Mecanismul fotocoagulării retinei – Cum funcționează laserul?
Nu ar trebui să fie o surpriză faptul că oxigenul joacă un rol important în tratamentul unei boli ischemice. Retinopatia diabetică și ocluziile venoase retiniene sunt boli ischemice, caracterizate prin neperfuzie capilară și lipsă de flux sanguin și de oxigen. Hipoxia ischemică stimulează producția de citokine, cum ar fi factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), ceea ce duce la neovascularizare și la formarea de edem. Fotocoagularea tradițională cu laser a retinei distruge pur și simplu o parte din fotoreceptori, reduce consumul de oxigen al retinei și restabilește un echilibru între cererea și oferta de oxigen.
Fotocoagularea pan-retinală și retinopatia diabetică proliferativă
În mod tradițional, retinopatia diabetică proliferativă a fost tratată prin fotocoagulare pan-retinală cu un laser cu lumină vizibilă. Practica clinică constă în administrarea de arsuri laser ușoare sau moderate care produc o pată gri deschis pe retină. O astfel de aplicare ușoară până la moderată a laserului va coagula epiteliul pigmentar retinian și fotoreceptorii adiacenți, dar va lăsa intactă retina internă (a se vedea figura 1).1 Fotoreceptorii utilizează mai mult oxigen decât majoritatea celulelor din organism, iar distrugerea lor este o modalitate eficientă de a reduce consumul de oxigen al retinei. Un model tipic de fotocoagulare pan-retiniană de aproximativ 1.200-1.500 de arsuri cu diametrul de 0,5 mm poate reduce numărul de fotoreceptori și consumul de oxigen al retinei externe cu aproximativ 20%.
Trebuie avut în vedere faptul că retinopatia diabetică implică predominant retina internă. Aceasta înseamnă că trebuie să explicăm modul în care coagularea celulelor și distrugerea consumului de oxigen din retina externă influențează retina internă. Explicația pentru acest lucru se găsește în circulația duală și în alimentarea cu oxigen a retinei. Majoritatea oxigenului furnizat retinei provine din coriocapilare și difuzează în retina externă, unde este consumat de către fotoreceptori.
De obicei, există fie un minim al tensiunii de oxigen în mijlocul retinei2, fie o cumpănă de oxigen între retina internă și cea externă. În mod normal, oxigenul din coroidă nu ajunge în retina internă la om; totuși, acest lucru nu mai este valabil dacă fotoreceptorii au fost distruși și consumul de oxigen din retina externă a scăzut dramatic. Fluxul de oxigen din coroidă poate pătrunde acum în retina externă fără a fi consumat și poate ajunge în retina internă, unde ridică tensiunea de oxigen3-7 și îmbunătățește hipoxia8 (a se vedea figura 2).
Acest lucru a fost demonstrat inițial de Stefánsson et al. în 19815 și a fost confirmat recent de Budzynski et al.9 Acest aport suplimentar de oxigen în retina internă compensează aportul redus de către circulația retiniană. Hipoxia este corectată și producția de citokine induse de hipoxie, cum ar fi VEGF, este normalizată (a se vedea figura 3).10,11
Hipoxia este stimulentul natural pentru VEGF, iar neovascularizarea și corectarea acestei hipoxii prin tratament cu laser este o modalitate perfectă de a opri acest proces.
Legea lui Starling și edemul macular
Dezvoltarea edemului macular aderă la principiile legii lui Starling,12 ca și, în general, edemul vasogenic. Pe de o parte, permeabilitatea crescută a vaselor retiniene este produsă de VEGF indus de hipoxie, ceea ce duce la scurgerea în țesut a moleculelor osmotic active, urmată de apă, adică de formarea edemului. Pe de altă parte, presiunea hidrostatică în capilare și venule și crește fluxul de apă de la vas la țesut.
Tratamentul cu laser și creșterea oxigenării afectează edemul macular prin aceste două mecanisme diferite.13 În primul rând, hipoxia redusă va scădea producția de VEGF și va diminua permeabilitatea vasculară. În al doilea rând, constricția autoreglementatoare arteriolară scade apoi presiunea hidrostatică în capilare și venule, scăzând astfel fluxul de lichid de la vas la țesut și reducând formarea edemului. Prin definiție, edemul este o acumulare anormală de apă într-un țesut, iar dezvoltarea și regresia edemului se bazează pe mișcarea apei între compartimentele vasculare și tisulare.14
Legea lui Starling descrie schimbul de apă în regim staționar între compartimentul vascular și compartimentul tisular extracelular.15 Presiunea hidrostatică din vas conduce apa în țesut, iar la aceasta se opun diferențele de presiune oncotică (osmotică) dintre sânge și țesut. Legea lui Starling susține că, pentru un echilibru în schimbul de fluide între vase și țesut, gradienții de presiune hidrostatică și oncotică trebuie să fie egali și opuși:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP reprezintă gradientul de presiune hidrostatică, iar ΔQ gradientul de presiune osmotică între compartimentele vascular și tisular.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel reprezintă presiunea hidrostatică din microcirculație, iar πtissue reprezintă presiunea hidrostatică din țesut, care în ochi este egală cu presiunea
intraoculară.
ΔQ = θvazil – θțesut
θvazil este presiunea osmotică în microcirculație și θțesut este presiunea osmotică în țesut.
În stare normală aceste forțe sunt în echilibru și nu există o mișcare netă de apă între compartimentele tisulare și vasculare. Dacă presiunea osmotică, θțesut, în țesut este crescută de o scurgere de proteine plasmatice din capilare în compartimentul tisular, ΔQ va scădea și va rezulta un edem. Această scurgere și acest echilibru osmotic sunt controlate de VEGF, care este influențat de nivelul de oxigen. Tratamentul cu laser care reduce hipoxia va reduce VEGF, scurgerile și presiunea osmotică din țesut și, astfel, va crește ΔQ și va scădea formarea edemului.
Dacă presiunea hidrostatică, πvessel, din capilare și venule este crescută, aceasta conduce apa în țesut și creează edem, în timp ce scăderea presiunii hidrostatice a sângelui, πvessel, ar scădea edemul, presupunând că presiunile oncotice sunt constante. Arteriolele retiniene servesc drept vase de rezistență și controlează presiunea hidrostatică în aval. Diametrul arteriolelor retiniene este controlat de nivelurile de oxigen. În hipoxie, arteriolele dilatate au mai puțină rezistență și, în consecință, fluxul sanguin și presiunea hidrostatică, πvessel, este crescută în aval, în capilare și venule, unde presiunea hidrostatică ridicată dilată aceste vase cu pereți subțiri, conform legii lui LaPlace. Diametrul arteriolelor și venulelor din retină este o indicație a presiunii hidrostatice a sângelui în microcirculația retiniană. Înainte de apariția edemului macular diabetic, arteriolele și venulele retiniene se dilată treptat.16,17 În urma tratamentului cu laser macular, arteriolele și venulele se contractă18 pe măsură ce edemul retinian regresează. Același model este observat în cazul ocluziei venelor retiniene ramificate.19
Studii la om
Studiile de oxigenare a retinei au implicat în mod tradițional o tehnologie invazivă și, în consecință, majoritatea studiilor au fost efectuate pe animale de laborator. Cu toate acestea, două grupuri au utilizat măsurători invazive ale tensiunii de oxigen pentru a studia efectul de oxigenare al tratamentului cu laser la pacienții diabetici supuși vitrectomiei. Stefánsson et al.6 au constatat o tensiune de oxigen semnificativ mai mare pe zonele tratate cu laser decât pe zonele netratate la pacienții diabetici (a se vedea figura 4), în timp ce Maeda et al.20 nu au făcut acest lucru.
Recent,21 am dezvoltat un oximetru retinian spectrofotometric neinvaziv care poate fi utilizat clinic la pacienții umani (a se vedea figura 5). Cu ajutorul acestui dispozitiv am observat o creștere semnificativă a saturației de oxigen în vasele de sânge retiniene în urma tratamentului cu laser pentru ocluziile venoase retiniene și retinopatia diabetică.22-25
Există, de asemenea, multe dovezi indirecte care susțin îmbunătățirea oxigenării în urma fotocoagulării retinei la om.26 Este bine stabilit faptul că fluxul sanguin retinian și diametrul vaselor sunt invers legate de tensiunea de oxigen. Nivelurile ridicate de oxigen duc la vasoconstricție și la scăderea fluxului sanguin.27 Feke et al.28 au arătat că fluxul sanguin retinian este redus în urma fotocoagulării pan-retiniene la diabeticii umani, iar acest lucru a fost confirmat de Grunwald et al.29 Fujio et al.30 au arătat în mod elegant că fluxul sanguin retinian a fost redus în jumătatea de fund de ochi tratată cu laser în comparație cu jumătatea netratată. Wilson și colab.31 au folosit fotografiile originale ale fundului de ochi din cadrul Diabetic Retinopathy Study (DRS) pentru a măsura diametrul arteriolelor și venulelor retiniene înainte și după fotocoagularea pan-retiniană. Aceste vase s-au contractat semnificativ, cu 10-15%, și a existat, de asemenea, o corelație semnificativă între vasoconstricție și regresia de noi vase în retină. De asemenea, vasoconstricția retiniană
urmează fotocoagularea retinei pentru edemul macular diabetic18 și ocluzia venelor retiniene ramificate.19 Kristinsson et al.17 au demonstrat că vasele retiniene se dilată în timpul dezvoltării edemului macular diabetic32 și se contractă în urma unui tratament cu laser reușit (a se vedea figura 6). Nguyen și colab.13 au studiat în mod direct influența oxigenului asupra edemului macular diabetic. Suplimentarea oxigenului în aerul respirat a redus edemul macular diabetic timp de trei luni, iar edemul a revenit atunci când pacienții au revenit la respirarea aerului normal.
Concluzie
Rolul oxigenului în boala ischemică și în tratamentul acesteia este acceptat în toate domeniile medicinei. Rolul oxigenului în mecanismul terapeutic al fotocoagulării retinei este cunoscut de 27 de ani și a fost confirmat continuu în studiile experimentale și clinice. Mecanismul fotocoagulării retinei implică oxigenarea țesutului12 și ameliorează hipoxia indusă de neperfuzia capilară sau de ischemie. Ea inversează consecințele hipoxiei, și anume formarea VEGF și vasodilatația, formarea de noi vase și edemul.
.