Efectele întreruperii tratamentului cu alendronat pe termen lung într-un context de practică clinică
ARTICOLULORIGINAL
Efectele întreruperii tratamentului cu alendronat pe termen lung într-un context de practică clinică
Efeitos da retirada do retiro do uso prolongado de alendronato na práctica clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
Unitatea de Metabolism Osos, Disciplina de Endocrinologie, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazilia
IIInstitutul Fleury, Brazilia
Corespondență către
ABSTRACT
OBIECTIV: Evaluarea markerilor de turnover osos (BTM) și a densității minerale osoase (BMD) după întreruperea tratamentului cu alendronat utilizat timp de cinci sau mai mulți ani.
SUBJECȚI ȘI METODE: La 40 de pacienți (pt) cu osteoporoză postmenopauzală tratați cu alendronat (10 mg/zi) timp de cel puțin cinci ani (Grupul 1, G1) a fost întreruptă medicația. Grupul 2 (G2): 25 pt tratate cu alendronat timp de cel puțin un an. Grupul 3 (G3): 23 pt osteoporotice naive de tratament. DMO a fost evaluată la G1 și G2 la momentul inițial și după 12 luni. Nivelurile de C-telopeptidă reticulată a colagenului de tip I (CTX) și de propeptidă N-terminală a procolagenului de tip 1 (P1NP) au fost măsurate la toate pt la momentul inițial și la G1 și G2 la fiecare trei luni timp de 12 luni. Datele au fost analizate utilizând ANOVA pe ranguri și testele Mann-Whitney.
REZULTATE: Valorile medii ale DMO în G1 și G2 nu au fost diferite în timpul urmăririi. Cu toate acestea, 16 pt (45,7%) în G1 și una (5,2%) în G2 au pierdut BMD (P < 0,001). BTM la momentul inițial nu a fost diferită între G1 și G2, iar ambele au fost mai mici decât G3. O creștere semnificativă a nivelurilor BTM a fost detectată la G1 pt după trei luni, dar nu și la G2.
CONCLUZIE: Pierderea observată a BMD și creșterea BTM după retragerea alendronatului implică faptul că cifra de afaceri osoasă nu a fost suprasuprimată, iar întreruperea alendronatului poate să nu fie sigură.
Cuvintele cheie: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIV: Evaluarea evoluției marcatorilor de metabolism osos (MMO) și a densității minerale osoase (DMO) după cinci ani de utilizare a alendronatului la femei osteoporotice în post-menopauză.
SUBIECTE ȘI METODE: 40 de paciente (pct) osteoporotice, în post-menopauză, care au folosit alendronato (10 mg/zi) timp de cel puțin 5 ani (Grupul 1 – G1) au folosit bisfosfonato suspenso. Grupul 2 (G2): 25 de femei în post-menopauză, care au folosit alendronat (10 mg/zi) timp de cel puțin 1 an. Grupul 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controale încă fără tratament. G1 și G2 au fost supuși evaluării DMO prin DXA (bazală și după 12 luni de urmărire). Toate pct au colectat probe bazale de CTX și P1NP, iar G1 și G2 au fost supuse la recoltări trimestriale de CTX și P1NP timp de 1 an. Rezultatele au fost analizate prin ANOVA pe ranguri și Mann-Whitney.
REZULTATE: Nivelurile medii ale DMO nu au variat în G1 sau G2 în timpul studiului; cu toate acestea, 16 pct (45,7%) în G1 și 1 pct (5,2%) în G2 au prezentat o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a DMO (P < 0,001). Nivelurile bazale ale CTX și P1NP nu au fost diferite între G1 și G2, ambele fiind mai mici decât nivelurile din G3. La G1, s-a observat o creștere semnificativă a CTX și P1NP după 3 luni. Nivelurile CTX și P1NP în G2 au rămas stabile pe parcursul urmăririi.
CONCLUZIE: Nu pare să existe o suprimare excesivă a metabolismului osos în practica clinică. Suspendarea temporară a alendronatului după o utilizare prelungită poate să nu fie sigură.
Descriptorii: Marcatori de metabolism osos; densitate minerală osoasă; alendronat; osteoporoză.
INTRODUCERE
Oteoporoza postmenopauzală (PMO) este o afecțiune cronică, progresivă, în care resorbția osoasă depășește formarea, ceea ce duce la o scădere netă a masei osoase și la afectarea microarhitecturii. Spectrul clinic larg al osteoporozei variază de la pierderea osoasă asimptomatică până la fracturi invalidante care cresc povara asistenței medicale publice la nivel mondial (1). Bifosfonații sunt cele mai frecvent prescrise medicamente pentru tratamentul osteoporozei, mai multe studii clinice documentând o reducere a incidenței fracturilor vertebrale, non-spinale și de șold la femeile în vârstă cu risc moderat sau ridicat (2). Aceste medicamente sunt analogi ai pirofosfatului anorganic și au un mecanism unic de acțiune prin care aderă strâns la suprafețele osoase, în special acolo unde resorbția osoasă este mai intensă. Ele sunt apoi eliberate lent pe măsură ce osul este resorbit de osteoclaste, blocând semnalele care organizează marginea încrețită și inhibând resorbția osoasă de către aceste celule (3). Alendronatul de sodiu este unul dintre cei mai puternici bifosfonați pe cale orală. S-a demonstrat că acest medicament crește densitatea masei osoase și reduce riscul de fractură atunci când este utilizat în mod continuu pentru perioade lungi de timp; datele publicate au arătat efecte terapeutice susținute asupra densității și remodelării osoase timp de până la zece ani de utilizare (4).
Studiile farmacocinetice arată că bifosfonații persistă în matricea osoasă timp de mulți ani, iar moleculele de bifosfonat încorporate rămân inactive, până când osul care le conține este resorbit. Timpul de înjumătățire al alendronatului este similar cu cel al mineralului osos, de aproximativ zece ani (5). Astfel, efectele scheletice ale alendronatului și ale altor bifosfonați pot persista pentru perioade lungi de timp după întreruperea tratamentului. Acest lucru i-a determinat pe unii practicieni să sugereze o „vacanță medicamentoasă”, sau o întrerupere temporară a medicamentului, în timpul căreia pacienții ar fi încă protejați de creșterea turnover-ului osos și de fracturi (6). Cu toate acestea, lipsesc datele privind evoluția turnover-ului osos la scurt timp după întreruperea tratamentului. Unele studii au demonstrat o creștere a markerilor de turnover osos la aproximativ un an după întreruperea tratamentului (4,5), dar relația dintre această observație și o posibilă creștere a ratei fracturilor nu este clară. Într-adevăr, un studiu randomizat controlat recent, efectuat pe 1099 de femei care au primit alendronat timp de cinci ani în medie, a constatat riscuri similare de fractură pentru următorii cinci ani în rândul pacientelor care au fost trecute aleatoriu la placebo față de continuarea tratamentului (5). Nici alte studii cu utilizare de lungă durată a alendronatului (4) și risedronatului (7) nu au evidențiat un risc mai mare de efecte adverse severe.
În ciuda acestor date, proprietățile antirezorbante și timpul de înjumătățire lung al bifosfonaților au generat o preocupare teoretică cu privire la o posibilă suprasupresie a turnover-ului osos, încă de la primele studii care au utilizat alendronatul (8). Odvina și cols. (9) au raportat nouă cazuri de fracturi susținute, spontane, non-spinale, în timpul tratamentului pe termen lung cu alendronat, dintre care șase au prezentat fie o vindecare întârziată, fie o vindecare absentă a fracturilor, de la trei luni la doi ani în timpul tratamentului. Preocupările legate de un risc mai mare de leziuni care nu se vindecă în maxilarul pacienților care primesc terapie cu bifosfonate intravenoase în doze mari (10) oferă un alt motiv pentru care întreruperea cel puțin temporară a tratamentului ar putea fi o opțiune de dorit după ani de utilizare.
Scopul studiului a fost evaluarea efectelor unei întreruperi de 12 luni a tratamentului cu alendronat asupra markerilor de turnover osos (BTM) și a densității minerale osoase (BMD) la pacientele osteoporotice aflate în postmenopauză care urmează un tratament pe termen lung (cel puțin 5 ani) cu alendronat într-o unitate de metabolism osos.
METODE
Subiecți
În perioada aprilie 2006 – iunie 2007, 42 de femei consecutive aflate la postmenopauză (vârsta 71,0 ± 6,7 ani) aflate în tratament continuu cu alendronat timp de cel puțin cinci ani (10 mg/zi, furnizat în mod regulat de guvernul brazilian) în cabinetul nostru au fost invitate să participe la studiu, în timpul consultațiilor de urmărire în unitatea de metabolism osos. Patruzeci dintre acești pacienți au fost de acord să participe și au format grupul 1 (G1). Toți aceștia au fost supuși întreruperii tratamentului cu alendronat la momentul inițial și au avut programări de urmărire timp de un an. Femeile cu un aport scăzut de calciu au primit suplimentarea într-o doză suficientă pentru a atinge 1000 mg/zi. Toate pacientele au primit colecalciferol (1000 UI/zi) în această perioadă. Simultan, 25 de pacienți osteoporotici consecutivi, împerecheați în funcție de vârstă (70,6 ± 6,9 ani), care utilizaseră regulat alendronat timp de cel puțin un an și nu mai mult de patru ani, au fost recrutați și au alcătuit grupul 2 (G2). Acești pacienți au continuat să utilizeze bifosfonat în perioada de urmărire și au urmat același protocol al G1 în ceea ce privește suplimentarea cu calciu și colecalciferol. Grupul 3 (G3; controale) a fost alcătuit din 23 de paciente osteoporotice post-menopauză, diagnosticate recent și netratate, de vârstă egală (70,0 ± 6,8 ani), recent diagnosticate și netratate. Toate pacientele și-au dat consimțământul informat în scris, iar protocolul a fost aprobat de comitetul de etică al instituției.
Design
Pentru a urmări cifra de afaceri osoasă la pacientele aflate încă sub tratament cu alendronat (G2) și la pacientele care au întrerupt tratamentul cu alendronat (G1), au fost recoltate probe de sânge la jeun la momentul inițial și la fiecare trei luni, timp de un an, pentru a măsura markerul de resorbție osoasă colagen de tip I reticulat C-telopeptid (CTX) și markerul de formare osoasă procolagen de tip 1 propeptidul N-terminal (P1NP). Toate probele au fost recoltate dimineața devreme și analizate imediat sau depozitate la -20ºC până la analiză. Pentru a urmări variațiile statusului de vitamina D care ar putea interfera cu rezultatele, am măsurat, de asemenea, nivelurile de 25-hidroxivitamină D (25OHD) la pacienții G1 la momentul inițial și după 12 luni. Hormonul paratiroidian (PTH) și calciul ionizat au fost determinate la pacienții G1 și G2 la momentul inițial și după șase și 12 luni. Pentru a furniza valori de referință pentru pacienții osteoporotici netratați de vârstă similară, probele inițiale pentru CTX și P1NP au fost recoltate de la pacienții G3.
BMD a coloanei lombare și a femurului proximal au fost măsurate prin absorbțiometrie cu raze X cu dublă energie (DXA; DPX-L, Lunar, SUA) la 35 de pacienți din G1 și 19 pacienți din G2 la momentul inițial și la sfârșitul perioadei de urmărire. Coeficientul de variație (CV %) al DXA măsurat in vivo a fost de 1,0% pentru coloana lombară și de 1,5% pentru femurul proximal.
Evaluare de laborator
Atât BTM cât și BMD au fost măsurate cu ajutorul unor truse comerciale (analizoare Chemoluminescence, Elecsys; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, SUA). Pentru CTX, CV% intra-analiză a fost de 4,6%, iar CV% inter-analize a fost de 4,7%. Pentru P1NP, CV% intra-teste a fost de 1,7 %, iar CV% inter-teste a fost de 2,7 %. Evaluarea 25-hidroxivitaminei D (25OHD) a fost efectuată cu ajutorul unui kit comercial (Nichols Institute Diagnostics, CA, SUA) bazat pe chemoluminescență (CV% intra-testare a fost de 16,5%; CV% inter-testare a fost de 9,7%). Valorile de referință au fost obținute din literatura de specialitate. PTH intact a fost analizat prin intermediul unui test imunofluorometric intern, cu o valoare de referință de 10 până la 70 pg/mL (11). Calciul ionizat a fost evaluat cu ajutorul unui analizor automat de electroliți (AVL 984-S, Minnesota, SUA), cu valori normale de 1,20 până la 1,40 mM.
Analiză statistică
Toți participanții din grupele 1 și 2 au fost incluși în analiză. Am comparat modificarea procentuală medie față de valoarea inițială a DMO la nivelul coloanei lombare și al femurului proximal separat pentru fiecare grup, utilizând teste t împerecheate. Doar pierderile de BMD de cel puțin 2,8 % la nivelul coloanei lombare și de 4,2 % la nivelul femurului au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic (în conformitate cu recomandările ISCD pentru dispozitivul nostru) (12). Pe baza acestor criterii, am comparat incidențele pierderilor osoase între momentul inițial și după un an de urmărire, utilizând testul chi-pătrat. Toate valorile sunt prezentate ca medie ± deviație standard (DS). Nivelurile inițiale și finale de 25OHD în G1 au fost comparate cu ajutorul testului t împerecheat. Variația în cadrul grupului în ceea ce privește markerii de turnover osos, PTH și nivelurile de calciu în timpul perioadei de urmărire au fost analizate utilizând ANOVA pe ranguri; rezultatele au fost transformate în valori logaritmice atunci când a fost cazul. Coeficientul de corelație de rang Spearman a fost utilizat pentru a compara variația cumulativă a BMD în G1 și G2 cu variația CTX și P1NP, precum și cu statusul de vitamina D, PTH și calciu. Toate analizele au fost efectuate în software-ul SPSS 16.0 (SPSS Inc., SUA) și în software-ul StatView 5.0 (SAS institute Inc., SUA).
REZULTATE
Caracteristicile de bază ale pacienților care foloseau sau folosiseră anterior alendronat sunt afișate în tabelul 1. Deși nivelurile DMO au fost mai mari la pacienții G1 comparativ cu G2 la momentul inițial și după un an, nu am observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între nivelurile medii ale DMO la momentul inițial sau după un an de urmărire în oricare dintre grupuri. Cu toate acestea, în timpul urmăririi, 45,7% dintre pacienții G1 au pierdut clinic BMD la nivelul coloanei lombare, al gâtului femural sau la ambele. În rândul pacienților care încă luau medicamentul (G2), am observat pierderea BMD doar la unul singur (5,2%, tabelul 2). Un singur pacient G1 a raportat o fractură la încheietura mâinii după un traumatism cu energie ridicată în timpul studiului. Nu au fost raportate fracturi la G2 în această perioadă.
Valorile pentru markerii de turnover osos la pacienții G1, G2 și G3 în timpul urmăririi sunt afișate în figurile 1 (CTX) și 2 (P1NP). Pe parcursul studiului, pacienții G1 au prezentat o creștere semnificativă a nivelurilor CTX comparativ cu valorile inițiale după trei luni de urmărire. Comparativ cu nivelurile de la trei luni, nu am observat nicio altă creștere semnificativă din punct de vedere statistic a nivelurilor CTX după 6, 9 sau 12 luni de urmărire; chiar și după un an, valorile CTX au fost încă semnificativ mai mici decât nivelurile de control (G3). Markerul de formare osoasă P1NP a prezentat o creștere similară la pacienții G1 după trei luni de urmărire. Am observat o creștere continuă a nivelurilor P1NP după 6, 9 și 12 luni, cu niveluri P1NP echivalente cu cele ale pacienților G3 după nouă luni. La pacienții G2, nivelurile CTX și P1NP au fost stabile și similare cu cele inițiale pe toată perioada de urmărire și au fost, de asemenea, mai scăzute decât la controalele netratate.
Nivelurile medii de PTH la pacienții G1 și G2 au rămas apropiate de cele inițiale în timpul urmăririi (tabelul 3). Un model similar, fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic față de valoarea inițială, a fost observat pentru nivelurile de calciu ionizat la G1 și G2 (tabelul 3). În mod similar, nivelurile de 25OHD (ng/mL) la pacienții G1 au rămas stabile după un an de urmărire (28,1 ± 12,1 și, respectiv, 27,3 ± 8,4; P = nesemnificativ).
Nu am găsit nicio corelație semnificativă între variația BMD și nivelurile CTX, P1NP, PTH, calciu sau 25OHD pe parcursul studiului. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupul cu sau fără pierdere semnificativă din punct de vedere clinic a BMD și nivelurile inițiale ale CTX și P1NP și nu s-a observat nicio diferență între nivelurile CTX sau P1NP în timpul perioadei de urmărire și prevalența pierderii BMD, de asemenea.
DISCUȚII
Bisfosfonații cresc BMD prin încetinirea rotației osoase și permițând ca mineralizarea secundară să progreseze, ceea ce, la rândul său, duce la creșterea conținutului mineral osos (11). Prin inhibarea acțiunii osteoclastelor (și, prin urmare, a resorbției osoase), bifosfonații, cum ar fi alendronatul, acționează reducând nivelul BTM și crescând BMD. Deși modificările în BMD și BTM nu pot explica în întregime reducerea observată a riscului de fractură cu terapia cu alendronat (13,14), aceștia sunt cei mai importanți predictori ai riscului de fractură în practica clinică și cei mai ușor de măsurat surogate pentru eficacitatea legată de tratament în osteoporoză. Având în vedere potențialul efectelor reziduale ale alendronatului după întreruperea tratamentului, precum și posibilitatea de a oferi „vacanțe medicamentoase”, măsurătorile periodice ale BMD și BTM după întreruperea tratamentului cu alendronat pe termen lung ar putea fi instrumente utile în monitorizarea persistenței efectului antirezorbant.
În studiul nostru, s-au observat niveluri mai ridicate ale BMD la pacienții din G1 comparativ cu cei din G2, reflectând probabil perioada mai lungă de tratament în primul grup. Deși BMD medie a fost similară cu cea inițială la sfârșitul studiului la G1 și G2, BMD a scăzut cu o valoare semnificativă din punct de vedere clinic la 45,7% dintre pacienți în primul an de tratament, dar numai la 5,2% dintre pacienții aflați în tratament continuu. Markerii de resorbție osoasă la pacienții G1 au crescut în timpul perioadei de urmărire, dar au rămas mai mici decât în grupul de control chiar și după un an, sugerând o rezolvare parțială a efectului. Markerii de formare osoasă, pe de altă parte, au revenit la nivelurile de control și, prin urmare, au arătat o rezoluție completă a efectului. Acest ultim rezultat este mai dificil de interpretat. Datele noastre sunt în concordanță cu alte studii care au sugerat că inhibarea persistentă a resorbției osoase are loc poate timp de câțiva ani atunci când terapia cu alendronat (~10 mg/zi) este întreruptă (15) (16). Răspunsul la întreruperea tratamentului cu alendronat este clar distinct de creșterea rapidă a turnover-ului osos atunci când terapia cu estrogeni este întreruptă (15). Răspunsuri similare au fost observate după întreruperea risedronatului (13).
La un an de urmărire, nivelurile de 25OHD la pacienții G1 nu au fost semnificativ diferite față de valoarea inițială. Deoarece există o variație sezonieră semnificativă a nivelurilor de 25OHD la latitudini mai mari, în strânsă legătură cu nivelurile sezoniere ale radiațiilor ultraviolete (UV)-B (17), variațiile semnificative ale nivelurilor de 25OHD ar putea fi ratate cu măsurători anuale. Grupul nostru a studiat influența radiațiilor UV asupra producției de 25OHD la populația vârstnică din același oraș al prezentului studiu (18) și a constatat o variație sezonieră a nivelurilor de 25OHD care s-a corelat puternic cu nivelurile de PTH atunci când au fost separate în funcție de anotimpurile anului. Hiperparatiroidismul secundar, determinat de concentrații serice ridicate de PTH și calcemie normală, a apărut la 35,7% dintre pacienți vara și 70% iarna.
În ciuda acestor date, nu am observat nicio variație semnificativă a nivelurilor serice de calciu sau PTH la pacienții G1 sau G2 în timpul urmăririi. Toți pacienții G1 și G2 au persistat în utilizarea vitaminei D (1.000 UI/zi) și a calciului (atunci când aportul zilnic a fost sub 1.000 mg/zi) în timpul perioadei de observație. Suplimentarea zilnică cu 800-1000 UI/zi de vitamina D a fost capabilă să ridice nivelurile de 25OHD în alte studii, prevenind deficitul de vitamina D și hiperparatiroidismul secundar (19). Aceste date, în plus față de stabilitatea observată a BTM la pacienții G2 în timpul urmăririi, minimizează posibilitatea unei variații semnificative a turnover-ului osos la pacienții noștri sau a sezonalității rezultatelor noastre.
Pentru că calciul și vitamina D pot suprima BTM și maximiza răspunsul la bifosfonați (11), o astfel de suplimentare ar putea fi responsabilă pentru suprimarea persistentă a turnover-ului osos observată după întreruperea bifosfonaților la pacienții G1. Într-o analiză sistematică a literaturii de specialitate, Bischoff-Ferrari și cols. (20) au arătat că, în raport cu calciul singur sau cu placebo, suplimentarea cu vitamina D (700 până la 800 UI/zi) a redus riscul relativ (RR) de fractură de șold cu 26% (interval de încredere 95% – IC, 0,61 0,88), iar cel al oricărei fracturi non-vertebrale cu 23% (IC 95%, 0,68 0,87). Cu toate acestea, indiferent de doza de vitamina D, declinul BMD în urma întreruperii alendronatului a fost, în alte studii, mai mic decât cel observat după întreruperea estrogenului (15), raloxifenului (21) sau a hormonului paratiroidian intermitent (22). În mod similar, creșterea treptată a BTM observată în studiul nostru după întreruperea alendronatului contrastează cu creșterile bruște și imediate observate de obicei după întreruperea estrogenului, raloxifenului sau a hormonului paratiroidian (5), sugerând un efect rezidual al alendronatului.
După cum s-a menționat mai sus, studiul nostru a reușit să demonstreze că expunerea prelungită la alendronat duce la persistența scăderii turnover-ului osos după întreruperea tratamentului, chiar și la un an de urmărire. Scăderea turnover-ului osos a fost asociată cu scăderea riscului de fractură, independent de efectele asupra DMO (5). Mecanismele potențiale includ o reducere a adâncimii și dimensiunii noilor situsuri de resorbție și o decelerare a ciclului de remodelare, ceea ce ar spori eficacitatea mineralizării secundare a matricei osoase și ar putea stabiliza microarhitectura trabeculară (23). În schimb, au fost raportate date controversate cu privire la efectul reducerii pe termen lung a turnover-ului osos asupra sănătății osoase: unele date experimentale sugerează că un turnover redus poate scădea rezistența osoasă, permițând acumularea de microfisuri, crescând astfel fragilitatea osoasă (24). Cu toate acestea, alte studii indică faptul că o astfel de acumulare ar putea fi benefică (25). Dovezile din majoritatea studiilor efectuate până în prezent indică o scădere a riscului de fracturi vertebrale după utilizarea pe termen lung a alendronatului, cu o morbiditate asociată scăzută; prin urmare, utilizarea continuă a alendronatului pentru perioade mai lungi de timp nu pare să aibă un impact dăunător asupra rezistenței osoase.
Remodelarea osoasă nu este complet suprimată cu dozele uzuale de alendronat. O suprimare suplimentară a turnover-ului osos poate fi observată atunci când terapia cu estrogeni este adăugată la tratament (15). Stările clinice de remodelare osoasă scăzută, cum ar fi hipoparatiroidismul, nu au fost asociate cu defecte scheletice neplăcute (26). Studiile care raportează experiența de 7 ani cu risedronat (7) și experiența de 10 ani cu alendronat (4) coroborează aceste date, sugerând că tratamentul pe termen lung cu acești agenți poate fi destul de sigur, cu un risc scăzut de efecte adverse asociate cu dozele uzuale.
Dacă tratamentul pe termen lung cu alendronat pentru osteoporoză este într-adevăr sigur, având în vedere lipsa dovezilor clare de suprasupresie la pacienții noștri, după întreruperea tratamentului continuu pe termen lung cu alendronat, poate că cea mai importantă problemă legată de tratamentul antirezorbant prelungit pentru osteoporoză este dacă este cu adevărat necesar sau sigur să se ofere o vacanță medicamentoasă pacienților care au luat aceste medicamente timp de mulți ani. Unii autori sugerează că ar putea fi rezonabil de sigur, în ceea ce privește riscul de fractură de șold, să se ia o vacanță de cel puțin un an (6), iar alții au raportat că întreruperea tratamentului nu a crescut riscul de fracturi non-vertebrale sau de fracturi vertebrale detectate cu raze X după cinci ani (5). Cu toate acestea, scăderea semnificativă din punct de vedere clinic a DMO observată la 45,7% dintre pacientele noastre după întreruperea alendronatului ridică unele îngrijorări, chiar și fără o creștere asociată a numărului de fracturi în această perioadă. Ar putea fi recomandabil ca pacienții cu factori de risc pentru fracturi osteoporotice, inclusiv greutate mică, fragilitate, fumat și antecedente personale și familiale de fracturi, să evite întreruperea medicamentului, persistând în utilizarea bifosfonaților pentru perioade mai lungi.
Studiul nostru are limitări. Perioada scurtă de urmărire nu a permis evaluarea riscului de fracturi după întreruperea tratamentului cu alendronat. O mare parte din valoarea studiului nostru constă în designul său: prin includerea tuturor pacienților din cabinetul nostru care se încadrau în criteriile de includere, studiul nostru a simulat ceea ce se întâmplă în „viața reală” (practica generală), în afara limitelor studiilor clinice randomizate, randomizate. Designul studiului ne-a permis să răspundem la întrebări frecvent întâlnite în practica clinică de zi cu zi, de exemplu, dacă o „vacanță medicamentoasă” ar trebui cu adevărat oferită pacientelor osteoporotice după un tratament cu bifosfonați pe termen lung, precum și siguranța acestei decizii.
În concluzie, aceste rezultate susțin utilizarea susținută a alendronatului timp de cel puțin cinci ani, fără dovezi clinice de suprasupresie a turnover-ului osos la pacientele aflate la postmenopauză, confirmând siguranța utilizării prelungite a acestui medicament. Nu au existat variații semnificative din punct de vedere statistic ale markerilor de turnover osos sau ale nivelurilor DMO la pacientele care încă foloseau alendronat; cu toate acestea, procentul ridicat de paciente care au prezentat o pierdere osoasă semnificativă din punct de vedere clinic după întreruperea tratamentului cu alendronat generează îngrijorare cu privire la siguranța întreruperii chiar și temporare a tratamentului antirezorbant pentru osteoporoză, în special la pacientele cu un risc mai mare de fractură.
Recunoștințe și dezvăluirea conflictelor de interese: Marise Lazaretti-Castro este consultant din partea Sanofi-Aventis și Novartis și participă în calitate de investigator principal la studii de cercetare clinică susținute de Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly și Pfizer. Kiturile CTX și P1NP au fost oferite cu amabilitate de Roche Diagnósticos. Nu mai există alte potențiale conflicte de interese.
1. Cummings SR, Black DM, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Efectul alendronatului asupra riscului de fractură la femeile cu densitate osoasă scăzută, dar fără fracturi vertebrale: rezultate din studiul Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Eficacitatea bifosfonaților în reducerea riscului de fractură în osteoporoza postmenopauzală. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Punctul zecimal – terapia osteoporozei la 10 ani. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Riscul de fractură de șold după întreruperea tratamentului cu bifosfonat: implicații pentru o vacanță de medicamente. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Șapte ani de tratament cu risedronat la femeile cu osteoporoză postmenopauză. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Tratamentul cu alendronat al femeii osteoporotice la postmenopauză: efectul dozelor multiple asupra masei osoase și remodelării osoase. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Rotația osoasă severă suprimată: o potențială complicație a tratamentului cu alendronat. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Revizuire narativă: bifosfonați și osteonecroza maxilarelor. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Riscul de fractură rămâne redus la un an după întreruperea tratamentului cu risedronat. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Îmbunătățirea densității osoase la nivelul coloanei vertebrale și reducerea riscului de fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu medicamente antirezorbante. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Efecte diferențiale semnificative ale alendronatului, estrogenului sau terapiei combinate asupra ratei de pierdere osoasă după întreruperea tratamentului osteoporozei postmenopauzale. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronat la femeile aflate la începutul postmenopauzei: efecte asupra masei osoase în timpul tratamentului pe termen lung și după retragere. Grupul de studiu pentru prevenirea osteoporozei cu alendronat. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinanți ai statusului de vitamina D la femeile în vârstă care trăiesc într-un climat subtropical. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Influența radiațiilor ultraviolete asupra producției de 25 hidroxivitamina D în populația vârstnică din orașul Sao Paulo (23 grade 34’S), Brazilia. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Terapia osteoporozei cu calciu și vitamina D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Prevenirea fracturilor cu suplimentarea cu vitamina D: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Efectul a 1 an de întrerupere a tratamentului cu raloxifen sau estrogen asupra densității minerale osoase după 5 ani de tratament la femeile sănătoase aflate la postmenopauză. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Un an de alendronat după un an de hormon paratiroidian (1-84) pentru osteoporoză. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Practica clinică. Osteoporoza postmenopauză. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Remodelarea țintită și nemijlocită. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronatul crește gradul și uniformitatea mineralizării în osul spongios și scade porozitatea în osul cortical al femeilor osteoporotice. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., The effect of hypoparathyroidism on the aging skeleton. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.