Todos os motivos para descontinuar o lítio
Lítio é a terapia padrão-ouro para o distúrbio bipolar, tratando mania e depressão agudas, prevenindo a recorrência de episódios e reduzindo o risco de suicídio (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Devido à sua carga de efeitos secundários, à estreita janela terapêutica e ao aumento da farmacopeia, existem situações clínicas em que o lítio já não é um tratamento de primeira linha e/ou quando a toxicidade exige a descontinuação do medicamento (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
O lítio tem um efeito agudo (diabetes nefrogênico insípido) e crônico (fibrose intersticial, glomerulosclerose segmentar e/ou alterações tubulointersticiais associadas à insuficiência renal) no rim (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld e Rossier ). O lítio interfere no metabolismo da tiróide e aumenta a incidência de hipotiroidismo explícito e subclínico e pode causar hiperparatiroidismo com alta incidência de doença multiglandular (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). A toxicidade renal, tireoidiana e paratireóide relacionada ao tratamento a longo prazo muitas vezes contribui para a descontinuação dos medicamentos (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Relatamos um caso de distúrbio bipolar respondente ao lítio e a relação risco/benefício da estabilidade de humor em andamento vs. toxicidade do órgão final.
Ms. D é uma mulher de 60 anos com distúrbio bipolar I. Seu curso precoce de doença foi caracterizado por duas hospitalizações em 1982 por depressão grave. Sua única hospitalização por mania eufórica foi em 1983, época em que o lítio foi iniciado. Depois que a estabilidade do humor foi alcançada, a medicação foi descontinuada, com recidiva da depressão grave vários meses depois. Reiniciando o lítio, ela notou melhora do humor, manteve o lítio 1.200 mg por mais 3 anos (1985 a 1988) antes de descontinuar a medicação. Para uma depressão pós-parto de 1996 sem resposta ao divalproex sódico, ela voltou ao lítio e novamente alcançou estabilidade de humor (1997 a 2001). Não havia história familiar de distúrbio bipolar ou uso prévio de lítio.
Em agosto de 2001, foi diagnosticada com mixofibrossarcoma retroperitoneal com envolvimento renal e foi submetida a uma nefrectomia direita. O ajuste da sua dose de lítio foi feito para manter os níveis de 0,6 a 0,8 mmol/L. No entanto, sua creatinina sérica começou a aumentar lentamente, com um pico de 1,5 mg/dL 10 anos depois, em 2011. O trabalho diagnóstico incluiu um clearance de creatinina (42 mL/min) e uma tomografia computadorizada que identificou pequenos quistos. O estágio 3 de insuficiência renal crônica e nefrite intersticial crônica de seu rim solitário esquerdo foi diagnosticado e após quase 15 anos de tratamento com lítio não contínuo (três períodos de ensaio) o medicamento foi descontinuado.
Em 1 semana de início da carbamazepina, ela desenvolveu uma erupção vaginal e perineal grave. O medicamento foi descontinuado, e o tratamento foi mudado para risperidona de manutenção 1 mg. Após 5 meses de tratamento, surgiram sintomas de depressão grave. Ela foi titulada para uma dose de quetiapina de 100 mg, mas queixou-se de sedação excessiva e agravamento da depressão. Em 2011, o lítio foi reintroduzido e permanece até hoje, dosado de 300 a 450 mg mantendo níveis entre 0,4 e 0,6 mmol/L. Foi considerado um ensaio de lamotrigina, mas ela diminuiu devido à reação adversa anterior de outros anticonvulsivos e sua insistência em retornar ao lítio, o que ela achou útil.
Acima do tempo, sua taxa de creatinina/ filtração glomerular estimada progrediu de 1,5/36 em 2009 para 1,8/29 em 2014. Desde 2011, seu hormônio estimulante da tireóide tem flutuado entre o hipotiroidismo subclínico (hormônio estimulante da tireóide 6,8 mIU/L) e o hipertiroidismo subclínico transitório (0,01) pósparatiroidectomia; ela nunca esteve em substituição de levotiroxina a longo prazo. Em 2012, ela foi hospitalizada por uma dor abdominal súbita secundária a um vólvulo cecal que foi resolvida pela ileocecectomia. Durante a internação, ela desenvolveu hipernatremia assintomática provavelmente secundária a diabetes insípido nefrogênico relacionado à terapia com lítio. Em 2013, foi identificada hipercalcemia leve, com testes posteriores revelando hiperparatiroidismo primário; o suplemento de cálcio foi interrompido e foi realizada uma paratiroidectomia parcial. Os níveis subsequentes de cálcio permaneceram ligeiramente elevados, sem evidências de urolitíase metabólica ou cirurgicamente ativa.
Discussão
Siste um grupo de pacientes tratados com lítio que tem mantido décadas de estabilidade do humor e que, quando a droga é descontinuada por efeitos colaterais de toxicidade, desenvolvem significativa desestabilização do humor. O risco/benefício da toxicidade do órgão final/estabilidade do humor deve ser avaliado em cada caso individual. Até 40% dos pacientes que receberam lítio a longo prazo apresentaram diabetes nefrogênico insípido; enquanto o risco de insuficiência renal em estágio final é maior do que nos controles saudáveis, o risco absoluto é baixo, aproximadamente 0,5% (Baig et al. ; McKnight et al. ). O benefício de descontinuar o lítio uma vez que o rim começa a falhar é uma decisão controversa. Não há diretrizes claras sobre quando e como parar a prescrição. Embora não neste caso, o efeito renal benéfico da descontinuação do lítio é observado principalmente em pacientes com doença renal crônica moderada (clearance de creatinina >40 mL/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Além disso, pesquisas recentes de um registro renal sueco sugerem que princípios de tratamento mais modernos de manutenção do lítio (ou seja, níveis séricos de 0,5 a 0,8 mmol/L vs. 0,8 a 1,2 mmol/L, monitoramento regular e frequente da função renal) podem ter reduzido este evento renal associado ao lítio (Aiff et al. ). A taxa de hipotireoidismo e hiperparatireoidismo primário é aumentada seis vezes e dez vezes, respectivamente, relacionada ao tratamento do lítio (McKnight et al. ). Não há recomendações claras sobre o limiar de início da suplementação da tiróide em pacientes com hipotireoidismo subclínico tratados com lítio. No entanto, é cada vez mais reconhecido que alterações subtis na hormona estimulante da tiróide e na tiroxina livre estão associadas ao ciclo rápido e à recorrência da depressão bipolar (Frye et al. ; Frye et al. ). O lítio pode estar associado à hipercalcemia mais comumente do que o hiperparatiroidismo (Lally et al. ) e pode exacerbar o hiperparatiroidismo pré-existente, aumentando a taxa de doença multiglandular; a paratiroidectomia subtotal, a excisão guiada pela determinação intra-operatória do hormônio paratiróide ou o uso de calcimimiméticos são as opções de tratamento propostas (Szalat et al. ). Neste caso, após a paratiroidectomia subtotal, os níveis séricos de cálcio permaneceram elevados (hormônio paratireoidiano normal), o que não é a resposta usual nos casos relacionados ao lítio. Na síntese final da toxicidade relacionada com o lítio, é importante diferenciar entre os efeitos secundários devido ao uso inadequado da droga (tanto do ponto de vista da sobredosagem como da desidratação) e a evolução prática do acompanhamento do tratamento de manutenção do lítio (Aiff et al. ). A avaliação clínica da adequação da seleção do tratamento de lítio (ou seja, preditores de resposta) e o acompanhamento clínico próximo podem diminuir a relação risco/benefício.
Conclusão
A decisão da paciente de sempre retornar ao lítio foi baseada no reconhecimento da estabilização do humor superior em relação a outros tratamentos, apoio e validação de sua família quanto ao benefício do tratamento de lítio, e acesso ao acompanhamento médico próximo. Seu curso de lithium de resposta à doença foi notável por várias razões. Primeiro, ela tinha preditores claros de resposta (ou seja, humor eufórico, ausência de abuso de substâncias, ciclagem não-rápida) com evidência de descontinuação de drogas três vezes com recorrência de episódios depressivos, e, mais notavelmente, doença re-responsiva com reintrodução de lítio. Em segundo lugar, o paciente apresentava má tolerância (quetiapina), reação alérgica adversa (carbamazepina) ou não-resposta (risperidona, divalproex sódico) a outras opções de tratamento. Seu tratamento multidisciplinar, incluindo psiquiatria e nefrologia, tentou usar outros estabilizadores de humor que poderiam ajudá-la a estabilizar seu humor e não deteriorar sua saúde física, mas todos os outros tratamentos falharam por falta de eficácia ou má tolerabilidade. Apesar da sua carga médica (estado pós-nefrectomia, insuficiência renal estágio 3, diabetes nefrogénico insípido, estado pós-terparatiroidiano ressecção com hipercalcemia persistente, história de hipotiroidismo subclínico e hipertiroidismo), o lítio continuou a ser o seu estabilizador do humor de manutenção. A paciente tinha todos os motivos para descontinuar o lítio, mas em sua opinião, guiada por seus provedores médicos, o lítio forneceu a melhor estabilização do humor para o tratamento do distúrbio bipolar.