Rolul blocantelor canalelor de calciu cu dihidropiridină în tratamentul hipertensiunii arteriale și al bolilor cardiovasculare – o actualizare
Dovezile recente susțin un rol central al blocantelor canalelor de calciu (BCC), în special al agenților cu dihidropiridină (DHP), în tratamentul hipertensiunii arteriale și al bolilor cardiovasculare (MCV). Trecem în revistă aici concluziile unor studii recente, revizuiri sistematice și meta-analize care infirmă cele ale unei singure meta-analize anterioare nefavorabile, totuși larg mediatizate.1 În aceste ultime rapoarte, BCC apar ca agenți antihipertensivi eficace și siguri, care reduc în mod semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare și cardiovasculare și pot avea, de asemenea, efecte benefice la nivelul rinichilor. Astfel, având în vedere că majoritatea pacienților hipertensivi au nevoie de mai mult de un agent pentru a atinge țintele recomandate de tensiune arterială (TA),2,3 există argumente puternice pentru a include adesea un BCC în combinație.
Eficacitatea antihipertensivă
Numeroase studii comparative au demonstrat că BCC sunt, în general, cel puțin la fel de eficace ca și alte clase de agenți antihipertensivi. Nifedipina sistemului terapeutic gastrointestinal (GITS), de exemplu, a obținut reduceri ale TA similare cu cele ale co-amilozidei în studiul INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) la pacienții hipertensivi cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar4. În cadrul studiului Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), la o populație de pacienți oarecum similară, amlodipina, lisinoprilul și clortalidona au redus TA într-o măsură similară: deși nivelurile TA sistolice la 5 ani au fost cu 0,8mmHg mai mari în grupul amlodipină decât în grupul clortalidonă (p=0.03), TA diastolică la 5 ani a fost semnificativ mai mică (0,8mmHg, p<0,001).5 În cadrul studiului Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipină, cu adaos de perindopril la nevoie versus atenololol, cu adaos de bendroflumetiazidă la nevoie), valorile TA au fost mai mici pe tot parcursul studiului la pacienții cărora li s-a administrat regimul bazat pe amlodipină mai degrabă decât cel bazat pe atenolol.6
În studiul Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), la pacienții hipertensivi cu risc cardiovascular ridicat, tratamentul bazat pe amlodipină s-a dovedit a fi semnificativ mai eficient în controlul TA decât cel bazat pe valsartanul, un blocant al receptorilor angiotensinei AII (ARB).7 Regimurile pe bază de amlodipină au obținut un control mai mare al TA în decurs de o lună de la începerea tratamentului7 și, deși un sub-studiu de monitorizare ambulatorie a TA pe 24 de ore (ABPM) a arătat reduceri similare ale TA pe 24 de ore după un an de tratament cu oricare dintre regimurile de tratament, TA nocturnă în timpul ultimelor ore ale intervalului de administrare a avut tendința de a fi mai scăzută cu BCC.8 Analiza de ansamblu a 27 de studii randomizate realizată de Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration a demonstrat, de asemenea, o eficacitate antihipertensivă comparabilă pentru BCC față de alți agenți.9
Pacienții cu un aport ridicat de sare răspund bine la BCC, datorită proprietăților lor diuretice și natriuretice, spre deosebire de cei care iau inhibitori ECA sau BRA. Nifedipina, în doză de 90 mg (sub formă de preparat GITS cu eliberare prelungită) a fost la fel de eficace ca 50 mg de hidroclorotiazidă într-un studiu încrucișat la un grup de 10 hipertensivi ușori tratați pe o perioadă de opt săptămâni10. Probabil că majoritatea pacienților din studiul VALUE nu își restricționau aportul de sare, ceea ce poate explica eficacitatea tratamentelor pe bază de amlodipină față de cele pe bază de valsartan în acel studiu.
Efecte asupra accidentului vascular cerebral
De la studiul Syst-Eur care a arătat o reducere dramatică de 42% a ratei accidentelor vasculare cerebrale față de placebo,11 BCC au fost identificați ca agenți antihipertensivi eficienți la pacienții cu boală cerebrovasculară. Comparativ cu placebo, BCC reduc riscul relativ de accident vascular cerebral cu 38-39%.9,12 Această reducere este considerabil mai mare decât cea de 19% obținută cu betablocantele, ceea ce reprezintă jumătate din cea așteptată în urma studiilor anterioare privind hipertensiunea arterială.13 Mai mult, deși incidența accidentului vascular cerebral (AVC) în grupul de control a variat considerabil între studiile individuale, în majoritatea acestora s-a observat o tendință de reducere cu tratamentul cu BCC, deși a atins semnificația doar într-unul dintre ele, studiul NORDIL (Nordic diltiazem), cu diltiazem față de un diuretic/beta-blocant.14 Cu toate acestea, toți agenții DHP studiați au redus în mod constant riscul de AVC. În studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), în care nifedipina GITS a fost comparată cu placebo, au fost observate reduceri semnificative de 28% și 27% a incidenței oricărui accident vascular cerebral sau a atacului ischemic tranzitoriu (AIT), atât la populația totală, cât și la subgrupul de hipertensivi, respectiv.15 Mai mult, la pacienții hipertensivi, nifedipina GITS a redus semnificativ cu 33% față de placebo incidența accidentului vascular cerebral invalidant (a se vedea tabelul 1).16 În schimb, verapamilul, atât în studiul Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 , cât și în studiul Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS),18 a fost asociat cu o incidență crescută a accidentelor vasculare cerebrale comparativ cu comparatorul activ (atenololol/hidroclorotiazidă și, respectiv, clortalidonă). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că atât CONVINCE, cât și VHAS au avut o putere insuficientă și că rezultatele studiului INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (a se vedea mai jos) au demonstrat o reducere a riscului de accident vascular cerebral cu terapia pe bază de verapamil comparativ cu cea pe bază de beta-blocante.
O metaanaliză a unui număr de studii, inclusiv a celor în care BCC au fost comparate cu terapia convențională (diuretice sau betablocante)20,21 a arătat, de asemenea, că BCC oferă o protecție mai bună împotriva accidentului vascular cerebral fatal și non-fatal decât agenții mai vechi. Raportul anterior20 a luat în considerare nouă studii cu BCC pentru care, atunci când au fost combinate, raportul de șanse (OR) pentru accidentul vascular cerebral a fost de 0,92 (interval de încredere (IC) de 95%: 0,84-1,01, p=0,07). Într-adevăr, după excluderea singurului studiu (CONVINCE) din cele nouă care a utilizat un CCB fără DHP, OR pentru accident vascular cerebral a fost de 0,9 și a atins semnificația (IC 95%: 0,82-0,98, p=0,02). Publicația ulterioară21 a adăugat studiul Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) și INVEST. SHELL a arătat că lacidipina și clortalidona sunt la fel de eficiente22 , în timp ce, în INVEST, reducerea numărului de accidente vasculare cerebrale a favorizat strategia bazată pe BCC în detrimentul celei bazate pe beta-blocante.19 Prin urmare, nu este surprinzător faptul că, în 2005, Staessen și colegii săi au constatat un efect protector și mai mare pentru BCC, crescând beneficiul față de agenții mai vechi de la 7,6% la 8% (p=0,03).21 Cu toate acestea, chiar și această analiză recentă nu a inclus ASCOT, în care tratamentul bazat pe BCC a redus semnificativ cu 25% proporția de pacienți cu un prim accident vascular cerebral fatal sau non-fatal.6
Rezumatul TrialistsÔÇÖ Collaboration privind tratamentul de scădere a tensiunii arteriale a arătat că BCC nu numai că sunt superioare diureticelor/beta-blocantelor în prevenirea accidentelor vasculare cerebrale, ci și cel puțin la fel de eficiente ca și inhibitorii ECA.9,12 Mai mult, rezumatele TrialistsÔÇÖ 2003 și 2005 nu au inclus nici ASCOT, nici INVEST și nici VALUE. VALUE (amlodipină versus valsartan) a arătat o tendință de reducere cu 15% (raport de risc [HR] 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) a proporției de pacienți care au suferit un prim accident vascular cerebral fatal sau non-fatal cu tratamentul pe bază de BCC7.
Prin urmare, este posibil ca publicațiile din 2005 atât ale lui Staessen21 cât și ale Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 să fi subestimat efectul protector superior împotriva accidentelor vasculare cerebrale al BCC în comparație nu numai cu betablocantele/diureticele, ci și cu BRA.
Efecte asupra evenimentelor cardiovasculare
Metaanaliza din 2003 a lui Staessen și colaboratorii nu a constatat diferențe semnificative în ceea ce privește OR cumulate între grupurile de tratament cu BCC și cele de tratament convențional pentru mortalitate, deces cardiovascular, toate evenimentele cardiovasculare și infarctul miocardic20. Cu toate acestea, această meta-analiză nu a inclus nici VALUE7 și ASCOT,6 după cum s-a menționat anterior, nici ACTION15 și CAMELOT.23 Actualizarea din 200521 a recunoscut că, în aceste studii mai recente, utilizarea DHP CCB a fost asociată cu o reducere a riscului de infarct miocardic (IM) fie față de placebo (ca în CAMELOT), fie față de un ARB (ca în VALUE).
În studiul VALUE, regimul bazat pe amlodipină s-a dovedit a fi semnificativ mai eficient decât cel bazat pe valsartan în reducerea incidenței infarctului miocardic fatal și non-fatal (a se vedea figura 1).7 Acest beneficiu a fost probabil legat de efectul antihipertensiv mai bun al strategiei bazate pe amlodipină, în special în primele câteva luni de tratament. Mai mult decât atât, pentru același nivel de control al TA, nu a existat nicio diferență semnificativă între tratamente în ceea ce privește punctul final compozit primar de morbiditate și mortalitate cardiacă, sau pentru mortalitatea din toate cauzele, deși incidența atât a admiterii în spital pentru insuficiență cardiacă, cât și a diabetului nou apărut au fost semnificativ mai mici în grupul bazat pe valsartan.24 Prin urmare, rezultatele nu au reușit să susțină ipoteza primară a VALUEÔÇÖ, și anume că, pentru același nivel de control al TA, valsartanul ar fi mai eficient decât amlodipina în ceea ce privește reducerea morbidității și mortalității cardiace. Ambele strategii de tratament au fost bine tolerate; edemul și hipokaliemia au fost semnificativ mai frecvente în grupul amlodipină, iar amețeli, cefalee și diaree au fost raportate mai frecvent în grupul valsartan. Angina a fost, de asemenea, mai frecventă în cazul strategiei bazate pe ARB.
Studiul ACTION a repartizat pacienții cu angină pectorală stabilă tratată la nifedipină GITS (60 mg o dată pe zi) sau la placebo.15 Urmărirea a fost completă în proporție de 97,3%. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește frecvența punctului final primar de eficacitate (combinația de deces, infarct miocardic acut, angină refractară, insuficiență cardiacă nouă evidentă, accident vascular cerebral debilitant și revascularizare periferică. În plus, nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește punctul final primar de siguranță (decese, IM și AVC), subliniind siguranța nifedipinei GITS. A existat, de asemenea, în cadrul ACTION, o reducere cu 11% a ratei combinate a deceselor, evenimentelor cardiovasculare majore, revascularizării și angiografiei coronariene (un criteriu final secundar predefinit; p = 0,001) (a se vedea figura 3) și o reducere semnificativă de 29% a frecvenței unei noi insuficiențe cardiace cardiace evidente (p = 0,02). Prin urmare, ACTION demonstrează că, la pacienții cu angină pectorală simptomatică și CAD stabilă, nifedipina GITS este sigură și reduce necesitatea intervențiilor coronariene și incidența insuficienței cardiace.
Studiul CAMELOT23 a comparat efectele amlodipinei sau ale enalaprilului versus placebo asupra evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu CAD documentată angiografic și cu TA normală. Ambele tratamente active au scăzut TA în aceeași măsură. Cu toate acestea, timpul până la un eveniment cardiovascular major a fost semnificativ mai mare cu amlodipină decât cu enalapril sau placebo și, comparativ cu placebo, amlodipina a redus evenimentele cardiovasculare adverse cu 31%, revascularizarea coronariană cu 27% și spitalizarea pentru angină pectorală cu 42%.
Deși metaanaliza mai recentă a lui Staessen et al.21 ar părea să sugereze că nifedipina GITS nu împărtășește efectul protector al amlodipinei împotriva infarctului miocardic, trebuie subliniat faptul că în VALUE,7 pacienții au fost tratați la un nivel țintă al TA, în timp ce cei din CAMELOT au fost normotensivi;23 ACTION a fost conceput pentru a rezolva dacă nifedipina GITS afectează în mod favorabil rezultatul clinic pe termen lung al pacienților cu angină pectorală stabilă, iar un nivel țintă al TA nu a fost definit.15 Acest lucru ar explica aparenta superioritate a amlodipinei față de nifedipină GITS dacă, așa cum au observat Staessen și colab.,20,21 reducerea TA este suficientă pentru a explica toate beneficiile cardiovasculare observate ale agenților antihipertensivi.
Actualizarea din 2005 a grupului Staessen21 nu a inclus ASCOT,6 probabil pentru că a fost publicată prea târziu pentru a fi luată în considerare. Obiectivele primare ale brațului de scădere a tensiunii arteriale (BPLA) al acestui studiu multicentric, prospectiv, au fost de a compara efectul asupra infarctului miocardic non-fatal și a bolii coronariene fatale (CAD) al regimului antihipertensiv standard (betablocant (atenolol) la care se adaugă un diuretic (bendroflumetiazidă), după caz) cu un regim mai contemporan (un CCB (amlodipină), la care se adaugă un inhibitor ACE (perindopril), după caz).6 Pacienții eligibili au avut hipertensiune arterială și cel puțin alți trei factori de risc cardiovascular. Studiul a fost întrerupt prematur după 5,5 aniÔÇÖ de urmărire mediană deoarece, în comparație cu regimul bazat pe atenolol, inhibitorul CCB/ACE a dus la mai puține infarcturi miocardice non-fatale și CAD fatale (10%, nesemnificativ); o mortalitate mai mică pentru toate cauzele (15%, pÔëñ0,005) (vezi figura 2); mai puține evenimente coronariene (15%, pÔëñ0,005), toate evenimentele și procedurile cardiovasculare (15%, pÔëñ0.001), mortalitate cardiovasculară (24%, pÔëñ0,005) și diabet nou apărut (30%, pÔëñ0,001); și reducerea menționată anterior a accidentelor vasculare cerebrale fatale și nonfatale (25%, pÔëñ0,001).6 Aceste constatări demonstrează că terapia pe bază de amlodipină a conferit un avantaj față de cea pe bază de atenolol în ceea ce privește toți parametrii finali cardiovasculari majori, mortalitatea de toate cauzele și diabetul nou apărut. Într-adevăr, ASCOT este singurul studiu de intervenție asupra hipertensiunii arteriale în care a fost evidențiată o diferență semnificativă între tratamentele active în ceea ce privește mortalitatea totală, în acest caz favorizând regimul bazat pe BCC.
Beneficiile cardiovasculare ale BCC DHP pot fi cel puțin parțial atribuite îmbunătățirii funcției endoteliale, așa cum a demonstrat studiul Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 În acest studiu, la 343 de pacienți supuși unor intervenții coronariene percutanate, tratamentul cu nifedipină timp de șase luniÔÇÖ a îmbunătățit funcția endotelială coronariană în segmentul cel mai constrâns. Efectul a fost deosebit de accentuat la pacienții care luau concomitent inhibitori ECA.
Efecte asupra rinichiului
În ALLHAT, rata de declin a funcției renale (măsurată prin pantele reciproce ale creatininei serice în timp) a fost semnificativ mai mică în grupul care a primit amlodipină decât în grupul care a primit tratament pe bază de clortalidonă (p<0,001), deși incidența bolii renale în stadiu terminal a fost similară.5 ASCOT a demonstrat o reducere semnificativă cu regimul pe bază de amlodipină a insuficienței renale nou-înființate, care a fost evidentă după 2 ani; diferența dintre grupurile de tratament a continuat să crească pe parcursul restului studiului.6 Acest beneficiu continuu și în creștere în timp sugerează un rol al mecanismelor de protecție care nu sunt direct legate de reducerea TA. Există dovezi, în plus, că BCC dihidropiridinice au efecte benefice asupra funcției endoteliale și fibrozei renale, extinzându-se posibil la tubuli, microcirculație și podocitele mezangiale.25
BCC în terapia combinată
BCC sunt agenți antihipertensivi foarte eficace. Cu toate acestea, utilizate ca monoterapie și așa cum au demonstrat atât studiile VALUE7, cât și INSIGHT4, BCC sunt insuficiente pentru a atinge ținta BP la 50-70% dintre pacienți, de unde și necesitatea unei terapii combinate.
Adăugarea unui diuretic tiazidic la terapia pe bază de BCC DHP în curs de administrare s-a dovedit eficientă și sigură atât în VALUE7, cât și în ALLHAT.5 O mare minoritate de pacienți din VALUE au fost, de asemenea, tratați cu succes cu amlodipină combinată cu betablocante.6 În plus, concluziile studiului Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi) 27 susțin utilizarea unei combinații CCB/ARB. În NICE Combi, s-a demonstrat că terapia combinată cu doze mici de nifedipină cu eliberare controlată și candesartan asigură un control mai bun al TA și o protecție renală decât monoterapia cu candesartan în doze crescute. BCC au fost, de asemenea, utilizate ca terapie complementară în majoritatea studiilor de referință privind BRA în nefropatia diabetică.28 Combinațiile de BCC și inhibitori ECA valorifică punctele forte ale ambilor agenți, reducând în același timp incidența efectelor secundare specifice clasei, în special a edemului, și sunt susținute de datele din INVEST,19 ASCOT6 și ENCORE I.25 Astfel, deși mulți clinicieni aleg în prezent mai întâi un inhibitor ECA sau un BRA și apoi adaugă un diuretic sau un BCC (sau invers), există un argument la fel de bun pentru începerea tratamentului cu o combinație BCC/inhibitor ECA sau BCC/BRA.
Concluzie
O serie de studii recente și meta-analize au demonstrat în mod constant că BCC sunt agenți antihipertensivi eficace și siguri care reduc morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. DHP CCB reduc semnificativ riscul de accident vascular cerebral și, la pacienții cu angină pectorală, au redus riscul de insuficiență cardiacă și nevoia de coronarografie. Prin urmare, aceste constatări risipesc preocupările anterioare privind utilizarea acestor agenți ca tratament de primă linie pentru hipertensiune arterială. Într-adevăr, eficacitatea și siguranța DHP CCBs pledează pentru includerea lor în orice terapie combinată utilizată pentru tratarea pacienților hipertensivi. Ôûá