CNIO, noi pași pentru o viitoare terapie împotriva fibrozei pulmonare legate de vârstă
Grupul de Telomeri și Telomerază de la Centrul Național Spaniol de Cercetare a Cancerului (CNIO) a demonstrat o terapie eficientă la șoarecii cu fibroză datorată îmbătrânirii, după ce a dezvoltat același tratament pentru șoarecii cu fibroză datorată unor defecte genetice. Studiul, publicat în Journal of Cell Biology, dezvoltă o terapie genetică care activează producția de telomerază din organism.
Fibroza pulmonară idiopatică este o boală netratată și potențial letală asociată cu anumite mutații și, de asemenea, cu îmbătrânirea.
Telomeraza este enzima responsabilă pentru repararea capetelor cromozomilor, unde sunt localizați telomerii. Terapia a fost foarte eficientă la animale și nu au fost observate efecte secundare. Acest lucru a fost explicat de Maria Blaso, conducătoarea studiului.
„Dacă ne gândim la oameni, rezultatul nostru indică posibilitatea de a crea o terapie capabilă să prevină dezvoltarea fibrozei pulmonare asociate cu îmbătrânirea la orice pacient”, spune Blasco.
Disfuncția telomerilor la originea fibrozei
Fibroza pulmonară afectează aproximativ 8.000 de persoane în Spania. În cazul acestei boli, țesutul pulmonar se cicatrizează și devine rigid, ceea ce duce la o pierdere progresivă a capacității de respirație.
Cauza sa este atribuită unei combinații de genetică și mediu: toxinele din mediu joacă un rol important, dar pentru ca boala să se manifeste trebuie să existe, de asemenea, fie o cauză genetică, fie îmbătrânirea asociată cu trecerea timpului.
Grupul CNIO demonstrase deja în studii anterioare că această cauză genetică se află în funcționarea defectuoasă a telomerilor. Telomerii sunt structuri care, asemenea unor capace, protejează integritatea cromozomilor prezenți în toate celulele.
În 2015 au creat un model animal pentru fibroza pulmonară, un șoarece căruia îi lipsește gena telomerazei. La aceste animale, celulele responsabile pentru regenerarea țesutului pulmonar, numite pneumocite alveolare de tip II, mor în cele din urmă din cauza disfuncției telomerilor. Ca urmare, șoarecele dezvoltă o fibroză agresivă, deoarece epiteliul plămânilor săi nu se poate reînnoi periodic. Această regenerare periodică este cea care menține țesuturile sănătoase, fără a fi afectate de toxinele din mediul înconjurător.
Fibroza asociată cu îmbătrânirea
Acest model animal fără gena telomerazei reproduce bine ceea ce se întâmplă la pacienții a căror fibroză se datorează unor mutații care afectează telomerii. Dar acești oameni sunt în minoritate. La marea majoritate a pacienților, nimic nu indică o mutație specifică, dar există un factor comun tuturor acestora: vârsta înaintată.
Telomerii își pot pierde, de asemenea, funcția prin simplul proces de îmbătrânire. Studiul modului în care se întâmplă acest lucru este un domeniu condus la nivel internațional de grupul lui Blasco.
Telomerii sunt capacele proteice de la capetele cromozomilor și devin puțin mai scurte de fiecare dată când celula se împarte. Având în vedere acest lucru, după multe diviziuni celulare de-a lungul vieții organismului, vine un moment în care acestea devin atât de scurte încât își pierd capacitatea de a proteja cromozomii. Celula interpretează acest lucru ca pe o greșeală și se oprește din diviziune, astfel încât țesutul nu se regenerează.
În lucrarea publicată acum, cercetătorii au arătat că această disfuncție a telomerilor legată de vârstă apare într-adevăr în celulele regenerative ale țesutului pulmonar, pneumocitele de tip II. Ei găsesc astfel cauza moleculară a legăturii dintre îmbătrânire și fibroza pulmonară, atât de clară în clinică.
Pierderea lubrifiantului pulmonar
Potrivit autorilor, „una dintre realizările noii lucrări este de a descrie în mare detaliu efectele îmbătrânirii asupra țesutului pulmonar”. „Una dintre ele derivă direct din faptul că pneumocitele de tip II nu-și mai fac treaba”, spune Sergio Piñeiro, primul autor al lucrării.
În plus față de regenerarea țesutului, aceste celule produc și eliberează un fluid care ușurează munca mecanică a plămânilor, numit surfactant pulmonar.
„Țesutul pulmonar trebuie să se deschidă de fiecare dată când respirăm, între șase și zece ori pe minut, ceea ce, din punct de vedere fizic, reprezintă un mare efort”, a explicat Jesús Pérez-Gil, expert la Universitatea Complutense din Madrid.
Gil, care a colaborat la studiu și a cărui echipă este expertă în acest domeniu, subliniază că „surfactantul pulmonar este esențial pentru a lubrifia țesutul, făcându-l capabil să se deschidă și să se închidă cu un efort minim și menținându-l elastic”.
„Dacă pneumocitele de tip II nu se regenerează, nici surfactantul nu se regenerează, iar acest lucru contribuie la rigidizarea progresivă a plămânului și la apariția fibrozei”
Universitatea Complutense din Madrid, Jesús Pérez-Gil
În acest studiu „am observat o legătură foarte clară între starea telomerilor pneumocitelor de tip II, producția de surfactant pulmonar și dezvoltarea fibrozei la animale”, adaugă Pérez-Gil. „În cadrul acestei colaborări, abordăm într-un mod combinat efectele la scară moleculară, asupra telomerilor; modificările biologice și fizice în celule și țesuturi; și consecințele asupra sănătății animalului, a întregului organism.”
O terapie pentru toate tipurile de fibroză
În 2018, grupul CNIO a dezvoltat o terapie genică capabilă să vindece fibroza pe care șoarecii lor au dezvoltat-o fără gena telomerazei. Tratamentul se bazează pe inversarea acestei alterări genetice, activând temporar sinteza telomerazei la șoareci.
Soarecilor li se administrează intravenos un virus a cărui unică funcție este de a transporta gena telomerazei în țesuturi. Efectul său este de scurtă durată, dar este suficient pentru ca pneumocitelor de tip II să le crească din nou telomeri lungi și pentru ca țesutul pulmonar să se regenereze.
Acum au aplicat aceeași terapie la șoareci care pur și simplu îmbătrânesc. Și funcționează, de asemenea. „Tratamentul cu terapia genică de activare a telomerazei a prevenit apariția fibrozei la toți șoarecii, inclusiv la cei care nu aveau nicio alterare genetică, dar care îmbătrâneau fiziologic”, explică Blasco.
Acest lucru extinde posibilitatea de a vindeca fibroza pulmonară la aproape toate cazurile de fibroză, după cum concluzionează cercetătorii în articolul lor: „Aceste descoperiri ajută la explicarea importanței pe care o au pentru viitoarele strategii terapeutice împotriva fibrozei pulmonare idiopatice.
Studiul a fost finanțat de Ministerul Spaniol al Științei, Inovării și Universităților, Institutul de Sănătate Carlos III, Comunitatea Madrid, Fundația Botín și Banco Santander prin Santander Universities și World Cancer Research.
Studiul a fost finanțat de Ministerul Spaniol al Științei, Inovării și Universităților, Institutul de Sănătate Carlos III, Comunitatea Madrid, Fundația Botín și Banco Santander prin Santander Universities și World Cancer Research. Studiul a fost finanțat de Ministerul Spaniol al Științei, Inovării și Universităților, Institutul de Sănătate Carlos III, Comunitatea Madrid, Fundația Botín și Banco Santander prin Santander Universities și World Cancer Research.