Ciclooxigenaza 1
1.1.1.2 Isoformele COX și rolurile lor
COX-1 și COX-2 sunt strâns legate între ele (au >60% identitate de secvență) și catalizează aceeași reacție – formarea prostaglandinelor (PG) PGG2 și PGH2 din acid arahidonic (Fig. 1.1). Acidul arahidonic este eliberat din fosfolipidele membranare de către fosfolipaza A2, care este activată de diverși stimuli (inflamatori, fizici, chimici și mitogeni). PGG2 și PGH2 sunt endoperoxizi ciclici, intermediari instabili care sunt transformați de enzimele specifice țesutului (relativ) în PG (PGE2, PGF2α, PGD2 și PGI2) și în tromboxan A2 (TxA2), denumite colectiv prostanoizi (FitzGerald și Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). Specificitatea tisulară este ilustrată de exemplele TxA2, care este produsul COX-1 dominant în trombocite, și PGE2, care este produsul COX-2 dominant în macrofage (Smyth et al., 2011).
Figura 1.1. Biosinteza și principalele activități biologice ale mediatorilor prostanoizi și locul de acțiune al AINS (Brune și Patrignani, 2015; FitzGerald și Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abbreviații: COX, ciclooxigenaza; GI, gastrointestinal; tNSAIDs medicamente antiinflamatoare nesteroidiene tradiționale; PG, prostaglandină; TxA2, tromboxan A2.
Expresia COX-1 și COX-2 și rolurile lor în organism sunt în mare parte diferite (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 este o enzimă predominant constitutivă exprimată pe scară largă în majoritatea țesuturilor, inclusiv mucoasa gastrointestinală (GI), trombocitele, endoteliul, rinichii și uterul (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Are un rol de „menajeră”, deoarece este implicată în principal în homeostazia tisulară. În mucoasa gastrică, COX-1 este responsabilă pentru sinteza de PGE2 și PGI2, care exercită efecte citoprotectoare asupra mai multor aspecte ale funcției gastrice, cum ar fi o creștere a secreției de bicarbonat și de mucus, reducerea acidului gastric și a secreției de pepsină și menținerea unui flux sanguin adecvat la nivelul mucoasei. De asemenea, acestea promovează secreția de mucus protector în duoden (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). Inhibarea producției de PGs GI este considerată a fi cauza celor mai frecvente și potențial cele mai periculoase efecte secundare ale tNSAIDs – ulcerații gastrice/duodenale și hemoragii (Cryer, 2001) (secțiunea 1.1.4.1).
În trombocite, COX-1 este esențială pentru sinteza de TxA2, care stimulează agregarea plachetară și vasoconstricția, exercitând astfel un efect hemostatic/ trombogenic. Inhibarea farmacologică a sintezei de TxA2 duce la inhibarea agregării plachetare. Acesta este mecanismul responsabil pentru efectul protector al aspirinei împotriva trombozei arteriale în care agregarea plachetară este un proces dominant. În endoteliu, activarea COX-1 duce la producerea de prostaciclină (PGI2) care inhibă agregarea plachetară și exercită o acțiune vasodilatatoare. Ambele efecte contribuie la acțiunea sa antitrombogenă (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). În rinichi, PGE2 și PGI2 influențează mai multe funcții, inclusiv fluxul sanguin renal total, distribuția fluxului sanguin renal, reabsorbția de Na+ și apă și eliberarea de renină. În prezent, se știe că atât COX-1, cât și COX-2 sunt implicate în reglarea funcțiilor renale (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). Inhibarea COX în rinichi este asociată cu un risc crescut de edem periferic și de retenție de sodiu. În uter, COX-1 produce PGF2α, PGE2 și PGI2 care joacă roluri în menstruație și în inițierea parturiției, dar este implicată și contribuția COX-2 (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 este o enzimă predominant inductibilă, considerată a fi responsabilă în principal de producerea de prostanoizi în inflamații (FitzGerald și Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Deși COX-2 are un rol major, COX-1 contribuie, de asemenea, în stadiul inițial al inflamației (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
Unul dintre principalii stimuli pentru inducerea COX-2 este reprezentat de citokine (cum ar fi interleukina-1, IL-1 și factorul de necroză tumorală-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). Inflamația, care este un răspuns normal la orice leziune tisulară, poate fi exagerată sau menținută fără un beneficiu clar, devenind astfel o cauză a simptomelor deranjante comune ale multor boli – durere și edem. PGE2 și PGI2 sunt PG-uri primare care mediază inflamația. Acestea cresc fluxul sanguin local și permeabilitatea vasculară, provocând edem, și reduc pragul de stimulare a nociceptorilor, provocând sensibilizarea acestora (un fenomen numit sensibilizare periferică), care se manifestă prin creșterea sensibilității la stimuli dureroși (hiperalgezie) (Pulichino et al., 2006). Astfel, inhibarea sintezei PG-urilor de către AINS este responsabilă de acțiunea antiinflamatoare (antiedematoasă) și analgezică a acestora. Trebuie remarcat faptul că există și o componentă centrală a acțiunii analgezice a AINS, legată de inhibarea PGs (dominant PGE2 produsă de COX-1 și COX-2) care facilitează transmiterea impulsurilor dureroase în măduva spinării (sensibilizare centrală) (Grosser et al., 2011; Vanegas și Schaible, 2001).
COX-2 este, de asemenea, implicată în geneza febrei. În condiții precum infecția sau malignitatea, citokinele (de exemplu, IL-1, IL-6) și interferonii acționează ca pirogeni endogeni care induc COX-2 în zona hipotalamică preoptică (Engblom et al., 2003). PGE2 eliberată acționează asupra hipotalamusului și reglează centrul de termoreglare la un punct mai ridicat, determinând creșterea temperaturii corporale. AINS inhibă acest răspuns prin reducerea sintezei de PGE2 (Grosser et al., 2011).
Împreună, COX-1 și COX-2 contribuie la generarea de prostanoizi implicați atât în funcțiile homeostatice, cât și în cele inflamatorii, dar contribuția relativă a acestor izoenzime diferă: COX-1 este mai implicată în homeostazie, iar COX-2 este mai implicată în inflamație.
>.