Mecanism – Cum inhibă Ibuprofenul (Advil; Motrin) activitatea antitrombotică a Aspirinei

admin 0 Comments Articles

Mecanism – Cum inhibă Ibuprofenul (Advil; Motrin) activitatea antitrombotică a Aspirinei

Cine face o simplă căutare în literatura de specialitate va întâlni o multitudine de articole care discută, dezbat și chiar se ceartă pe această temă.Motivele pentru toate aceste probleme, în opinia noastră, au legătură cu numeroaseleinconsecvențe între studii în ceea ce privește dozele și durata ibuprofenului utilizat, momentul administrării ibuprofenului în raport cu administrarea aspirinei, doza și formula (cu înveliș enteric sau fără înveliș enteric) de aspirină utilizată, populația de pacienți studiată (voluntari sănătoși vs. pacienți sănătoși). pacienți cu boli cardiovasculare (MCV) cunoscute), dacă au fost folosiți markerii de laborator de substituție în locul testelor care evaluează efectiv agregarea plachetară și, în cele din urmă, designul studiului folosit de către cercetători pentru a genera concluziile lor.1-6 Ca atare, este foarte dificil, până la aproape imposibil, să extrapolăm datele actuale din fiecare dintre aceste studii, care au toate limitări sau inconsecvențe între ele, și să generăm un răspuns definitiv care să se traducă efectiv în criterii de evaluare semnificative din punct de vedere clinic, aplicabile la populația generală. Unele dintre discrepanțele din literatura de specialitate se pot datora capacității de agregare a trombocitelor în momentele în care concentrațiile medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt scăzute, comparativ cu cele de la începutul administrării, când concentrațiile sunt mai mari.7 În momentul în care ibuprofenul este eliberat de locul de legare din COX-1, o parte din aspirină va fi fost deja eliminată din organism.

Avertismentul Administrației Americane a Medicamentelor & (FDA) adresat profesioniștilor din domeniul sănătății a declarat recent: „Pacienții care utilizează aspirină cu eliberare imediată (nu entericocoată) și iau o singură doză de ibuprofen 400 mg trebuie să dozeze ibuprofenul la cel puțin 30 de minute sau mai mult după ingestia de aspirină, sau cu mai mult de 8 ore înainte de ingestia de aspirină pentru a evita atenuarea efectului aspirinei. În plus, există o serie de studii cu rezultate contradictorii. „8 Pe baza acestei recomandări, scopul acestui număr nu este de a critica fiecare studiu publicat pe această temă, ci mai degrabă de a explica mecanismul propus pentru interacțiunea medicamentoasă și apoi de a evidenția unele dintre problemele legate de interpretarea acestuia în raport cu literatura medicală.

Ce se întâmplă în timpul agregării plachetare normale?

• Procesul de agregare plachetară crescută începe cueliberarea acidului arahidonic (AA) din membrana celulară a trombocitelor.6
• AAA poate urma apoi una dintre cele două căi metabolice, calea lipoxigenazei, care va genera leucotriene (LT), sau calea ciclooxigenazei (COX)-1 pentru a forma prostaglandină (PG) H2.9 Prostaglandina H2 poate fi apoi metabolizată de prostaglandină-sintetază pentru a forma alte PG-uri sau poate fi metabolizată de tromboxan (TX) sintetază pentru a forma TXA2.
• Dacă se formează TXA2, atunci agregarea plachetară va fi facilitată sau încurajată.10 Acest lucru se întâmplă în mod specific atunci când AA este capabil să călătorească printr-un canal hidrofob unde poate intra în contact cu situsul catalitic din cadrul enzimei COX-1. Dacă acest canal sau zonele din jurul situsului catalitic sunt blocate, AA nu va putea fi metabolizat în PGH2 și apoi în TXA2, reducând astfel probabilitatea de agregare plachetară.6,9,11

Cum interferează apoi aspirina cu agregarea plachetară?

• La administrarea de aspirină, aceasta va acetila ireversibil un reziduu de serină la poziția 529 în cadrul canalului hidrofob, care se află în imediata apropiere a situsului catalitic unde AA poate fi metabolizat în TXA2 derivat din plachete de către enzima COX-1.6,9,11 Acetilarea acestei zone creează un blocaj prin care AA nu va putea avea acces la situsul catalitic din COX-1.
• Din moment ce aspirina face acest lucru în mod ireversibil, capacitatea acelui situs catalitic din cadrul enzimei COX-1 de a metaboliza AA este blocată sau inhibată pe toată durata de viață a acelei trombocite (de obicei în jur de 7-12 zile). Acesta este unul dintre principalele motive pentru care aspirina conferă un beneficiu cardioprotector împotriva evenimentelor cardiovasculare atunci când este utilizată în principal pentru prevenirea secundară.
• Prin urmare, dacă orice altceva concurează sau blochează accesul aspirinei la acetilarea acestui reziduu de serină din cadrul enzimei COX-1, beneficiile cardioprotectoare pot fi diminuate.

Cum interferează ibuprofenul cu activitatea farmacologică a aspirinei?

• Ca și în cazul tuturor AINS, ibuprofenul este un inhibitor reversibil și competitiv al situsului catalitic pentru metabolismul AA din cadrul canalului hidrofob al enzimei COX-1.7,12
• Prezența ibuprofenului în acest canal hidrofob blochează în mod competitiv accesul aspirinei la acetilarea reziduului de serină care se află în imediata apropiere a situsului catalitic pentru AA.7,12,13
• Gradul de inhibare a accesului aspirinei pentru a-și exercita efectul farmacologic de către ibuprofen va fi influențat de o serie de factori.

Primul și cel mai evident factor are legătură cu ordinea în care aspirina șiibuprofenul sunt administrate în raport unul cu celălalt. Dacă aspirina este administrată prima, aceasta va avea acces pentru a acetila ireversibil reziduul de serină din cadrul enzimei COX-1. Nu uitați, odată ce aspirina a inhibat ireversibil enzima COX-1, efectul antiplachetar va continua să existe pe viață pentru acea plachetă. Următorul factor este concentrația deibuprofen prezentă în raport cu timpul de coadministrare a aspirinei. Deoarece inhibiția ibuprofenului este competitivă, agregarea plachetară nu este influențată doar de concentrația de ibuprofen prezentă,ci are și un caracter reversibil. Prin urmare, pe măsură ce nivelul medicamentului scade prin căile de eliminare, scade și cantitatea de ibuprofen capabilă să blocheze accesul aspirinei la situsul său activ, mai ales având în vedere timpul de înjumătățire scurt de 2-4 ore.14 Această caracteristică farmacocinetică a ibuprofenului este motivul pentru care acesta trebuie redozat de mai multe ori pe parcursul zilei, în timp ce aspirina se administrează o singură dată pe zi. Prin urmare, se poate înțelege de ce există o variație în rezultatele mai multor studii publicate în literatura medicală. Astfel, impactul clinic al acestei interacțiuni medicamentoase este influențat de ordinea în care sunt administrate cele două medicamente, de doza și formula de aspirină utilizată, de doza și frecvența de administrare aibuprofenului utilizat, de populația de pacienți studiată și de tipul de rezultat final al studiului respectiv.

În cele din urmă, adevărata întrebare este dacă această interacțiune se traduce într-un rezultat definit cardiovascular predefinit, orientat către pacient, relevant din punct de vedere clinic. Din câte știm noi, niciun astfel de studiu clinic prospectiv, conceput în mod corespunzător, nu a fost realizat pentru a răspunde la această întrebare cu date convingătoare în populația de pacienți în cauză.

1. GengoFM, Rubin L, Robson M et al. Effects of ibuprofen on the magnitude andduration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical consequencesin stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
2. GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. The antiplachet effect of sixnon-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interactionswith aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
3. CryerB, Berlin RG, Copper SA et al. Studiu dublu-orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo al efectelor ibuprofenului asupra concentrațiilor de tromboxan B2în voluntari adulți sănătoși tratați cu aspirină. Clin Ther2005;27:185-191.
4. MacDonaldTM, Wei L et al. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect ofaspirin. Lancet 2003;361:573-74.
5. KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition of clinical benefits of aspirinon first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.
6. Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and theantiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
7. EvansAM. Farmacodinamica și farmacocinetica profenelor:enantioselectivitate, implicații clinice și referire specială laS(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
8. Food&Food Drug Administration. Informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății:utilizarea concomitentă a ibuprofenului și aspirinei. Departamentul de Sănătate al SUA &Servicii Umane. Ultima accesare: 09-19-2011.
9. FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
10. FitzgeraldGA. Mecanisme de activare plachetară: tromboxanul A2 ca semnal de amplificare pentru alți agoniști. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
11. LollPJ, Picot D, Garavito RM. The structural basis of aspirin activityinferred from the crystal structure of inactivated prostaglandin H2synthase. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
12. LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Synthesis and use of iodinated nonsteroidalantiinflammatory drug analogs as crystallographic probes of the prostaglandinH2 synthase cyclooxygenase active site. Biochimie 1996;35:7330-40.
13. RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofenul protejează trombo-ciclooxigenază de inhibarea ireversibilă de către aspirină. Arterioscleroză 1983;3:383-8.

.