De ce să studiem meioza?
De ce ar trebui să studiem meioza în ouăle de mamifere?
Înțelegerea mecanismelor fundamentale de segregare a cromozomilor în timpul meiozei are o imensă relevanță clinică în tratamentul infertilității umane și al tulburărilor congenitale. Erorile de segregare a cromozomilor în timpul meiozei dau foarte frecvent naștere la aneuploidie în ovule, o anomalie cromozomială în care în ovul sunt prezenți prea mulți sau prea puțini cromozomi.
Incidența aneuploidiei în embrionii umani este uimitor de mare, apărând în cel puțin 5% din sarcini (1). Important, deoarece majoritatea embrionilor umani cu anomalii cromozomiale mor înainte de naștere, aneuploidia este cea mai frecventă cauză de eșec al sarcinii. Subliniind chiar acest fapt, doar ~0,3% dintre copiii născuți vii sunt aneuploizi (2), în timp ce incidența aneuploidiei crește semnificativ, ajungând la aproape 4% în cazul copiilor născuți morți (morți embrionare care au loc după 20 de săptămâni de sarcină) (2). Această statistică crește și mai mult în cazul avorturilor spontane, unde ~35% dintre embrioni sunt aneuploizi (2). O formă comună de aneuploidie este trisomia, în care sunt prezente trei copii ale unui anumit cromozom în loc de două. În cazul avorturilor spontane, trisomiile cromozomilor 16, 21 și 22 reprezintă aproape ~50% din toate trisomiile (1).
Aneuploidia la embrioni nu duce întotdeauna la eșecul sarcinii și unele anomalii cromozomiale sunt compatibile cu viața. Cu toate acestea, cele mai multe dintre acestea duc adesea la tulburări de dezvoltare debilitante . Cele mai frecvente forme de aneuploidii compatibile cu viața sunt trisomiile cromozomului 21 și ale cromozomilor sexuali. În special, trisomia 21 cauzează o tulburare de dezvoltare cunoscută sub numele de sindromul Down, care afectează aproximativ 1 din 1.000 de nașteri vii la nivel mondial.
Important este faptul că aneuploidia la embrionii umani este atribuită în principal ovulelor anormale din punct de vedere cromozomial, nu spermatozoizilor. Testele de cariotipare și de hibridizare in situ cu fluorescență (FISH) estimează că 1-4% din spermatozoizi sunt aneuploizi (3-5). În schimb, aceste teste și analizele citogenetice recente au arătat că 10-70% din ovulele umane sunt anormale din punct de vedere cromozomial (6-11). O diferență majoră în modul în care ovulele și spermatozoizii sunt supuse meiozei poate explica de ce ovulele, dar nu și spermatozoizii, sunt mai predispuși la rate ridicate de aneuploidie. În timpul spermatogenezei, spermatozoizii trec prin meioză fără întârziere. Cu toate acestea, în timpul oogenezei, ovocitele sunt de obicei oprite în profaza meiozei I timp de mai mulți ani înainte ca cromozomii omologi să fie segregați. Se consideră, în general, că această oprire prelungită în meioză contribuie la incidența ridicată a erorilor de segregare a cromozomilor în ovocite. Într-adevăr, acuratețea segregării cromozomilor în timpul meiozei scade și mai mult odată cu creșterea vârstei materne, un fenomen denumit adesea „efectul vârstei materne”. De la descoperirea timpurie a faptului că incidența sindromului Down crește odată cu vârsta maternă (12), mai multe studii au demonstrat o corelație similară pentru majoritatea celorlalte trisomii.
În ciuda implicațiilor clinice ale meiozei eronate, știm încă foarte puțin despre mecanismele care asigură segregarea cromozomială precisă în ovocite. Deși progresele recente în tehnologiile de imagistică în direct și în citogenetică ne-au permis să studiem meioza cu detalii fără precedent, este nevoie de mult mai mult dacă vrem să intervenim clinic în cazul morții embrionilor umani, al infertilității și al tulburărilor congenitale la naștere care apar din cauza aneuploidiei. În laborator, combinăm microscopia avansată cu biologia celulară moleculară și tehnicile biochimice pentru a studia mecanismele complicate de segregare meiotică a cromozomilor în ovocitele mamiferelor.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold și colab., Aneuploidia umană: incidență, origine și etiologie. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, Frecvența aneuploidiei în rândul cromozomilor individuali în 6.821 de complemente cromozomiale de spermă umană. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidia în spermatozoizii umani. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies sugerează că non-disjuncția nu este mecanismul predominant care duce la aneuploidie la om. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Partea I: rezultate clinice. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, The relative effects of paternal and maternal age in mongolism (Efectele relative ale vârstei paterne și materne în mongolism). 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).
.