Tratamento com células-tronco para necrose avascular da cabeça femoral: perspectivas atuais
Introdução
Necrose avascular (AVN, também conhecida como osteonecrose) da cabeça femoral ocorre quando as células do osso trabecular morrem espontaneamente, levando à fratura.1 Dependendo da quantidade de cabeça femoral envolvida, o colapso da superfície articular ocorrerá à medida que a doença avançar.1,2 Nos EUA, isso ocorre em 10.000-20.000 adultos por ano, normalmente entre os 20 e 60 anos de idade.1,3,4 Uma vez que o colapso da cabeça femoral ocorre nesses pacientes, a dor severa segue e o curso da doença raramente regride.5-8 A estratégia terapêutica primária pela qual esses pacientes experimentam alívio da dor é a artroplastia total do quadril (ATQ), mas em uma idade mais jovem do que em pacientes submetidos à ATQ para artrite degenerativa.9-11
Patofisiologia da AVN
A fisiopatologia da AVN permanece pouco clara apesar de muitas tentativas de fornecer um modelo teórico.12,13 Entretanto, existem várias condições reconhecidas e insultos ambientais que podem predispor os pacientes à AVN (Tabela 1). Embora esses fatores possam aumentar o risco de um paciente desenvolver AVN, outros propõem que a doença resulte de um distúrbio de coagulação ou anormalidade genética que leva ao comprometimento vascular.14 Outra hipótese de trabalho afirma que a morte celular é devida ao aumento da pressão intramedular na cabeça femoral, levando à diminuição do fluxo sanguíneo e morte celular através de um mecanismo similar à síndrome compartimental após uma lesão traumática.15
  |
Tabela 1 Fatores de risco para necrose avascular da cabeça femoral |
Não é possível determinar uma causa subjacente. Entretanto, esses casos idiopáticos podem na verdade ser atribuíveis a anormalidades de coagulação ou mutações de colágeno.14,16 Jones et al. descobriram que aproximadamente 82% dos pacientes em seu estudo tinham pelo menos uma anormalidade de fator de coagulação.14 Da mesma forma, Liu et al observaram que uma mutação do gene COL2A1 em certas famílias predispõe ao desenvolvimento de AVN.16
Diagnóstico
Necrose vascular tende a afetar pacientes com idade entre 20-40 anos, sendo a média de idade na apresentação de 38 anos.3,17,18 Os sintomas podem variar muito, dependendo do estágio da apresentação. Nos estágios iniciais da NVA, os pacientes podem notar um início insidioso da dor, sem uma causa clara ou evento incitador, e freqüentemente terão uma amplitude normal de movimento; no entanto, isto pode ser limitado pela dor, especialmente com a rotação interna do quadril. Com a progressão da doença, este desconforto insidioso da virilha pode ser seguido por um início súbito de dor intensa. Um evento desta natureza sinaliza frequentemente colapso e fractura da cabeça femoral, levando a alterações degenerativas em fase terminal. O desenvolvimento da doença em estágio tardio é tipicamente marcado por sintomas mecânicos crescentes, que incluem uma diminuição e dolorosa amplitude de movimento, um sinal de Trendelenburg, crepitação e apanhamento da cabeça femoral.
AVN é geralmente diagnosticado por imagens radiológicas. A doença em estágio inicial normalmente requer imagens tridimensionais de alta resolução, como ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada; no entanto, a doença em estágio tardio pode ser facilmente visível em radiografias simples. As características do AVN em imagens são importantes porque o estadiamento preciso da doença é essencial para que se possa tratar cada paciente adequadamente. Vários esquemas de classificação podem ser usados para determinar o estágio clínico19,20, entretanto, usamos a classificação de Steinberg (Tabela 2) porque a consideramos a mais completa.21 Se a NVA for identificada durante os estágios iniciais antes do colapso do osso subcondral (estágio 0-2), a articulação é passível de recuperação por uma variedade de técnicas de preservação do quadril. Entretanto, se a doença evoluiu para o estágio 3 ou maior, a THA é freqüentemente a única opção durável para alívio da dor e restauração da função.
 |
Tabela 2 Classificação de Steinberg21 para necrose avascular da cabeça femoral |
Terapia com células estaminais
Regressão espontânea do AVN é rara, com a grande maioria dos pacientes não tratados progredindo para THA.5,7,11 Pensa-se que, em pacientes com AVN, há um suprimento insuficiente de células progenitoras localizadas na cabeça femoral e no fêmur proximal para remodelar a área de necrose.22 Embora existam opções para parar a progressão do AVN (descompressão do núcleo, osteotomia, tratamentos médicos), os resultados têm sido decepcionantes, com até 40% dos pacientes progredindo para THA.15 Como podem faltar células progenitoras na área lesionada, foram desenvolvidas novas modalidades de tratamento para introduzir células-tronco nas áreas de necrose, na tentativa de prevenir fraturas e colapsos, restaurando a arquitetura da cabeça femoral.
Em 2002, Hernigou e Beaujean descreveram pela primeira vez uma técnica de injeção de células-tronco mesenquimais combinadas com descompressão do núcleo padrão para introduzir células biológicas em uma área de necrose.23 Neste estudo de 189 quadris (116 pacientes), células-tronco mesenquimais (na forma de medula concentrada da crista ilíaca) foram injetadas através de um trato descompressivo central na área de necrose.23 Pacientes com doença precoce (pré-colapso) tiveram excelentes resultados em 5 anos de seguimento clínico, com apenas nove dos 145 quadris requerendo THA.23 Entretanto, entre os pacientes que apresentavam doença estágio III ou maior no momento da intervenção terapêutica, mais da metade (25 de 44) quadris necessitaram de THA durante o mesmo período de tempo.23 Os autores desse estudo também foram capazes de demonstrar que a quantidade de células-tronco mesenquimais injetadas, assim como a etiologia subjacente da AVN, estavam relacionadas à progressão da doença. Pacientes com menores concentrações de células-tronco (medidas por unidades formadoras de colônias in vitro) ou histórico de transplante de órgãos, uso de álcool ou exposição a corticosteroides estavam em maior risco de progressão da doença.23
O grupo de pacientes acima foi incluído em uma recente revisão retrospectiva da medula óssea concentrada como tratamento para AVN.22 Após um seguimento médio de 13 anos, verificou-se que 94 de 534 (17%) quadris progrediram para THA.22 Os pacientes deste grupo tiveram um aumento significativo do Harris Hip Score e uma diminuição do tamanho da lesão necrótica na RM. Sessenta e nove pacientes (18%) neste grupo também tiveram resolução completa da lesão necrótica na RM.22 A taxa de progressão para THA neste grande estudo é semelhante à relatada anteriormente.24 Da mesma forma, verificaram que a maioria dos pacientes experimenta alívio significativo da dor após injeção de medula óssea concentrada na cabeça femoral necrótica.24
Desde o trabalho original de Hernigou e Beaujean23, quatro estudos analisaram prospectivamente o uso do núcleo descompressivo sozinho e o núcleo descompressivo com medula óssea autóloga (CDBM, Tabela 3). O primeiro estudo deste tipo foi realizado em 2004 e comparou pacientes com AVN pré-colapso (estágio 1-2 AVN).25 Nesta investigação, oito quadris foram tratados com descompressão do núcleo e dez quadris receberam CDBM. No seguimento de 2 anos, o grupo com CMBD teve uma redução significativa na dor (P=0,021), com melhora significativa nos índices de Ontário Ocidental e McMaster/Lequesne osteoarthritis.25 Da mesma forma, o tamanho da lesão de AVN na cabeça femoral diminuiu significativamente no grupo com CMBD de 15,6% pré-operatório para 10,1% no seguimento final. Em termos de progressão da doença, cinco dos oito quadris do grupo descompressivo do núcleo colapsaram, enquanto apenas um dos dez do grupo CDBM colapsou.25 Os resultados deste estudo foram realizados para 5 anos de seguimento clínico, com a adição de três pacientes em cada grupo.26 No período de 5 anos, oito dos onze quadris do grupo descompressivo do núcleo fraturaram e colapsaram, enquanto apenas três dos 13 quadris do grupo CDBM colapsaram.26 Da mesma forma, em outro pequeno estudo de 14 quadris submetidos à descompressão do núcleo ou CDBM, verificou-se que o uso de CDBM estava associado a melhora significativa no Harris Hip Score do paciente e na área de necrose da cabeça femoral (P<0,05), não tendo sido documentados casos de colapso no grupo CDBM.27
 |
Tabela 3 Uso de células-tronco como tratamento para necrose avascular da cabeça femoral |
Testes prospectivos maiores recentes foram concluídos e seus resultados são promissores e comparáveis com os de estudos menores anteriores.28 Em uma investigação de 25 quadris tratados com núcleo descompressivo e 26 quadris tratados com CDBM, houve uma melhora significativa no Harris Hip Scores entre os grupos descompressivos do núcleo CDBM.28 Para refinar ainda mais a identificação de quais pacientes podem se beneficiar mais com a terapia com células-tronco, os autores observaram que pacientes do grupo CDBM com escore de Harris no quadril no pré-operatório, alterações na radiografia e edema ou derrame na RM tiveram melhores resultados em comparação com pacientes similares do grupo descompressão do núcleo.28 No maior estudo, 100 pacientes foram submetidos à descompressão do núcleo (51 quadris) ou CDBM (53 quadris). No grupo de descompressão do núcleo, dez pacientes progrediram e eventualmente necessitaram de THA ou enxerto fibular vascularizado, enquanto apenas dois quadris no grupo CDBM necessitaram de um enxerto fibular vascularizado.13 Os achados deste estudo são consistentes com os de investigações menores, demonstrando que pacientes tratados com CMBD obtiveram resultados significativamente maiores no Harris Hip Scores no seguimento final.
Embora esses resultados iniciais tenham sido promissores, um estudo recente não mostrou diferença no resultado com relação à descompressão do núcleo em relação à perfuração múltipla da lesão AVN e ao aumento do procedimento com medula óssea concentrada.29 Foi demonstrado que células-tronco mesenquimais podem não ser capazes de sobreviver nas lesões necróticas.30,31 Entretanto, estudos anteriores em pacientes com AVN da cabeça femoral mostraram que as células-tronco rotuladas permanecem dentro da lesão necrótica e são capazes de se expandir e sobreviver no ambiente avascular por até 12 semanas após a descompressão adequada.26,32 Para explicar os resultados do estudo de Lim et al,29 pode ser que a descompressão obtida não tenha sido adequada para induzir uma resposta de cura completa.
Um outro fator que se mostrou influenciar a cura de lesões necróticas na cabeça femoral foi o número de células-tronco injetadas.22,23 A amplificação ex vivo das células-tronco da crista ilíaca foi proposta para aumentar o número de células-tronco injetadas.33,34 Em ambos os estudos, os autores constataram que células-tronco mesenquimais isoladas da crista ilíaca podem ser expandidas com sucesso em um ambiente ex vivo e transplantadas para a área de osteonecrose. Os autores constataram que nenhum paciente teve uma progressão no tamanho ou estágio de suas lesões AVN.33,34
Uso de medula óssea para o tratamento da AVN também foi tentado na osteonecrose do joelho.35 Em um pequeno estudo, os investigadores desbridaram as áreas de AVN nos côndilos femorais e depois utilizaram a medula óssea da crista ilíaca junto com uma matriz óssea para preencher as lesões.35 Aos 2 anos de acompanhamento clínico, não notaram progressão no tamanho das lesões necróticas e todos os pacientes tiveram um aumento nos escores da American Knee Society, bem como uma diminuição na dor.35
>
Foi publicada uma pequena série de casos, que analisa a injeção de células-tronco mesenquimais derivadas de adiposidade diretamente nas articulações do quadril de pacientes com AVN da cabeça femoral.36 Os pacientes deste estudo observaram uma redução na dor que coincidiu com uma diminuição no volume necrótico dentro da cabeça femoral.36 Embora este estudo demonstre ser promissor ao utilizar uma fonte abundante e facilmente acessível de células-tronco mesenquimais, os resultados do estudo permanecem em debate.37
Nossa técnica cirúrgica
As pacientes são selecionadas para sofrerem descompressão minimamente invasiva do quadril aumentada pelo aspirado concentrado de medula óssea, caso atendam aos nossos critérios de inclusão (Tabela 4). O procedimento só é realizado em pacientes com estágio 0, 1 ou 2 AVN da cabeça femoral de acordo com a classificação de Steinberg (Figura 1A).21 Para a obtenção de células-tronco mesenquimais, é feita uma pequena incisão (2-3 mm) sobre a crista ilíaca anterior. Um pequeno trocáter (MarrowStim, Biomet Biologics, Varsóvia, IN, EUA) é inserido na crista ilíaca e a medula óssea é aspirada. A medula óssea é então concentrada usando um Bio-Cue System (Biomet Biologics), onde 60 cc de medula óssea é concentrada 10× para produzir 6 mL de medula óssea concentrada. Tipicamente, 12 mL de medula óssea concentrada são usados para cada quadril. Durante este tempo, 120 mL de sangue é obtido para produzir 12 mL de plasma rico em plaquetas, que serve como adjuvante de crescimento celular.
 |
Figure 1 Imagem de ressonância magnética de um paciente com lesão de necrose avascular (estrela) na cabeça femoral (A). Radiografia intra-operatória do paciente submetido à descompressão do núcleo minimamente invasiva com injeção de aspirado autólogo de medula óssea concentrada (B). |
 |
Tabela 4 Indicações para o tratamento com células estaminais |
Descompressão e injecção de medula óssea concentrada por inserção
Durante o tempo em que a medula óssea e o sangue periférico estão a ser concentrados e processados, iniciamos a descompressão do quadril. Uma incisão é feita sobre o aspecto lateral do fémur ao nível do vasto rebordo. Quando se obtém o ponto de partida ideal, logo acima do nível do trocanter inferior e distal à crista vastus, avança-se um trocanter de 6 mm com uma batida suave com um martelo sob fluoroscopia, para terminar “dentro” da lesão necrótica. O posicionamento correto do trocanter é então confirmado usando a fluoroscopia (Figura 1B). O núcleo interno do trocáter é removido, deixando um trocáter oco no lugar. Uma vez obtido o posicionamento ideal, a medula óssea concentrada e o plasma rico em plaquetas são combinados e injetados através do trocar na lesão necrótica da cabeça femoral. Quando a injeção é completada, o trato é então preenchido com osso esponjoso autólogo para evitar o refluxo dos produtos plasmáticos concentrados de medula óssea e plaquetas.
Cuidados pós-operatórios
Este é um procedimento cirúrgico ambulatorial, após o qual todos os pacientes recebem alta em casa e são permitidos a suportar o peso tolerado com muletas por 2 semanas. Descobrimos que um pequeno número de pacientes tem inicialmente um aumento da dor após a injecção; No entanto, essa dor é tipicamente de curta duração, com a maioria dos pacientes relatando alívio significativo da dor em poucas semanas.
Descompressão com injeção de medula óssea concentrada e plasma rico em plaquetas tem sido realizada em 73 quadris em nossa instituição. Durante o período de seguimento (média de 17 meses), 16 quadris (21%) progrediram para estágios adicionais de osteonecrose, necessitando, em última instância, de substituição total do quadril.24 Embora alguns pacientes tenham progredido para a necessidade de THA, outros tiveram resolução completa de seus sintomas, assim como suas lesões na RM (Figura 2). É importante ressaltar que não houve complicações significativas em nenhum paciente submetido a este procedimento. Alívio significativo da dor, baseado na escala visual analógica, foi relatado em 60 pacientes (86%), enquanto os demais relataram pouco ou nenhum alívio da dor.24
 |
Figure 2 Imagem de ressonância magnética (A) pré-operatória de um paciente com lesão de necrose avascular na cabeça femoral (estrela). O paciente foi submetido a descompressão do núcleo minimamente invasiva com injeção de aspirado de medula óssea concentrada autóloga e notou uma redução significativa e dor. A ressonância magnética de acompanhamento 2 anos após a descompressão e injeção de medula óssea concentrada mostrou resolução completa da lesão de necrose avascular (B). |
Em conclusão, o uso do núcleo descompressivo combinado com células-tronco mesenquimais na forma de medula óssea concentrada pode proporcionar alívio significativo da dor, melhora da função e, por fim, deter a progressão do AVN da cabeça femoral. Usando esta terapia minimamente invasiva de preservação regenerativa do quadril, pacientes jovens podem, esperançosamente, evitar a necessidade de THA e ser capazes de retornar à função e atividades normais da vida diária.
Disclosure
Os autores receberam apoio de pesquisa da Biomet Biologics (Varsóvia, IN, EUA).
|
Herndon JH, Aufranc OE. Necrose avascular da cabeça femoral no adulto. Uma revisão da sua incidência em várias condições. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Expressão anormal do fator de crescimento endotelial vascular em células-tronco mesenquimais de ambos os quadris osteonecrótico e osteoartrítico. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonecrose da cabeça femoral. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP. Tratamento da osteonecrose com células autólogas da medula óssea. Radiol esquelético. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. A história natural da osteonecrose sintomática em adultos com doença falciforme. J Cirurgia da articulação óssea Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Destino de lesões assintomáticas muito pequenas – osteonecróticas do quadril. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. A história natural de osteonecrose assintomática da cabeça femoral em adultos com doença falciforme. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Resolução espontânea da osteonecrose da cabeça femoral. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Análise de sobrevivência de quadris tratados com descompressão do núcleo para osteonecrose não traumática da cabeça femoral. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Análise de resultados clínicos e de sobrevivência da descompressão do núcleo para osteonecrose precoce da cabeça femoral. J Artroplastia. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Prognóstico a médio prazo da osteonecrose não-traumática da cabeça femoral. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Necrose avascular da cabeça femoral: etiologia, fisiopatologia, classificação e diretrizes do tratamento atual. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332, |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Tratamento da osteonecrose em estágio inicial da cabeça femoral com implante autólogo de células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea e cultivadas. Osso. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulantes e osteonecrose. J Rheumatol. 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS. Patogênese de necrose isquêmica da cabeça femoral. Instr Course Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Variantes do gene colágeno tipo II e osteonecrose hereditária da cabeça femoral. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA, Hungerford DS. Necrose avascular não traumática da cabeça femoral. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Osteonecrose da cabeça femoral. Potencial tratamento com fatores de crescimento e diferenciação. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP. Necrose idiopática do osso da cabeça femoral. Diagnóstico e tratamento precoce. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. O tratamento cirúrgico conservador da necrose asséptica idiopática da cabeça femoral. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. Um sistema quantitativo para estadiamento de necrose avascular. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Terapia celular da osteonecrose do quadril com enxerto autólogo de medula óssea. Ortopedia indiana J. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Tratamento da osteonecrose com enxerto autólogo de medula óssea. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Uso de aspirado concentrado de medula óssea e plasma rico em plaquetas durante descompressão minimamente invasiva da cabeça femoral no tratamento da osteonecrose. Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Tratamento da osteonecrose da cabeça femoral com implante de células autólogas da medula óssea. Um estudo piloto. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Implante autólogo de células da medula óssea no tratamento da osteonecrose não traumática da cabeça femoral: seguimento de cinco anos de um estudo prospectivo controlado. Osso. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al. . Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739–743. Chinês. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Resultados iniciais da descompressão do núcleo e da instilação autóloga de células mononucleares da medula óssea na osteonecrose da cabeça femoral: um estudo de controle randomizado. J Artroplastia. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Implante de células estaminais para osteonecrose da cabeça femoral. Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia afeta diferenciação osteogênica de células estromais mesenquimais e expressão do fator angiogênico. Osso. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Hipóxia prolongada concomitante com privação sérica induz a morte massiva de células estaminais mesenquimais humanas. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331. |
|
|
Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Destino das células estaminais mesenquimais transplantadas para osteonecrose da cabeça femoral. J Orthop Res. 2009;27:442-446. |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Secreção de proteínas angiogénicas por células estromais mesenquimais multipotentes humanas e seu potencial clínico no tratamento da osteonecrose avascular. Leucemia. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Terapêuticas regenerativas baseadas em células estaminais e factores de crescimento para necrose avascular da cabeça femoral. Res. de células estaminais. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Terapia celular para osteonecrose secundária dos côndilos femorais usando o Cellect DBM System: um relatório preliminar. J Artroplastia. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. Autologous adipose células-tronco derivadas do tecido adiposo induzem tecido ósseo persistente nas cabeças femorais osteonecróticas. Médico da dor. 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. As células estaminais autólogas adiposas derivadas de tecidos induzem tecido ósseo persistente nas cabeças femorais osteonecróticas: não tecido ósseo, mas tecido adiposo. Médico da dor. 2012;15:E749. |