OMIM Entry – # 610954 – SINDROMUL PITT-HOPKINS; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – SINDROMUL PITT-HOPKINS; PTHS

TEXT

Se folosește un semn de număr (#) cu această intrare datorită dovezilor că sindromul Pitt-Hopkins (PTHS) este cauzat de o mutație heterozigotă în gena TCF4 (602272) de pe cromozomul 18q21.

Sindromul Pitt-Hopkins se caracterizează prin retard mental, gură largă și trăsături faciale distinctive și hiperventilație intermitentă urmată de apnee (Zweier et al., 2007).

Vezi, de asemenea, sindromul asemănător Pitt-Hopkins-1 (610042), cauzat de o mutație în gena CNTNAP2 (604569) pe cromozomul 7q35, și sindromul asemănător Pitt-Hopkins-2 (600565), cauzat de o mutație în gena NRXN1 (600565) pe cromozomul 2p16.3.

Pitt și Hopkins (1978) au descris 2 pacienți neînrudiți cu o tulburare sporadică ce cuprinde retard mental, gură largă și suprarespirație intermitentă. Primul pacient, un bărbat născut din părinți greci neînrudiți, avea un retard profund cu o dezvoltare musculară deficitară. Circumferința capului și măsurile corporale erau normale. Gura era largă, cu buze groase și cărnoase și un palat larg; nasul era în cioc, cu o punte nazală largă, iar nările erau evazate. Era prezentă o plagă pes cavus bilaterală. Era prezent un ușor clubbing al degetelor de la mâini și de la picioare, iar el avea un pliu simian stâng. Un ciclu respirator anormal era prezent în fiecare zi și prezenta fluctuații extreme. Avea o suprarespirație de până la 120 de respirații pe minut timp de 1 până la 2 minute și apoi avea o perioadă de apnee de până la 2 minute, în ultima parte a căreia devenea cianosat până când un nou episod de suprarespirație punea capăt cianozei. Ritmul era absent pe alocuri în timpul stării de veghe și regulat în timpul somnului și creștea la stimuli emoționali. A murit de pneumonie la vârsta de 20 de ani. Al doilea pacient, o femeie din părinți sicilieni neînrudiți, era de asemenea retardat și avea trăsături faciale similare. Era pitică și microcefală, cu picioarele răsfirate și degetele de la mâini și de la picioare în formă de clubbing. Avea, de asemenea, un model anormal de respirație cu o periodicitate similară cu cea a primului pacient. Electroencefalogramele ambilor pacienți au arătat un exces de componente lente.

Singh (1993) a descris un pacient de sex masculin cu trăsături similare cu cele ale pacienților raportate de Pitt și Hopkins (1978), în special, gură largă, buze groase, nas proeminent, clubbare a degetelor de la mâini și picioare, picior caduc, retard mental, pattern respirator anormal și antecedente de epilepsie.

Van Balkom et al. (1998) au descris un pacient de sex feminin similar. Erau prezente retardul mental și dezvoltarea motorie deficitară. A fost observată o hiperrespirație episodică zilnică, care a provocat înghițirea masivă de aer și a necesitat schimbarea cu haine de mărime mai mare în timpul zilei din cauza distensiei abdominale. Înălțimea și circumferința capului erau sub a 3-a centila. Avea părul aspru, sprâncene grele, o punte nazală largă, nas mare, nări evazate, gură largă cu buze groase și cărnoase, un palat larg și o ureche anormală cu un helix displazic pe partea dreaptă. La vârsta de 40 de ani, toate degetele de la mâini, precum și degetele mari de la picioare erau zbârcite.

Peippo et al. (2006) au notat că până la momentul raportării lor, fuseseră descriși 4 pacienți cu PTHS. Toți prezentau un dismorfism constând în nasul cu cioc mare, urechi în formă de cupă cu elice largă, o gură largă, buza superioară în formă de arc de Cupidon, palat larg și puțin adânc și vârfuri de degete largi sau bătute. Ei au definit în continuare fenotipul sindromului Pitt-Hopkins prin descrierea a 2 noi pacienți. Pe lângă retardul sever de dezvoltare, hipotonia, retardul de creștere postnatală, microcefalia, respirația anormală și trăsăturile dismorfice caracteristice, ambii prezentau epilepsie și probleme intestinale cu constipație severă la unul dintre ei și boala Hirschsprung (vezi 142623) la celălalt. Alte anomalii au fost macule cutanate hipopigmentate la unul și miopie de grad înalt la celălalt. Ambii aveau descărcări frontale neobișnuite de unde lente și ascuțite la electroencefalografie. Rezonanța magnetică la ambii a arătat un corp calos similar hipoplastic, cu lipsa rostrului și a părții posterioare a splinei și a nucleilor caudați bulboși, care bombau spre coarnele frontale. Amiel et al. (2007) au constatat 4 cazuri de PTHS. Aceștia au observat că tiparul ventilator anormal caracterizat prin crize zilnice de hiperventilație diurnă, care este semnul distinctiv al PTHS, nu a fost raportat la pacienții cu vârsta mai mică de 3 ani. Epilepsia a apărut, în general, mai târziu în cursul bolii.

Zweier et al. (2007) au studiat cele 2 cazuri sporadice raportate de Peippo et al. (2006) și alți 29 de pacienți cu retard mintal sever, anomalii respiratorii și dismorfism facial asemănător PTHS. Acești pacienți au inclus perechea de frați și surori descrisă de Orrico et al. (2001) și pacientul lui Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) au raportat o fetiță cu PTHS rezultată dintr-o microdeleție de 0,5 MB pe cromozomul 18q21.2. Ea a avut o dezvoltare psihomotorie severă întârziată, reușind să meargă asistat doar la vârsta de 5 ani. La vârsta de 7 ani, fetița nu vorbea, avea hipotonie și ataxie trunchială. Printre trăsăturile dismorfice se numărau o față aspră cu o punte nazală largă și ușor deprimată, o gură largă cu buza superioară în formă de arc, un filtrum scurt, urechi displazice cu lobii urechilor anteversați, un gât scurt și o linie a părului frontală și nucală joasă. Alte trăsături includeau sfârcuri foarte distanțate, degete lungi și conice, pliuri simiene, degete mari introduse proximal și picioare plate cu degete suprapuse. Avea o dispoziție veselă și a început să aibă crize de hiperventilație la vârsta de 7,5 ani.

Rosenfeld et al. (2009) au identificat 7 cazuri noi de sindrom Pitt-Hopkins datorate delețiilor TCF4 și au analizat cele 59 de cazuri raportate anterior în literatura de specialitate. Dintre pacienții lor nou identificați, toți prezentau caracteristici compatibile cu sindromul Pitt-Hopkins, deși numai 3 prezentau anomalii respiratorii și niciunul nu avea convulsii. Revizuirea literaturii de specialitate a indicat faptul că, deși toți pacienții raportați prezentau retard psihomotor sever, debutul convulsiilor și episoadele de hiperventilație au fost limitate la prima decadă la majoritatea pacienților. Episoadele de hiperventilație au fost mai frecvente decât convulsiile și au fost observate la cei mai vârstnici pacienți, iar indivizii cu mutații missense TCF4 au fost mai susceptibili de a dezvolta convulsii.

Marangi et al. (2011) au identificat haploinsuficiență pentru gena TCF4 la 14 din 63 de pacienți italieni trimiși pentru suspiciune de sindrom Pitt-Hopkins. Un pacient cu sindromul complet avea o translocație echilibrată care implica gena TCF4. Pacienții aveau vârste cuprinse între 2 și 12 ani și toți prezentau dizabilități intelectuale severe cu o dezvoltare aproape absentă a limbajului. Unsprezece pacienți aveau un aspect facial distinctiv, cu îngustare bitemporală, frunte pătrată, ochi adânciți, fisuri palpebrale orientate în sus, punte nazală largă cu vârful ascuțit și nări evazate, obraji plini, maxilar și buză inferioară proeminente și urechi în formă de cupă. Majoritatea (86%) prezentau anomalii respiratorii. Caracteristicile suplimentare variabile au inclus miopie, constipație, epilepsie și mișcări necoordonate. Marangi et al. (2011) au remarcat suprapunerea fenotipică cu sindroamele Angelman (105830) și Rett (312750), dar au concluzionat că gestaltul facial al PTHS, combinat cu trăsăturile suplimentare, poate conduce la un diagnostic clinic corect.

Lehalle et al. (2011) au raportat 4 pacienți neînrudiți cu PTHS confirmat genetic care prezentau tampoane fetale pe degetele de la mâini și picioare. Ei au sugerat că prezența tampoanelor fetale poate fi o caracteristică utilă în diagnosticul sindromului Pitt-Hopkins.

Variabilitate clinică

Zweier et al. (2007) nu au reușit să găsească o mutație în gena TCF4 la 2 frați descriși de Orrico et al. (2001), sau la pacientul raportat de Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) au raportat o fetiță cu o translocație echilibrată heterozigotă de novo t(18;20)(q21.1;q11.2) care a întrerupt gena TCF4 și gena CHD6 pe cromozomul 20. Fetița avea un retard mintal ușor până la moderat și anomalii faciale minore, inclusiv o față largă și pătrată, hipertelorism, punte nazală plată, urechi proeminente și un gât scurt. Avea, de asemenea, o ușoară pierdere de auz. Cu toate acestea, nu prezenta trăsături ale fenotipului clasic Pitt-Hopkins, cum ar fi probleme de respirație, hiperventilație sau epilepsie. Analiza PCR a arătat că punctele de ruptură în TCF4 și CHD6 se aflau în intronul 3 și, respectiv, intronul 1. Au fost produse transcripții de fuziune, cu exonul 1 al CHD6 îmbinat cu exonul 4 al TCF4. Constatările au indicat faptul că nu toate mutațiile în TCF4 provoacă fenotipul PTHS sever.

Whalen și colab. (2012) au evaluat caracteristicile clinice a 112 pacienți cu PTHS, dintre care 79 fuseseră raportate anterior, pentru a defini mai bine fenotipul și a permite un diagnostic clinic mai precis. Cea mai recognoscibilă trăsătură a fost gestaltul facial, incluzând ochi adânciți, strabism, miopie, rădăcină nazală marcată, punte nazală lată și/sau în cioc, gură mare, buză inferioară evazată, buză superioară înțepenită și/sau arcul lui Cupidon proeminent și urechi cu elicea groasă și supraplată. Dintre cei 33 de pacienți noi, 63% aveau un singur pliu palmar, 65% aveau degete lungi și subțiri, iar 57% aveau picioare plate. Dizabilitatea intelectuală era severă în toate cazurile, iar limbajul era întotdeauna absent sau limitat la doar câteva cuvinte. Toți aveau un mers întârziat, majoritatea aveau hipotonie (73%) și majoritatea aveau un mers ataxic sau instabil. Hiperventilația era prezentă la peste jumătate dintre pacienți, apărând spontan sau declanșată de situații emoționale. Majoritatea (94%) aveau, de asemenea, mișcări stereotipe, în special ale brațelor, încheieturilor și degetelor. Majoritatea (89%) aveau un aspect zâmbitor, precum și anxietate (81%). Printre trăsăturile variabile se numărau constipația (77%) și criptorchidismul (33%). Caracteristici mai puțin frecvente au inclus microcefalie (7%), convulsii (20%) și anomalii la imagistica cerebrală (aproximativ 50%). Whalen et al. (2012) au sugerat și conturat un scor de diagnostic clinic pentru PTHS. Spectrul mutațional TCF4 a inclus 40 % mutații punctuale, 30 % deleții/inserții mici și 30 % deleții. Cele mai multe dintre acestea au fost mutații private și au generat codoni de oprire prematură. Aproape toate cazurile au apărut de novo; 1 a rezultat din mozaicism somatic la mamă și a existat o pereche de gemeni monozigoți. Mutațiile missense au fost localizate în domeniul bHLH, care este un hotspot mutațional. Nu au existat corelații evidente între genotip și fenotip. Constatările au confirmat faptul că haploinsuficiența TCF4 este mecanismul molecular care stă la baza PTHS.

La toți pacienții cu PTHS cu mutație heterozigotă în gena TCF4 ai căror părinți au fost disponibili pentru analiză, s-a demonstrat că mutația a apărut de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Prin hibridizare genomică comparativă de tip array la un pacient cu PTHS, Amiel et al. (2007) au demonstrat o 1.8-Mb microdeleție de novo de 8-Mb pe 18q21.1; prin cariotiparea moleculară cu matrici SNP, Zweier et al. (2007) au detectat o deleție de 1,2-Mb pe 18q21.2 la un alt pacient cu acest sindrom. În studiile pacienților cu caracteristici fenotipice compatibile cu sindromul Pitt-Hopkins, atât Amiel et al. (2007), cât și Zweier et al. (2007) au demonstrat mutații heterozigote de novo în gena TCF4 (a se vedea 602272.0001-602272.0004), care este localizată în regiunea deleției.

Brockschmidt et al. (2007) au identificat o microdeleție de novo de 0,5-Mb a 18q21.2 care cuprinde gena TCF4 la o fată cu PTHS. Analiza RT-PCR a arătat că deleția a dus la haploinsuficiența funcțională a TCF4. Deleția a apărut pe cromozomul patern.

Zweier et al. (2008) au identificat 16 mutații TCF4 diferite (a se vedea, de exemplu, 602272.0005-602272.0006) la 16 (14%) din 117 pacienți cu un fenotip similar cu PTHS. Treisprezece dintre mutații au fost mutații de tip frameshift, nonsens sau mutații la nivelul locului de îmbinare, în concordanță cu haploinsuficiența ca mecanism cauzal al bolii.

De Pontual et al. (2009) au identificat 12 mutații diferite în gena TCF4 la 13 pacienți cu sindromul Pitt-Hopkins. O grupare a mutațiilor în domeniul de bază al proteinei E a indicat un hotspot de mutație. Studiile in vitro au demonstrat că TCF4 de tip sălbatic a activat construcția reporter doar atunci când a fost co-transfectat cu ASCL1 (100790), iar heterodimerii mutanți ASCL1/TCF4 au avut o activitate transcripțională redusă în comparație cu heterodimerii ASCL1/TCF4 de tip sălbatic, ceea ce corespunde unei pierderi a funcției TCF4. Toate mutațiile au apărut de novo, cu excepția uneia care a fost moștenită de la o mamă care suferea de depresie cronică și epilepsie de la vârsta de 20 de ani și care era mozaic somatic pentru mutație. Pe lângă retardul mintal sever și trăsăturile faciale caracteristice, toți pacienții au avut niveluri scăzute de IgM, dar niciunul nu a prezentat caracteristici ale unei imunodeficiențe. De Pontual et al. (2009) au observat că pacienții fuseseră diagnosticați pe o perioadă de 12 luni, ceea ce sugerează că tulburarea ar putea fi mai frecventă decât se credea inițial.