo de 24%) em 1,9 anos por relatório médico, com notavelmente nenhuma mudança nos níveis de glicose em jejum durante este tempo.

As grandes meta-análises subseqüentes, dependendo dos dados em nível de estudo, diferiram em suas conclusões, mostrando aumentos proporcionais (OR) para que o novo diagnóstico de diabetes fosse em torno de 10%. Todas estas análises são limitadas pela variada definição e critério para o diabetes entre ensaios, bem como pela ausência de diabetes como resultado pré-especificado na esmagadora maioria dos estudos.

O risco diabetogênico da terapia com estatina parece em grande parte confinado a pacientes com obesidade, síndrome metabólica e pré-diabetes. Uma interpretação é que a terapia com estatina acelera o início da diabetes entre aqueles com maior risco de resistência à insulina. O que permanece incerto é se a duração da terapia com estatinas afeta esse possível risco; se o efeito diabetogênico das estatinas seria reversível é uma área ativa de pesquisa. Em resumo, a terapia com estatinas parece aumentar modestamente o risco de desenvolver diabetes, embora através de mecanismos que não são bem compreendidos, com uma dosagem intensiva durante 5 anos.

O aumento absoluto da hemoglobina A1c média é pequeno e de significância clínica questionável, particularmente à luz das evidências clínicas que sugerem que a A1c e o controle do açúcar no sangue por si só são medidas grosseiras para resultados cardiovasculares e macrovasculares no diabetes. O risco aumentado de diabetes parece ser maior para uma população com risco semelhante de DCV (obesidade preexistente, síndrome metabólica). Uma vez que as estatinas estão bem estabelecidas para reduzir substancialmente os eventos cardiovasculares nas pessoas com e sem diabetes, não há razão para parar a terapia. Os cuidados clínicos devem concentrar-se no aumento dos esforços para a modificação do estilo de vida, na triagem periódica da diabetes e no início e persistência da estatina.

Função hepática

As estatinas atuam no fígado para inibir a HMG-CoA redutase, que deplete temporariamente o colesterol intracelular e, por sua vez, induz a produção de receptores LDL. As estatinas têm efeitos hepáticos que vão desde a ligeira elevação da transaminase até à hepatotoxicidade muito rara com lesões hepáticas graves. Em cerca de 1% dos pacientes, as estatinas causam elevações assintomáticas e relacionadas à dosagem em transaminases superiores a 3 vezes o limite superior do normal, embora isso não indique lesão hepatocelular ou disfunção hepática sintética. Tais aumentos quase sempre demonstram uma ALT maior que a AST, importante na distinção entre as fontes hepáticas e musculares desta última.

Embora não tenha sido esclarecido nenhum mecanismo claro sobre a razão pela qual a elevação da transaminase de baixo nível ocorre em alguns e não em outros, até à data não foram observadas sequelas clínicas. A hepatotoxicidade clinicamente significativa da estatina é um evento extremamente raro, ocorrendo em cerca de 0,001% dos pacientes. Nenhum padrão claro de elevação prévia de transaminase foi encontrado nesses pacientes, e não é mais recomendado monitorar rotineiramente os níveis de transaminase na terapia com estatinas. Alguns especialistas sugerem que o clínico deve obter estudos de função hepática de base antes do início da estatina, para comparação futura ou para identificar os indivíduos com disfunção pré-existente que possam estar em risco teórico de lesão relacionada com drogas. Atualmente não é possível prever quais pacientes desenvolverão hepatotoxicidade, e os provedores devem estar atentos aos sintomas e sinais dessa rara complicação.

Efeitos neurológicos

Alguns estudos epidemiológicos encontraram uma relação inversa entre os níveis de colesterol e o risco de acidente vascular cerebral hemorrágico. Os dados agregados disponíveis não mostram tal aumento de risco em uma população de prevenção primária. Os riscos de queda podem ser aumentados na prevenção de AVC secundário, embora o risco absoluto pareça bastante pequeno em relação ao benefício da redução global do AVC e da taxa de eventos vasculares. Relatos de esquecimento reversível não grave e outras formas de comprometimento cognitivo leve freqüentemente delineados também não são incomuns em adultos idosos. As evidências disponíveis indicam que as estatinas não aumentam o risco de tais distúrbios. Finalmente, uma associação entre o desenvolvimento de neuropatia periférica, um problema clínico comum, e o uso de estatinas é observada em estudos observacionais. Atualmente, grandes estudos epidemiológicos são inconsistentes e ensaios controlados aleatórios não apóiam nenhuma relação causal.

Função hormonal esteróide

Como inibidores da biossíntese de esteróides, um efeito teórico da estatina na produção e função do hormônio esteróide tem sido investigado. As estatinas têm um efeito mínimo, se for clinicamente relevante, sobre a esteroidogênese. Os níveis e ritmos de ACTH, cortisol, LH e FSH parecem não ser afetados.

Só dois estudos controlados examinaram a função gonadal masculina, com um mostrando apenas uma redução significativa na testosterona biodisponível (10%) com 80mg de sinvastatina durante 12 semanas (testosterona livre e total não foram afetados). Não há uma associação clara com a massa muscular, função sexual ou bem-estar é evidente, e nenhuma ligação com disfunção eréctil. Com uma ampla gama de níveis de testosterona plasmática clinicamente normais nos homens, o impacto deste achado não é claro, particularmente no estabelecimento de sintomas clínicos ausentes.

Cataract Formation

Poucos estudos em animais sugeriram a formação de opacidades das lentes subescapulares quando as estatinas são administradas em doses bem acima das doses humanas máximas. Estudos observacionais e epidemiológicos mostraram tanto o aumento como a diminuição do efeito de pequenas doses. Entretanto, estudos randomizados controlados não mostram aumento consistente das cataratas com o uso clínico de estatinas.

Função renal

Os efeitos renais adversos das estatinas abrangem a proteinúria assintomática a LRA grave associada à rabdomiólise. A rosuvastatina pode causar proteinúria dipstick-positiva e hematúria microscópica na dose máxima de 40 mg/dia, um efeito que é geralmente transitório e não associado com redução da função renal. As metanálises e ensaios prospectivos (JUPITER) não mostraram aumento da lesão renal nem declínio da função renal com o uso de rosuvastatina a longo prazo (embora em 20mg).

Todas as estatinas mostraram causar LRA, embora através do mecanismo de lesão muscular esquelética difusa, rabdomiólise e subsequente mioglobinúria. Tais eventos são mais prováveis com doses mais altas de estatinas e entre pacientes com medicamentos conhecidos que interagem. Entretanto, em indivíduos sem rabdomiólise rara, as estatinas não causam lesão renal aguda ou pioram a proteinúria a longo prazo.

Lesão tendinosa

Raros relatos de casos de tendinite espontânea e ruptura tendinosa em usuários de estatinas têm sido relatados desde o início dos anos 90. A tenossinovite de Aquiles pode ocorrer em pessoas com FH, e o tratamento inicial com estatina nestes indivíduos pode estar associado a um risco aumentado. O possível risco de tenossinovite de Aquiles nas pessoas com FH pode ser devido a uma rápida redução do colesterol plasmático em vez do efeito da estatina, e os clínicos devem estar atentos a este fenômeno incomum. Todos os estudos de estatinas que notam tendinite e ruptura tendinosa são apenas observacionais e não mostram diferença consistente entre usuários e não usuários. Não há boas evidências que sugiram que o uso de estatinas aumenta o risco de tendinite ou ruptura tendinosa.

Risco oncológico

Não há ligação atual entre estatinas e câncer em humanos. Apreciando as restrições de tempo dos nossos maiores e mais robustos ensaios randomizados controlados (atualmente 5 a 7 anos), não há evidência atual de que as estatinas causem um aumento no câncer. A quantidade e qualidade dos dados disponíveis de incidentes de câncer para estatinas provavelmente excede qualquer outra classe de medicamento disponível.

Interações Drogas-Drug-Drug

Todas as estatinas sofrem metabolismo hepático de primeira passagem, o que explica sua baixa biodisponibilidade (tão baixa quanto 5%), embora notavelmente a pitavastatina tem a maior biodisponibilidade da classe em 50%. A sinvastatina e a lovastatina são as duas únicas da classe administradas como pró-fármacos e não como metabólitos oralmente ativos, aumentando a extensão do seu metabolismo hepático. As drogas que sofrem um metabolismo hepático extensivo de primeira passagem são frequentemente vulneráveis às interacções medicamentosas mediadas por isoenzimas CYP450, e o efeito das estatinas no organismo é quase universalmente afectado pelo metabolismo simultâneo de outros agentes farmacológicos com indução ou inibição do CYP450; raramente as estatinas afectam o metabolismo de outro medicamento. A única exceção conhecida é o efeito de algumas estatinas sobre os antagonistas da vitamina K; a warfarina muitas vezes requer uma redução da dose quando administrada junto com as estatinas.

Na maioria dos casos, as drogas em interação aumentam as concentrações plasmáticas de estatinas e seus metabólitos ativos, aumentando o risco de miopatia e rabdomiólise. Como os pró-fármacos que sofrem um metabolismo hepático mais extenso, a sinvastatina e a lovastatina têm o maior e mais significativo número de interacções medicamentosas. Para estes dois agentes, evitar antibióticos macrolídeos, azóis antifúngicos e o imunossupressor ciclosporina são importantes na prática clínica. Os clínicos também devem estar cientes das dose-reducções necessárias dos bloqueadores dos canais de cálcio não-dihidropiridínicos.

Grupos Étnicos e de Idade

Testes aleatórios controlados abrangentes incluíram indivíduos com mais de 65 anos, assim como aqueles na faixa dos 70 e 80 anos, para períodos de tratamento de até 5 anos. Embora o risco de miopatia e rabdomiólise seja cerca do dobro do dos indivíduos mais jovens, o risco absoluto permanece baixo. Os médicos devem ter em conta que condições comorbitárias mais frequentes e listas de medicamentos mais longas nesta faixa etária aumentam os riscos de eventos adversos, particularmente das interacções medicamentosas.

As estatinas são menos comumente usadas para crianças e adolescentes, mais frequentemente para aqueles com FH heterozigotos. As doenças crônicas, que podem aumentar o risco de aterosclerose, também podem levar à consideração da terapia com estatinas a longo prazo em indivíduos mais jovens, e incluem a doença de Kawasaki com aneurismas coronários associados, artrite reumatóide juvenil e lúpus. Tanto a American Heart Association quanto a American Academy of Pediatrics recomendaram e aprovaram a terapia com estatina para crianças com alto risco de anormalidades lipídicas, desde os 8 anos de idade.

Correntemente, não há evidências de que as estatinas aumentem os efeitos musculoesqueléticos, hepáticos, renais ou de intercorrência de drogas nesta faixa etária maior do que as suas contrapartes adultas. É importante ressaltar que não parece haver efeitos sobre a velocidade de crescimento ou maturação sexual das crianças. No entanto, as estatinas começaram no início da vida, embora seja provável que continuem por longos períodos, e a recolha contínua de dados de segurança a longo prazo é uma prioridade máxima.

Para a mulher em idade fértil, a prática atual exige um alto limiar para iniciar a terapia com estatinas. Com a escassez dos dados atuais, as estatinas continuam sendo um medicamento de categoria X (contra-indicado) na gravidez pela FDA e devem ser interrompidas 3 meses antes da tentativa de engravidar. As evidências disponíveis das mulheres expostas às estatinas no início da gravidez não mostram risco aumentado de anomalias fetais, e as mulheres com exposição podem ter a certeza de que o rastreio cuidadoso e padrão pré-natal para anomalias congénitas pode determinar a segurança e/ou a conveniência de levar uma gravidez a termo. As estatinas também permanecem contra-indicadas para as mães que amamentam.

As asiáticas orientais são consideradas há muito tempo como uma população separada e única no que diz respeito à tolerância e dosagem da terapia com estatinas. Desde a introdução das estatinas há três décadas, as populações do leste asiático têm geralmente sido prescritas doses mais baixas devido à crença de que são mais sensíveis a esses medicamentos ou que têm uma resposta terapêutica maior em relação às populações ocidentais; as informações atuais de prescrição de rosuvastatina e sinvastatina sugerem doses mais baixas nessas populações. Os estudos farmacocinéticos sugerem maiores concentrações plasmáticas de algumas estatinas e seus metabólitos ativos nesta população. Os clínicos devem permanecer atentos a esta possível maior sensibilidade dos asiáticos orientais às estatinas em geral.

Considerações sobre doenças específicas

As estatinas são mostradas com dados robustos para serem seguras em pacientes com CKD estágios 2 a 4, bem como para pacientes em diálise. Notavelmente não há evidência de benefício cardiovascular ou redução da DCV em pacientes em diálise, provavelmente devido ao mau prognóstico e riscos concorrentes neste grupo.

Existe um pequeno aumento do risco absoluto de hemorragia intracraniana quando as estatinas são usadas para prevenção de AVC secundário naqueles com histórico de hemorragia intracraniana. No ensaio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), o benefício geral da atorvastatina na redução de acidentes vasculares cerebrais recorrentes foi um pouco compensado pelo risco de hemorragia cerebral. Entretanto, os benefícios da redução global do AVC e outros eventos vasculares geralmente superam o possível pequeno risco absoluto de hemorragia em populações de prevenção secundária.

As estatinas não causam progressão da disfunção hepática naqueles com doença hepática gordurosa não alcoólica ou hepatite viral crônica C. Não há necessidade de evitar a terapia com estatinas em pacientes com doença hepática crônica estável ou níveis de transaminases normais modestamente elevados até três vezes o limite superior do normal. Actualmente não existem dados fiáveis que mostrem que as estatinas são seguras para utilização em doenças hepáticas avançadas ou descompensadas.

Para pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos ou medula óssea, o imunossupressor ciclosporina é bem conhecido por interagir com todas as estatinas. Pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina são atualmente recomendadas pelo FDA para uso seguro em pacientes tratados com ciclosporina, cada um em doses reduzidas; outros agentes imunossupressores de transplante não têm interação evidente com estatinas.

Até agora, com o desenvolvimento de regimes antiretrovirais robustos e toleráveis para HIV, homens e mulheres vivendo com esta doença estão vivendo mais tempo e sofrendo as complicações da doença cardiovascular devido pelo menos em parte à alta prevalência de dislipidemia. As estatinas estão frequentemente sujeitas aos efeitos sobre o metabolismo dos medicamentos anti-retrovirais, e muitos destes agentes irão aumentar as concentrações plasmáticas de estatinas. Os pacientes que recebem inibidores de protease ou um regime anti-retroviral farmacocinético reforçado devem evitar a sinvastatina e a lovastatina, as duas formulações pró-fármacos das estatinas. Pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina e pravastatina podem ser consideradas seguras, embora mudanças de dosagem possam ser necessárias com base no regime antiretroviral. O clínico deve trabalhar para escolher uma formulação e dose apropriada de estatina, em vez de alterar o regime antiretroviral do paciente.

Vistas e evidências conclusivas

A Declaração Científica de Newman et al. é uma revisão completa e confiável. A evidência em que se baseia é atual e as questões de tolerabilidade e segurança são oportunas em uma era de doença vascular generalizada que necessita de boa intervenção médica. O seu trabalho caracteriza adequadamente os graus de eventos adversos relacionados com a estatina como frequentemente exagerados e fornece aos clínicos uma garantia fundada de que os benefícios desta classe geralmente bem tolerada ultrapassam de longe os seus riscos pouco frequentes. Especialistas e prestadores de cuidados primários devem olhar para este trabalho em apoio aos nossos esforços combinados para usar a terapia dirigida para a prevenção cardiovascular.

Quadro 1: Número estimado de pacientes que experimentam benefícios ou danos se a estatinterapia for usada em 10.000 indivíduos ao longo de 5 anos e alcançar uma redução de 77 mg/dL nos níveis de colesterol LDL.

Benefício	Número estimado de pacientes
Prevento do primeiro evento vascular principal (prevenção primária)	>
Prevento recorrente evento vascular maior (prevenção secundária)	>
Harm
Novo diagnóstico de diabetes mellitus
> Sintomas musculares associados à estamina (sem elevação significativa de CK)	<100
Miopatia (com elevação de CK >10x ULN)
Rabdomyolysis
Autoimune miopatia	<1 >
> Cidente hemorrágico #	>
Doença hepática grave	<1

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4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

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