Pneumonie atipică
Patogenii atipici sunt acum responsabili pentru aproape 50% din cazurile de pneumonie.
Pneumonia este una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate. Aproximativ 4 milioane de cazuri de pneumonie dobândită în comunitate apar în Statele Unite în fiecare an,1-3 rezultând în aproximativ 1 milion de spitalizări și mai mult de 9 miliarde de dolari în costuri de asistență medicală.4 Pneumonia este cauza numărul unu a mortalității asociate infecțiilor și este a șasea cauză principală de deces în Statele Unite.1
În ultimii ani, atât cauzele cât și tratamentul pneumoniei au suferit modificări. Pneumonia dobândită în comunitate este din ce în ce mai frecventă în rândul persoanelor în vârstă și al celor cu boli coexistente. Astfel de boli includ boala pulmonară obstructivă cronică, diabetul, insuficiența renală și insuficiența cardiacă congestivă. Pacienții cu aceste și alte boli pot fi infectați de o varietate de organisme atipice, care sunt izolate cu o frecvență din ce în ce mai mare de la pacienții cu pneumonie.
Terminologia pneumoniei atipice poate fi confuză. Pneumonia atipică, folosită pentru prima dată ca termen în 1938,5 descria inițial un tip de pneumonie în care simptomele sistemice sunt mai proeminente decât cele respiratorii. Atunci când penicilina și ampicilina (cândva antibiotice aproape universal eficiente pentru infecția cu Streptococcus pneumoniae) au fost utilizate pe scară largă, o proporție semnificativă de cazuri nu au răspuns la tratament și au fost etichetate drept pneumonie atipică primară. Primară se referea la pneumonia apărută ca eveniment nou, iar atipică la faptul că S. pneumoniae nu a fost izolat.
Patogenii care cauzează pneumonia atipică sunt ei înșiși considerați atipici, în sensul că nu sunt cauza bacteriană clasică a pneumoniei acute dobândite în comunitate. În trecut, până la 90% din cazurile de pneumonie dobândită în comunitate erau cauzate de S. pneumoniae; recent, însă, importanța relativă a acestui agent patogen s-a diminuat. În prezent, S. pneumoniae este izolat doar în aproximativ 25% până la 60% din culturile de spută,6-8 și până la 40% din cazurile de pneumonie dobândită în comunitate sunt cauzate de agenți patogeni atipici.9
Cauzele obișnuite ale pneumoniei atipice includ Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (fostă Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila și Coxiella burnetii.10,11
Infecția cu Mycoplasma pneumoniae
Micoplasmele sunt cele mai mici organisme procariote care pot crește în medii de cultură fără celule. Aceste organisme pleomorfe, pleomorfe, cu viață liberă, nu au pereți celulari și se înmulțesc prin fisiune binară. Acestea se găsesc la om și la alte animale (inclusiv la insecte), în plante, în sol și în apele reziduale. M. pneumoniae a fost izolat la începutul anilor 1960 și s-a constatat că produce o boală asemănătoare pneumoniei.
Spre deosebire de alte organisme care locuiesc în tractul respirator, M. pneumoniae se poate atașa la epiteliul respirator; vârful său se leagă de receptorii membranei celulare. Organismul nu pătrunde în celulele gazdei și nici nu pătrunde sub suprafața epitelială, dar atașarea sa poate duce la deteriorarea directă a epiteliului respirator, la pierderea ciliilor și, în cele din urmă, la moartea celulelor. Leziunile celulare induse de micoplasmă pot fi cauzate de peroxidul de hidrogen eliberat de organism, deoarece nu există dovezi că acest organism produce o exotoxină. Un răspuns inflamator, caracterizat prin infiltrarea limfocitelor și macrofagelor, determină îngroșarea pereților tuburilor bronșice și alveolelor.
Infecția cu M. pneumoniae apare în întreaga lume. Deși este endemică în majoritatea zonelor, o creștere a infecțiilor apare la sfârșitul verii și începutul toamnei în climatele temperate. Perioada de incubație este relativ lungă (2 până la 3 săptămâni), iar incidența maximă se înregistrează la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 15 ani.12 M. pneumoniae reprezintă 15% până la 20% din toate pneumoniile observate în rândul copiilor de vârstă școlară și al adulților tineri.13 Expunerea intensă la persoane infectate pare să fie necesară pentru transmitere; răspândirea organismului de la o persoană la alta este destul de lentă și, în general, are loc numai în cadrul unor grupuri strâns asociate (cum ar fi familiile și recruții militari), mai degrabă decât prin contact ocazional. Organismul este, în general, introdus într-o gospodărie de către un copil de vârstă școlară.
Infecțiile cu micoplasmă au, de obicei, un debut insidios, cu stare de rău, mialgie, dureri de gât sau dureri de cap care umbresc și preced simptomele toracice cu 1 până la 5 zile. Tusea, care debutează în jurul celei de-a treia zile, este în mod caracteristic uscată, supărătoare și uneori paroxistică și devine o caracteristică proeminentă. De obicei, pacienții nu par grav bolnavi și puțini sunt internați în spitale. Semnele fizice, cum ar fi ralurile, pot deveni evidente, frecvent după dovezile radiografice de pneumonie. Testele de diagnostic includ aglutininele reci, fixarea complementului, cultura și testul imunoenzimatic. O creștere de patru ori mai mare a anticorpilor specifici pentru M. pneumonia în serul pacienților bolnavi acut sau convalescenți rămâne standardul de referință pentru diagnosticarea infecției. Radiografiile toracice pot indica opacități petice, de obicei la nivelul unuia dintre lobii inferiori sau medii. Aproximativ 20% dintre pacienți suferă de pneumonie bilaterală, dar pleurezia și efuziile pleurale sunt neobișnuite.14 Evoluția bolii este variabilă, dar tusea, semnele toracice anormale și modificările radiografice se pot extinde pe parcursul mai multor săptămâni și pot apărea recidive. La copii poate apărea o tuse paroxistică prelungită (care simulează tusea convulsivă). Au fost raportate infecții foarte severe la adulți, de obicei la cei cu imunodeficiență sau anemie falciformă.15,16
Boala cauzată de M. pneumoniae este de obicei limitată la tractul respirator. Tetraciclina și eritromicina sunt de obicei eficiente în tratarea pneumoniei cu Mycoplasma. Cu toate acestea, eliminarea simptomelor nu este întotdeauna însoțită de eradicarea organismului. Imunitatea după vindecare nu este permanentă și au apărut atacuri repetate în decurs de 5 ani.
Infecția cu C. pneumoniae
Membrii genului Chlamydophila sunt agenți patogeni bacterieni intracelulari obligatorii ai celulelor eucariote, cu un ciclu de creștere caracteristic, diferit de cel al altor organisme bacteriene. Infecțiile sunt inițiate de structuri infecțioase rezistente la mediu, inerte din punct de vedere metabolic, numite corpuri elementare. Aceste organisme sunt mici, cu un corp rigid, asemănător unui spor, care se atașează de o celulă gazdă sensibilă și este ingerat de aceasta. În celula gazdă, bacteria se mărește și devine o formă neinfecțioasă numită corp reticulat. Corpul reticulat se divide în mod repetat prin fisiune binară, rezultând numeroși corpuri elementare care sunt eliberate din celula gazdă și infectează celulele din apropiere.
Se cunosc relativ puține lucruri despre modul în care Chlamydophila produce boala, dar se știe că C. pneumoniae provoacă pneumonie, faringită, bronșită, otită și sinuzită și are o perioadă de incubație de aproximativ 21 de zile. Acest organism este, de asemenea, suspectat a fi o cauză semnificativă a exacerbărilor acute ale astmului. C. pneumoniae este neobișnuit în copilărie. Principala cale de infectare este prin intermediul picăturilor de aerosoli. Se crede că C. pneumoniae este cea mai frecventă cauză a pneumoniei dobândite în comunitate, dar este rareori identificat ca agent infecțios, deoarece testele de laborator pentru identificarea sa nu sunt utilizate pe scară largă. Cu toate acestea, a fost dezvoltat un nou test de microimunofluorescență pentru detectarea anticorpilor specifici pentru C. pneumoniae.17
C. pneumoniae este un agent patogen respirator cronic și adesea insidios, la care se pare că există puțină imunitate. Reactivarea clinică a infecției existente și reinfecția sunt probabil frecvente, deși cele două sunt dificil de distins. Studiile seroepidemiologice18 indică faptul că aproximativ 60% până la 80% dintre persoanele din întreaga lume se infectează cu C. pneumoniae pe parcursul vieții lor, cu o incidență de 1% până la 2% pe an. Pneumonii grave și chiar mortale au fost observate la adulți și copii mici compromiși. Aceste organisme sunt, de obicei, sensibile la tetracicline și eritromicine.
Infecția cu C. psittaci
Sușetele aviare de C. psittaci cauzează psitacoza (numită anterior ornitroză), un sindrom asemănător gripei, la om. Organismul este omniprezent în rândul speciilor aviare. Păsările infectate pot fi total asimptomatice sau pot fi grav bolnave. Păsările infectate au adesea diaree și elimină organismul în cantități abundente. Ele pot avea, de asemenea, infecții ale tractului respirator și conjunctivită. Exemplarele asimptomatice pot totuși asigura o contaminare suficientă a mediului pentru a provoca transmiterea la om. C. psittaci poate rămâne viabil în praf și în așternutul din cușcă timp de luni de zile.
Infecțiile umane apar, de obicei, fie într-o formă respiratorie, fie într-o formă tifoidă. Perioada de incubație pentru boala respiratorie este de aproximativ 10 zile, iar boala variază de la un sindrom asemănător gripei, cu stare generală de rău, febră, anorexie, dureri de gât, dureri de cap și fotofobie, până la o boală severă caracterizată prin delir și pneumonie. Boala poate semăna cu bronhopneumonia, dar bronhiole și bronhiile mai mari sunt implicate ca un eveniment secundar, iar sputa este redusă. Organismul se transmite prin sânge în tot corpul și pot exista și alte complicații, cum ar fi meningoencefalită, artrită, pericardită și/sau miocardită. Au fost descrise, de asemenea, hepatomegalie, splenomegalie și o erupție cutanată asemănătoare cu cea a febrei enterice.19,20
Forma tifoidă a bolii implică o stare febrilă generală toxică fără afectare respiratorie. Transmiterea de la persoană la persoană este neobișnuită, dar a avut loc. Această infecție poate fi tratată, de obicei, folosind un regim de tetraciclină sau eritromicină.
Infecția cu L. pneumophila
Legionellaceae sunt tije gram-negative al căror habitat natural este apa. Există mai mult de 40 de specii definite genetic; cu toate acestea, serogrupul 1 de L. pneumophila este cel mai infecțios.
Infecția cu L. pneumophila se dobândește prin inhalarea apei contaminate cu acest organism prin aerosoli. Persoanele sănătoase sunt destul de rezistente la infecție, dar fumătorii și cei cu apărarea gazdei afectată din cauza unor boli cronice sunt mai susceptibili. Boala este mai frecventă la cei cu vârsta de peste 40 de ani, cu o incidență maximă la cei cu vârsta cuprinsă între 60 și 70 de ani.21,22
Perioada de incubație pentru acest organism este de 2 până la 10 zile. În acest timp, organismele inhalate se adăpostesc în și în apropierea alveolelor, iar proteinele de pe suprafața celulară aderă la macrofage, sporind astfel fagocitoza. Bacteriile nu sunt ucise de fagocite, ci se înmulțesc în interiorul acestora și sunt eliberate la moartea macrofagelor pentru a infecta alte țesuturi. Rezultă o necroză a celulelor alveolare și un răspuns inflamator, care provoacă multiple abcese mici, pneumonie și pleurezie. Bacteremia este adesea prezentă. Boala, numită boala legionarilor, se caracterizează prin febră mare, detresă respiratorie, confuzie, halucinații și, ocazional, semne neurologice focale. Gravitatea bolii poate varia de la o pneumonie fatală cu evoluție rapidă până la o boală pneumonică relativ ușoară. Insuficiența respiratorie fatală apare în aproximativ 15% din cazurile spitalizate.23
Eritromicina intravenoasă în doze mari este terapia standard pentru pneumonia cu Legionella. Azitromicina prezintă o activitate antimicrobiană mai bună decât eritromicina in vitro și pătrunde bine în celule și în țesutul pulmonar.24Este în curs de apariție ca medicament de elecție, pe baza eficacității observate în studiile clinice.25 În cazurile severe, tratamentul poate fi susținut de rifampicină.26 La fel ca mulți alți agenți patogeni, L. pneumophila produce enzima b-lactamază, care o face rezistentă la multe peniciline și cefalosporine.
În comparație cu majoritatea formelor de pneumonie bacteriană, pneumonia cu Legionella poate fi prevenită prin eradicarea speciilor de Legionella din diversele surse de apă care dau naștere la producerea de aerosoli. Metodele de control sau de eradicare a acestui organism din sursele de apă includ căldura (peste 60°C) și dezinfecția cu ajutorul clorului sau al altor biocide, inclusiv dioxidul de clor și ionizarea cu cupru-argint.
Infecția cu C. burnetii
Febra Q este o boală cauzată de rickettsia C. burnetii, care se înmulțește la ovine și bovine, unde nu produce simptome. Infecțiile umane apar ca urmare a contactului nu numai cu astfel de animale, ci și cu alți oameni infectați, cu aerul și praful, cu gazde rezervor sălbatice și cu alte surse. Q vine de la query, iar bolile sunt denumite astfel deoarece agentul etiologic era necunoscut la mijlocul anilor 1930, când boala a fost descrisă pentru prima dată.
C. burnetii este un parazit intracelular obligatoriu. O bacterie pleomorfă, gram-negativă, acest organism se reproduce de obicei în cadrul fagolizomului macrofagelor. Observațiile privind creșterea acestui organism sugerează că acesta are un ciclu de dezvoltare și că are nevoie de condiții acide pentru a realiza niveluri semnificative de sinteză macromoleculară.27 Spre deosebire de alte rickettsii, C. burnetii produce o formă mică, densă, foarte rezistentă, asemănătoare unui spor, a cărei stabilitate în mediu este importantă pentru transmitere.28
Deși C. burnetii este omniprezent la nivel global, infecțiile cauzate de acest organism sunt adesea neraportate sau sunt diagnosticate greșit. C. burnetii poate fi, de fapt, cea mai infecțioasă dintre toate bacteriile. Infecțiile umane se produc, în general, în urma inhalării sau a contactului direct cu organismul din laptele, urina, fecalele sau produsele de naștere ale animalelor infectate. Acest organism poate supraviețui pe lână timp de 7 până la 10 luni, în lapte timp de până la 40 de luni și în fecalele căpușelor timp de cel puțin un an.29-31 Majoritatea indivizilor dobândesc boala ca un risc profesional.
Pneumonia cu febră Q urmează, de obicei, inhalării de aerosoli care conțin C. burnetii. Intrarea în plămâni duce la infectarea macrofagelor alveolare. Majoritatea infecțiilor sunt subclinice.32,33 Perioada de incubație pentru forma acută a bolii este de obicei de aproximativ 2 săptămâni, dar poate fi mai lungă. În plus față de o boală febrilă nespecifică, pacientul poate dezvolta o cefalee severă, simptome respiratorii și o pneumonie atipică. De asemenea, rickettsia se poate răspândi la ficat și poate provoca hepatită. Spectrul de manifestări ale infecției cauzate de C. burnetii continuă să se extindă. Unele dintre cele mai recent descrise sunt colecistita acalculoasă, rabdomioliza, persistența pe termen lung a Coxiella, sindromul de oboseală post-febra Q și sindromul hemolitic uremic.34
După aproximativ 2 săptămâni, majoritatea infecțiilor cu C. burnetii se rezolvă fără tratament antibiotic, dar boala poate deveni cronică. Pneumonia febrei Q răspunde, în general, la tratamentul cu doxiciclină, chinolone sau macrolide. Administrarea acestor antibiotice poate reduce durata febrei în cazul infecției acute și este recomandată în cazurile de infecție cronică. S-a sugerat alcalinizarea fagolizozomului acid cu clorochină sau hidroxiclorochină pentru a obține o mai bună distrugere a bacteriei, în special în cazurile de endocardită cu febră Q.35,36 C. burnetii poate fi recuperat de la unii pacienți după luni sau chiar ani de tratament continuu. Genomul complet al C. burnetii a fost recent secvențiat31 , ceea ce ar putea duce în cele din urmă la metode de diagnostic mai ușoare și la noi modalități de tratament.
Principii de tratament
Factori în tratamentul pneumoniei atipice includ evaluarea inițială a gravității pneumoniei, care dictează locul de tratament (domiciliu, spital sau unitate de terapie intensivă); îngrijiri de susținere adecvate (fluide și oxigenare); investigarea și tratamentul afecțiunilor comorbide (boală pulmonară obstructivă cronică sau cardiopatie ischemică); decizii de sfârșit de viață (starea de resuscitare și inițierea și încetarea asistenței prin ventilație); și externarea.
Unul dintre primii pași în managementul pacienților cu pneumonie este de a decide dacă aceștia trebuie să fie spitalizați. Odată ce pneumonia este sugerată de rezultatele radiografiei toracice, poate fi o provocare să se determine ce pacienți pot fi tratați în ambulatoriu și care ar trebui spitalizați.
Tratamentul pentru pneumonia atipică este de obicei inițiat empiric deoarece, în multe cazuri, agenții patogeni specifici nu au fost încă identificați. Mai multe clase de antibiotice sunt eficiente împotriva agenților patogeni atipici, dar antibioticele b-lactamice sunt, în general, ineficiente, deoarece C. pneumoniae și speciile de Legionella sunt organisme intracelulare, iar M. pneumoniae nu are un perete celular.
Eritromicina și (în unele cazuri) tetraciclina au fost alegeri tradiționale pentru tratamentul pneumoniei atipice. Eritromicina și tetraciclina sunt eficiente împotriva M. pneumoniae și s-a demonstrat că reduc durata simptomelor în cazul infecției cu C. pneumoniae.37,38 Macrolidele mai noi, cum ar fi azitromicina și claritromicina, au o activitate bună împotriva M. pneumoniae, C. pneumoniae și a speciilor de Legionella și, în general, sunt mai bine tolerate decât eritromicina.39-43 Doxiciclina este, de asemenea, eficientă,44 și, de obicei, este asociată cu mai puține efecte adverse gastrointestinale. Fluorochinolonele au demonstrat, de asemenea, o activitate excelentă împotriva speciilor M. pneumoniae, C. pneumoniae și Legionella.45-48 Recomandările empirice specifice se bazează pe faptul că pacientul este spitalizat sau tratat ca pacient ambulatoriu.
Concluzie
Patogenii atipici sunt acum responsabili pentru aproape 50% din cazurile de pneumonie, astfel încât este discutabil dacă termenul atipic se mai aplică cu adevărat. Având în vedere prevalența agenților patogeni atipici și morbiditatea cu care aceștia sunt asociați, Societatea Americană de Boli Infecțioase49 recomandă o abordare terapeutică empirică care să includă agenți cu o bună activitate atât împotriva agenților patogeni tipici, cât și atipici.
Phyllis C. Braun, PhD, este profesor la Departamentul de Biologie, Universitatea Fairfield, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, este redactor colaborator pentru RT.
1. Marrie TJ. Pneumonia dobândită în comunitate: epidemiologie, etiologie, tratament. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Considerații practice și orientări pentru managementul pneumoniei dobândite în comunitate. Drugs. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Tratamentul pneumoniei dobândite în comunitateopțiuni terapeutice. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. O infecție acută a tractului respirator cu pneumonie atipică: o entitate de boală probabil cauzată de un virus filtrabil. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Pneumonia dobândită în comunitate la accidentați: etiologie, caracteristici clinice, diagnostic și management (sau o privire asupra noului” în pneumonie din 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Etiologia microbiologică în pneumonia dobândită în comunitate diagnosticată clinic în asistența medicală primară din Orebro, Suedia. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia: current outcomes, epidemiology, etiology, and therapy. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Rapid detection of bacterial atypical pneumonia agents by multiplex PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Agenți patogeni atipici și provocări în pneumonia dobândită în comunitate. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumonia datorată organismelor virale și atipice și sechelele lor. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae și astmul la copii. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. Incidența pneumoniei cu Mycoplasma pneumoniae. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Noile concepte ale infecțiilor cu Mycoplasma pneumoniae la copii. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease. Pediatrie. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. Etiologia pneumoniei dobândite în comunitate la un spital public urban: influența infecției cu virusul imunodeficienței umane și a severității inițiale a bolii. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. Un nou test de microimunofluorescență pentru detectarea anticorpilor specifici Chlamydia pneumoniae. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prevalența și incidența anticorpilor Chlamydia pneumoniae în rândul persoanelor în vârstă sănătoase și a pacienților cu boli pulmonare obstructive cronice. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Cazuri familiale de psitacoză: posibilă transmitere de la persoană la persoană. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Focar comunitar de psittacoză într-un oraș rural australian. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiologia pneumoniei cu Legionella și factorii asociați cu mortalitatea legată de Legionella la un centru de îngrijire terțiară. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. Epidemiologia infecțiilor cu Legionella pneumophila. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Ahmed S, Rossoff LJ. Boala legionarilor asociată cu encefalită acută și aritmie. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. Efectul azitromicinei asupra Legionella pneumophila intracelulară în linia celulară Mono Mac 6 la concentrații serice care pot fi atinse in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azitromicina în tratamentul pneumoniei cu Legionella care necesită spitalizare. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Efectele antibacteriene ale levofloxacinei, eritromicinei și rifampicinei într-un sistem de monocite umane împotriva Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. The biology of Coxiella burnetii and the pathobiochemistry of Q fever and its endotoxicosis. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Sinteza proteinelor în extractele fără celule de Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Asaoka N, Osaki K, et al. Caracteristicile clinice ale pneumoniei febrei Q. Respirologie. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Manifestări pulmonare ale altor agenți: brucella, febra Q, tularemia și variola. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Pneumonia febrei Q. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxiciclină și clorochină ca tratament pentru endocardita cronică a febrei Q. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Tratamentul endocarditei febrei Q: compararea a 2 regimuri care conțin doxiciclină și ofloxacină sau hidroxicloroquină. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. The seroprevalence of coxiellosis (Q fever) in Ontario sheep flocks. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Detectarea Coxiella burnetii prin separare imunomagnetică-PCR în laptele de oaie din Turcia. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Park HS, Jang WJ, et al. Identificarea Coxiella sp. detectată din căpușele Haemaphysalis longicornis în Coreea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidența pneumoniei dobândite în comunitate care necesită spitalizare. Rezultatele unui studiu de supraveghere activă bazată pe populație în Ohio. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia datorată Chlamydia pneumoniae: prevalență, caracteristici clinice, diagnostic și tratament. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Eficacitatea claritromicinei împotriva Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. Evaluarea in vitro și in vivo a A-5626868 (TE-031), o nouă macrolidă. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. Activități in vitro ale azitromicinei, claritromicinei și ale altor antibiotice împotriva Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spectrul și modul de acțiune al azitromicinei (CP-62,993), o nouă macrolidă cu inel de 15 membri cu potență îmbunătățită împotriva organismelor gram-negative. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azitromicina vs cefuroxime plus eritromicină pentru tratamentul empiric al pneumoniei dobândite în comunitate la pacienții spitalizați: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. Rolul agenților patogeni atipici în pneumonia dobândită în comunitate. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. Un studiu multicentric, randomizat, care compară eficacitatea și siguranța levofloxacinei intravenoase și/sau orale față de ceftriaxonă și/sau cefuroximă axetil în tratamentul adulților cu pneumonie dobândită în comunitate. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. Activități in vitro a cinci chinolone împotriva Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Rolul chinolonelor în tratamentul legionelozei. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorochinolonele și infecțiile tractului respirator: funcționează? Bolile infecțioase în practica clinică. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Ghid de practică pentru managementul pneumoniei dobândite în comunitate la adulți. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.