Deconstrucția termoreglementării mamiferelor

Primul pe listă este mecanismul neuronal de detectare a temperaturii. Aparatul de detecție este în mare parte la liber. Identificarea TRPM2 activat de căldură și funcțional în răspunsul la febră constituie doar începutul căii de descoperire. Alte canale ionice TRP sensibile la căldură ar putea fi implicate, participând prin intermediul unor variante de îmbinare încă nedescoperite, care nu răspund la reactivii farmacologici cunoscuți (6). Animalele knock-out pan-null vor prezenta foarte probabil o compensare, deoarece termoreglarea este un mecanism de supraviețuire atât de înrădăcinat filogenetic. În ceea ce privește detectarea, detectarea internă a creierului va fi esențială, dar și modularea periferică va fi, de asemenea, importantă, astfel încât intrarea periferică la neuronii GABAergici vLPO descriși de Zhao et al. (3) va trebui să fie identificată și deconstruită din punct de vedere funcțional. Detecția termică nu trebuie să se bazeze pe receptorii ionotropi pentru o anumită cerință a fiziologiei, spre deosebire, de exemplu, de mecanotransducția celulelor ciliate ale urechii interne, care se bazează pe viteza de transducție mecano-electrică. Sistemele de semnalizare mai lente vor fi suficiente: de exemplu, receptorii cuplați cu proteina G sensibili termic și chiar sistemele de semnalizare enzimatică sensibile termic.

În al doilea rând, este robustețea naturii inhibitorii a transmisiei GABAergice în circuitele noi. Zhao et al. (3) descriu un mecanism de semnalizare GABAergic ca fiind elementul neuronal termoresponsiv din zona preoptică al circuitului pe care îl descoperă. Prin intermediul GABA, acești neuroni transmit semnale către neuronii DMD, o populație țintă importantă care este, de asemenea, GABAergică. Hiperpolarizarea membranară în acești neuroni, ca răspuns la GABA, determină funcția de termoreglare a acestor neuroni. Hiperpolarizarea membranară a acestora va depinde în mod critic de concentrația internă a ionilor de clorură, care este menținută la un nivel scăzut în funcție de molecula transportoare de extrudere a clorurii, KCC2 (transportator de clorură de potasiu membru 5) (7, 8). KCC2 este singurul sistem de transportor care extrage clorura în neuronii maturi din SNC. Expresia genetică robustă și continuu robustă a KCC2 în neuronii GABAergici DMD este, prin urmare, de o importanță capitală pentru funcționarea acestui circuit. Va fi interesant de aflat cum își mențin acești neuroni expresia genei KCC2, deoarece o funcționare defectuoasă în acest circuit este un eveniment care ar afecta toleranța homeostatică la stres și, prin urmare, supraviețuirea și avantajul de supraviețuire. Lipsa expresiei KCC2 stă la baza durerii cronice, a epilepsiei, a leziunilor cerebrale traumatice și a altor afecțiuni neuropsihiatrice (7, 9) și, în beneficiul tuturor acestora, va fi interesant de aflat cum neuronii GABAergici termoregulatori își mențin expresia robustă a genei KCC2 la un nivel constant, în timp ce neuronii din condițiile menționate mai sus pot deveni mai ușor „întrerupători de circuit” prin intermediul clorurii interne ridicate, ceea ce face ca transmisia GABAergică să devină ineficientă.

Al treilea este răspunsul febril. Suntem acum în măsură să ne întrebăm cum reglează aceste sisteme neuronale febra și cum sunt ele reglate de febră, ținând cont de avantajul evolutiv de supraviețuire pe care febra l-a adus ca o componentă puternică a mecanismelor de apărare antiinfecțioasă.

În al patrulea rând este răspunsul homeostatic la alte stresuri termice. Ca o condiție înrudită cu febra, aceeași întrebare ca și în cel de-al treilea subiect se aplică hiper- și hipotermiei evocate de condiții endogene și Progresul semnificativ și neincremenat spre elucidarea mecanismelor circuitelor neuronale de termoreglare a mamiferelor, oferit recent în lucrarea lui Zhao et al. reprezintă o piatră de hotar importantă. condiții externe: pentru prima, tulburările tiroidiene și condițiile mediate imunitar, iar pentru cea de-a doua vin în minte condițiile induse de medicamente și cele provocate de climă. O afecțiune externă extrem de relevantă legată de climă este hipertermia ca urmare a supraîncălzirii, care este invariabil însoțită de deshidratare. Această problemă practică ne introduce pe teritoriul stresului de dezechilibrare multiplă, cum ar fi deshidratarea contemporană, lipsa de sodiu și hipertermia, și rolul respectiv pe care aparatul hipotalamic de termodetecție și termoreglare recent descoperit îl joacă în apărarea împotriva stresorilor multipli (10).

Al cincilea este semnificația medicală translațională. Hiper- și hipotermia sunt, de asemenea, condiții medicale de temut care cauzează morbiditate și mortalitate semnificative în unitățile de terapie intensivă. Cunoașterea mecanismelor moleculare de detecție și a circuitelor neuronale ale mașinăriei hipotalamice de termodetecție și termoreglare ne poate ghida, în timp, spre abordări transformative de prevenire și tratament medical care vor reduce morbiditatea și mortalitatea cauzate de dereglarea termică.

S-a șasea este dezechilibrul termic al menopauzei umane. O morbiditate considerabilă, mai puțin severă, dar care afectează un număr mai mare de persoane, este asociată cu dereglarea termică (pre)menopauză la femei (11), pe care am putea fi capabili să o tratăm într-o manieră îmbunătățită odată ce vom face mai multe progrese în înțelegerea mecanismelor neuronale de bază de termoreglare.

Septima este dimorfismul sexual al experienței termice umane. O mai bună înțelegere a mașinăriei hipotalamice de termodetecție și termoreglare ne va ajuta să înțelegem mai bine răspunsurile psihofizice umane la indicii termici, așa cum diferă între bărbați și femei (11). Acest lucru generează perspectiva de a pune capăt „războaielor termostatelor” domestice și de la locul de muncă.”

În al optulea rând sunt neuropeptidele. Expresia genetică crescută identificată a neuropeptidelor prin căldură poate fi testată pentru a se verifica puterea lor modulatoare asupra detecției termice, termoreglementării, cheltuielilor energetice, efectelor comportamentale și, important, fiziologiei aferente echilibrului și comportamentelor instinctive. Odată identificați receptorii la aceste neuropeptide, urmează să se facă mai multe descoperiri transformatoare, pe linia unei rețete de succes ghidate rațional.

În al nouălea rând se află evoluția circuitelor moleculare și neuronale. Aceste studii pun bazele raționale pentru identificarea și deconstrucția a ceea ce diferențiază animalele homeoterme de cele non-homeoterme la nivel molecular, neuro-senzorial și de circuite neuronale.

În al zecelea rând, hibernarea. Aceste studii pun o bază rațională pentru a studia mecanismele și efectele hibernării asupra acestor sisteme neuronale și modul în care această organizație neuronală recent identificată poate participa la reglarea hibernării.

Câteva comentarii metodologice sunt oferite aici ca o coda, deoarece acest recent salt neincremental în înțelegerea noastră s-a bazat pe utilizarea ingenioasă a unei metodologii noi și puternice, adaptată cu pricepere la un domeniu de investigație care devenise mai degrabă static.

Zhao și colab. (3) au folosit dinamica Ca++ ca un surogat pentru a măsura activitatea neuronală detectată cu proteina indicatoare Ca++ codificată genetic, GCaMP6. În prezent, sunt disponibile alte proteine indicatoare puternice codificate genetic care pot fi utilizate pentru a monitoriza diferite aspecte ale activării neuronale la animale intacte. Proteinele fluorescente activate de tensiune permit detectarea modificărilor rapide ale tensiunii membranare ca indicator direct al activării sau inactivării neuronilor (12, 13). În plus, pot fi imaginate cascadele de semnalizare intracelulare dependente de activitate, cum ar fi CaMKII și MAP-kinaza, ERK (14, 15). În timp ce neuronii GABAergici și glumatergici au fost activați sau inactivați prin intermediul opto- sau chimiogeneticii în lucrarea lui Zhao et al. (3), rezultatele lor intrigante ridică întrebarea: care ar fi consecințele dacă acești neuroni ar fi eliminați, folosind fie o toxină neuronală cu acțiune rapidă, fie o proteină inducătoare de neuro-degenerare cu acțiune lentă, bazată pe o pliere greșită? Ca o metodă intrigantă de a acționa de- sau hiperpolarizarea neuronilor vizați și, în general, a oricăror neuroni suspectați de a afecta detectarea termică sau termoreglarea, ar putea fi utilizată tehnologia de acționare magnetică (16, 17), care va permite schimbarea instantanee a activării neuronale, în funcție de simpla prezență a unui câmp magnetic, ceea ce face ca această abordare să fie complet neinvazivă.