Rare Disease Database
De exacte onderliggende oorzaak van amyotrofische laterale sclerose is niet bekend. Verschillende factoren zijn voorgesteld als mogelijke oorzaken van de ziekte, waaronder infectie met een onbekend virus, een abnormale immuunrespons (bv. auto-immuniteit), toxische blootstelling aan bepaalde mineralen (bv. aluminium), en/of andere factoren. Geen van deze factoren is echter bewezen.
Een studie die in januari 2000 in het tijdschrift Neurology is verschenen, ondersteunt de theorie dat er een viraal verband bestaat. Onderzoekers van de Universiteit van Californië in Irvine College of Medicine en de Rockefeller Universiteit in Lyon, Frankrijk, ontdekten een virus in het ruggenmerg van 15 van 17 patiënten met ALS. Het virus, dat lijkt op het Echovirus-7, waarvan bekend is dat het meningitis en zeldzame gevallen van encefalitis veroorzaakt, werd slechts bij één van de 29 mensen gevonden die aan andere oorzaken waren overleden.
Volgens onderzoekers is ongeveer 10 procent van alle gevallen van ALS familiair. Verslagen in de medische literatuur wijzen erop dat er verschillende vormen van erfelijke ALS zijn die autosomaal dominant of autosomaal recessief kunnen overerven. De symptomen van autosomaal dominante ALS openbaren zich meestal op volwassen leeftijd, maar in zeldzame gevallen kan de ziekte ook op adolescente leeftijd optreden. Personen met autosomaal recessieve vormen van ALS ontwikkelen de symptomen meestal tijdens de kindertijd of adolescentie (juveniele aanvang).
Menselijke eigenschappen, met inbegrip van de klassieke genetische ziekten, zijn het product van de interactie van twee genen, één ontvangen van de vader en één van de moeder. Bij dominante aandoeningen zal één enkel exemplaar van het ziektegen (afkomstig van de moeder of de vader) tot expressie komen en het andere normale gen “overheersen”, wat leidt tot het optreden van de ziekte. Het risico van overdracht van de aandoening van aangedane ouder op nageslacht is 50 procent voor elke zwangerschap, ongeacht het geslacht van het resulterende kind.
Bij recessieve aandoeningen treedt de aandoening niet op, tenzij een persoon hetzelfde defecte gen voor dezelfde eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, zal de persoon drager voor de ziekte zijn, maar meestal geen symptomen vertonen. Het risico van overdracht van de ziekte op de kinderen van een paar, die beiden drager zijn voor een recessieve aandoening, is 25 procent. Vijftig procent van hun kinderen loopt het risico drager van de ziekte te zijn, maar zal in het algemeen geen symptomen van de aandoening vertonen. Vijfentwintig procent van hun kinderen kan beide normale genen krijgen, één van elke ouder, en zal genetisch normaal zijn (voor die specifieke eigenschap). Het risico is hetzelfde voor elke zwangerschap.
In ongeveer 15 tot 20 procent van de gevallen van erfelijke ALS, wordt de aandoening geërfd als een autosomaal dominante eigenschap als gevolg van abnormale veranderingen (mutaties) van een gen dat bekend staat als superoxide dismutase-1 (SOD1). (Dergelijke gevallen van de aandoening worden ook wel ALS1 genoemd.) Het SOD1-gen codeert voor het enzym superoxide dismutase. Mutaties van het SOD1-gen kunnen ook spontaan om onbekende redenen optreden (sporadisch), wat resulteert in geïsoleerde gevallen van de ziekte (sporadische ALS). Net als bij autosomaal dominante ALS, openbaart sporadische ALS zich meestal op volwassen leeftijd. Het SOD1-gen bevindt zich op de lange arm (q) van chromosoom 21 (21q22.1).
Chromosomen worden gevonden in de kern van alle lichaamscellen. Zij dragen de genetische kenmerken van elk individu. Paren van menselijke chromosomen zijn genummerd van 1 tot en met 22, met een ongelijke 23e paar van X-en Y-chromosomen voor mannen, en twee X-chromosomen voor vrouwen. Elk chromosoom heeft een korte arm die wordt aangeduid met “p” en een lange arm die wordt aangeduid met de letter “q”. Chromosomen zijn verder onderverdeeld in banden die genummerd zijn.
In sommige zeldzame gevallen van sporadische of autosomaal dominante ALS, kan de gevoeligheid voor de ziekte het gevolg zijn van afwezigheid van genetisch materiaal (deleties) van, of de aanwezigheid van extra genetisch materiaal (inserties) binnen, een gen dat bekend staat als het NEFH-gen (of neurofilament protein, heavy polypeptide). Het NEFH-gen ligt op de lange arm van chromosoom 22 (22q12.2).
Een zeldzame vorm van autosomaal dominante ALS (aangeduid als ALS4) is bovendien in kaart gebracht op de lange arm van chromosoom 9 (9q34). Hoewel autosomaal dominante ALS meestal op volwassen leeftijd begint, wordt deze vorm van de aandoening meestal in het tweede decennium van het leven zichtbaar.
Een autosomaal recessieve vorm van de aandoening (bekend als ALS2) is gekoppeld aan de lange arm van chromosoom 2 (2q33). ALS2 is een langzaam progressieve, vroeg optredende vorm van de ziekte, soms ook wel juveniele erfelijke ALS genoemd en komt voor bij bevolkingsgroepen in Noord-Afrika en het Midden-Oosten.
In oktober 2001 meldde een onderzoeksteam de ontdekking van een genmutatie die verantwoordelijk is voor ALS2. De bevindingen verduidelijken ook waarom clinici ALS2 hebben verward met een andere neurodegeneratieve ziekte die bekend staat als juveniele primaire laterale sclerose. Verschillende mutaties van hetzelfde gen worden gevonden in de twee aandoeningen, wat wijst op een gemeenschappelijke genetische oorsprong.
Bij ALS2 verschijnen de symptomen meestal in het eerste of tweede decennium van het leven en vorderen ze langzaam gedurende 10 tot 15 jaar. Bij ALS1 treden de symptomen meestal op als de persoon in de 40 of 50 is en verloopt de ziekte sneller.
Bovendien is een andere autosomaal recessieve vorm van ALS (ALS5 genoemd) in kaart gebracht op de lange arm van chromosoom 15 (15q15.1-q21.1). Lopend onderzoek wordt verricht om de verschillende erfelijke vormen van ALS verder te karakteriseren.
Volgens een studie in het augustusnummer 1999 van het tijdschrift “Nature Structural Biology,” kan het transport van koper in de cellen een rol spelen bij het veroorzaken van ALS. Koper is een zwaar metaal dat een bestanddeel is van verschillende eiwitten en noodzakelijk is voor de goede werking van cellen. In normale omstandigheden leidt een gespecialiseerd eiwit dat bekend staat als een “kopertransporter” het koper naar het juiste doelwit in de cellen. Een van de doelen is het superoxide dismutase (SOD) enzym, dat wordt gecodeerd door het SOD1-gen. (Voor meer informatie over het SOD1-gen, zie hierboven.) Het SOD-enzym speelt een belangrijke rol bij het neutraliseren van schadelijke “vrije radicalen” die zich in de cellen ophopen.
Vrije radicalen zijn verbindingen die tijdens chemische reacties in het lichaam ontstaan. Aangenomen wordt dat de ophoping van vrije radicalen in lichaamsweefsels uiteindelijk schade toebrengt aan cellen en deze minder goed laat functioneren. Bepaalde enzymen, waaronder het SOD-enzym, dienen om schadelijke vrije radicalen te neutraliseren of de eliminatie ervan te bevorderen. Enzymen zijn door cellen geproduceerde eiwitten die de snelheid van chemische reacties in het lichaam versnellen.
Zoals hierboven vermeld, hebben sommige personen met autosomaal dominante of sporadische ALS mutaties van het gen dat codeert voor het SOD-enzym (SOD1-gen). In dergelijke gevallen, wanneer koper het gemuteerde SOD1-gen bereikt, kan het abnormaal reageren, resulterend in cellulaire schade die uiteindelijk de spierverslapping (atrofie) kan veroorzaken die bij personen met ALS wordt gezien. Onderzoekers hebben de structuur van een “kopertransporter” eiwit gekarakteriseerd en een beter begrip gekregen van de werking van het eiwit. Deze informatie kan onderzoekers in staat stellen manieren te vinden om de overdracht van koper naar het gemuteerde SOD1-gen te remmen, waardoor de symptomen van ALS mogelijk vertraagd of voorkomen kunnen worden. Er is echter veel aanvullend onderzoek nodig voordat kan worden bepaald of dergelijke bevindingen praktische implicaties hebben voor de behandeling.