Stadializarea actualizată și rezultatele pacienților în cazul neoplasmelor mucinoase apendiculare de grad scăzut
În acest studiu, LAMN-urile limitate la peretele apendicular și la suprafața seroasă fără răspândire peritoneală la momentul diagnosticului nu prezentau risc de progresie a bolii, în timp ce cele cu boală peritoneală constând în epiteliu neoplazic de grad scăzut prezentau un risc semnificativ. În mod crucial, LAMN-urile care prezintă o răspândire peritoneală a mucinei acelulare au avut un risc intermediar de progresie a bolii între cele două, susținând actualizările recente în stadializarea acestor neoplasme.
Constatările noastre oferă dovezi suplimentare că pacienții cu LAMN-uri limitate la apendice nu au niciun risc de progresie sau recidivă a bolii. Aceasta include LAMN-urile cu extensie în musculatura proprie (pTis), precum și cele cu epiteliu neoplazic sau mucină acelulară în țesutul moale subserosal (pT3), fără implicarea suprafeței seroase. De fapt, incluzând 82 de astfel de cazuri din studiul actual, există în prezent peste 300 de cazuri de LAMN fără implicare seroasă raportate în literatura de specialitate și niciunul nu a avut recidivă a bolii . În mod colectiv, aceste rezultate susțin recomandările actuale conform cărora pacienții cu astfel de neoplasme ar trebui să fie considerați tratați în mod adecvat doar prin apendicectomie și ar sugera, de asemenea, că categoria pT3 din actuala clasificare AJCC poate fi probabil retrogradată, de la actualul grup de prognostic IIA (dacă pM0) mai aproape de desemnarea pTis(LAMN) și de grupul de prognostic general 0.
O dilemă clinică care ar putea apărea în acest context se referă la prognosticul și la cerințele ulterioare de urmărire pentru tumorile cu margini de rezecție chirurgicală pozitive, fie că sunt datorate mucinei celulare sau epiteliului neoplazic. Nu a existat nicio recidivă sau progresie a bolii în rândul celor 4 cazuri pTisM0 și 2 cazuri pT4aM0 cu margini de rezecție pozitive în studiul actual, și nici nu am constatat că starea marjei de apendicectomie în general este asociată statistic cu progresia bolii în seria noastră. Aceste date confirmă rezultatele studiilor anterioare privind marjele chirurgicale în LAMN și ar corobora recomandările anterioare pentru un management conservator în aceste cazuri . Cu toate acestea, determinarea stării marginilor în rezecțiile LAMN este în mod inerent plină de dificultăți din cauza prezenței mucinei și a tendinței acesteia de a contamina secțiunile histologice. Astfel, dacă au fost încorporate cazurile desemnate în mod necorespunzător cu margini „pozitive” din cauza extravazării de mucină, ratele de recidivă neglijabile care au fost raportate în acest context ar fi fost supraevaluate. Într-adevăr, cazurile în care tumora este contiguă cu marja ar trebui, probabil, să se bucure de beneficiul unei examinări clinice continue .
Am identificat, de asemenea, 16 cazuri de LAMN cu mucină acelulară care se extinde la suprafața seroasă a apendicelui sau a mezoapendicelui, dar fără dovezi de răspândire intraperitoneală (pT4aM0). Într-un caz, mucina era prezentă local în zona periapendiculară din cadranul inferior drept (RLQ), dar a fost inclusă în acest grup (spre deosebire de a fi stadializată ca pM1a), având în vedere că criteriile AJCC pentru desemnarea pM1a descriu „depozite mucinoase peritoneale diseminate”. Aceasta este poate cea mai puțin bine definită și studiată subcategorie din cadrul leziunilor LAMN, cu puține cazuri raportate în general și cu detalii specifice privind compoziția celulară a componentei extra-apendiculare a bolii, în general, lipsind. O căutare în literatura de specialitate a scos la iveală ~118 cazuri de LAMN (inclusiv acest studiu) cu mucină acelulară prezentă în, dar localizată la nivelul seroasei apendicelui și/sau în zona periapendiculară înconjurătoare (adică fără boală peritoneală diseminată) . În general, printre aceste cazuri raportate, doar 3 (2,5%) au avut recidivă a bolii în timpul urmăririi. Dintre cei 12 pacienți cu LAMN pT4aM0 și urmărire clinică din studiul nostru, niciunul nu a avut recidivă a bolii pe o medie de ~3,5 ani (mediana 3 ani). Cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre acești pacienți (58,3%) au primit HIPEC intraoperator și un pacient cu mucină în RLQ a fost supus, de asemenea, CRS, intervenții care ar fi putut afecta rezultatul lor favorabil.
Doar câteva dintre aceste studii anterioare au evaluat suplimentar cazurile în care astfel de depozite extra-apendiculare localizate conțineau celule neoplazice și, împreună, au constatat că un total de 8 din 22 (36,4%) astfel de pacienți au dezvoltat ascită mucinoasă în timpul urmăririi, inclusiv doi care au murit în cele din urmă de boală . Diferența de un ordin de mărime în ceea ce privește rata de progresie a bolii între LAMN cu depozite localizate de mucină acelulară vs. celulară periappendiceală ar sugera că acestea nu aparțin împreună aceluiași grup de stadii AJCC IIB. Astfel, deși faptul de a nu face distincție între mucina acelulară și epiteliul neoplazic atunci când se clasifică LAMN poate fi aplicabil pentru categoriile pTis și pT3, pT4a poate necesita o modificare pentru a separa cazurile care sunt asociate cu un prognostic mai rău documentat. Cu siguranță, acestea ar părea să aparțină unui nivel de stadiu de prognostic general mai ridicat în comparație cu tumorile pT3M0, care sunt în prezent desemnate IIA.
Similare statutului marjei de rezecție, o serie de considerente ar putea influența desemnarea corectă a stadiului pT4a în aceste cazuri. Mucina acelulară, sau chiar epiteliul neoplazic, poate apărea pe suprafața seroasă a apendicelui din cauza contaminării intraoperatorii sau a manipulării necorespunzătoare în timpul secționării grosiere, ceea ce duce la upstajarea necorespunzătoare a tumorii. Având în vedere că rata de progresie a bolii în LAMN pT4aM0 nu este neglijabilă, în special în cazurile datorate prezenței epiteliului neoplazic, trebuie să se aibă grijă să se excludă boala reziduală în zona înconjurătoare a peritoneului (RLQ). În multe instituții, inclusiv a noastră, evaluarea chirurgicală a peritoneului (toate cele 4 cadrane) este de rutină în timpul laparoscopiei diagnostice în aceste cazuri, la fel ca și supravegherea radiologică la fiecare 6 luni timp de 5 ani . Într-o chestiune conexă, o serie de studii au constatat coexistența semnificativă a bolii diverticulare apendiculare cu prezența LAMN, sugerând că diverticulele se pot forma din cauza presiunii intraluminale crescute în cadrul LAMN sau pot preexista și pot fi implicate secundar de neoplasmul mucinos în sine . De fapt, indiferent dacă sunt rupte sau nu, diverticulele apendiculare pot simula caracteristicile LAMN și pot cauza un supradiagnostic eronat .
În studiul nostru, perforarea grosieră a apendicelui a fost singura variabilă asociată semnificativ cu un stadiu patologic mai mare al LAMN în analiza multivariată. Ca și în cazul diverticulilor, perforația grosieră ar putea oferi un mijloc de ieșire a epiteliului neoplazic sau a mucinei celulare prin peretele apendicelui, ridicând în rang tumora. În plus, perforația poate fi secundară apendicitei acute, herniei mucoasei sau extinderii adevărate a tumorii . Chiar dacă LAMN nu sunt, prin definiție, tumori invazive cu creștere distructivă, creșterea lor împingătoare sau mucina disecantă poate provoca perforarea apendicelui sau, dimpotrivă, perforarea datorată presiunii luminale și/sau inflamației (apendicită) poate permite tumorii să scape. Aceasta din urmă poate fi considerată o situație în care tumora este supraevaluată în mod incorect, în special deoarece criteriile de stadializare AJCC consideră celulele tumorale sau mucina acelulară continuă cu suprafața seroasă prin inflamație ca fiind pT4a . Indiferent de ce a fost mai întâi sau de problemele de semantică, perforarea grosieră a apendicelui ar duce aproape sigur la descoperirea tumorii în afara apendicelui și la un stadiu atribuit mai mare. Cu toate acestea, în sine, acest lucru poate să nu fie neapărat un semn de agresivitate tumorală. În sprijinul acestei afirmații, perforația grosieră nu a fost asociată cu progresia bolii în studiul nostru și nu a existat progresie printre cazurile pT4aM0. Perforația poate permite mucinei și/sau celulelor tumorale să scape pe suprafața seroasă și în zona periapendiculară înconjurătoare, dar probabil că nu duce la răspândirea bolii peritoneale, cu excepția cazului în care tumora are capacitatea biologică de a face acest lucru.
Una dintre modificările majore din cea mai recentă clasificare AJCC a neoplasmelor apendiculare se referă la definirea afectării peritoneale de către mucină acelulară ca boală metastatică, desemnată ca pM1a, chiar dacă se înțelege că are cel mai favorabil prognostic dintre fenotipurile histologice asociate cu PMP . Studiile anterioare au înregistrat rezultate mixte în rândul pacienților cu astfel de tumori, aproximativ jumătate din serii raportând absența progresiei bolii, iar restul descriind doar câte un singur caz de recidivă din diferite totaluri de cazuri și după durate diferite de urmărire . Luând împreună rezultatele acestor studii, rata generală de recidivă în acest grup pare a fi de ~4-5%, deși unele dintre aceste serii cu un număr mai mic de cazuri au raportat rate de până la 10-25% . Noi raportăm aici că 22,2% din cazurile cu mucină peritoneală acelulară la prezentare au avut o progresie ulterioară a bolii, în ciuda faptului că toate cazurile care au progresat au primit HIPEC și au fost supuse CRS, precum și au primit chimioterapie sistemică adjuvantă într-un caz. Ar putea exista mai multe motive pentru care cazurile noastre cu mucină acelulară în peritoneu (pM1a) au avut o rată mai mare de progresie în comparație cu media celor raportate în literatura de specialitate. Studiile pot conține diferențe importante în ceea ce privește populația studiată (instituția noastră este un centru de referință pentru tratamentul LAMN), durata timpului de urmărire (studiul nostru a avut o medie de 3 ani), metoda de supraveghere (am inclus progresia determinată de studiile imagistice) și numărul de cazuri din cadrul acestui subgrup de stadii (studiul nostru a avut un număr destul de mare de astfel de cazuri: 27).
Analiza statistică (cum ar fi supraviețuirea Kaplan-Meier) în cadrul aceleiași populații de studiu este cea mai potrivită la compararea ratelor de recurență între grupurile de stadii și am constatat că pacienții cu LAMN pM1a au avut o rată de progresie semnificativ mai mare în comparație cu cazurile pM0 și semnificativ mai mică în comparație cu pacienții pM1b, diferențe care au persistat atunci când analiza a fost limitată la pacienții care au fost supuși cu succes unei citoreducții. Cu toate acestea, prezența mucinei peritoneale celulare nu a fost asociată cu o creștere a mortalității specifice bolii, care a fost semnificativ mai mică decât cea observată în cazul tumorilor pM1b. O serie prospectivă recentă, de mari dimensiuni, a confirmat faptul că boala peritoneală clasificată ca mucină acelulară în conformitate cu consensul recent PSOGI (echivalent cu pM1a în sistemul de stadializare AJCC/TNM) are un prognostic favorabil și o supraviețuire la 10 ani semnificativ mai mare în comparație cu PMP de grad scăzut . Astfel, în timp ce datele noastre susțin recenta desemnare a mucinei peritoneale acelulare ca pM1a, considerăm că aceasta nu aparține neapărat aceluiași grup de prognostic general ca pM1b (de ex, stadiul IVA), având în vedere riscul semnificativ mai mic de progresie a bolii și de mortalitate specifică bolii.
Distincția dintre boala peritoneală celulară și cea acelulară poate fi parțial artificială, deoarece, probabil, chiar și în cazurile cu depozite celulare, celulele neoplazice ar fi trebuit să fie prezente la un moment dat, pentru a produce mucină. În sprijinul acestei ipoteze, studiile care au analizat considerentele de eșantionare adecvate au constatat că blocurile suplimentare de țesut pot ajuta la identificarea celulelor neoplazice în ~17% din cazuri, ridicând astfel aceste cazuri la pM1b . Este important de remarcat faptul că, din cele 6 cazuri pM1a care au recidivat în studiul nostru, 4 (66,7%) au făcut-o cu epiteliu neoplazic de grad scăzut, ceea ce ridică întrebarea dacă nu cumva acesta a fost cazul și stadiul adecvat, de la început. Cu toate acestea, diferențele semnificative în ceea ce privește ratele de progresie a bolii și DSS între aceste grupuri de stadii, în general, sugerează că există distincții reale, importante din punct de vedere biologic între ele. Poate că este o chestiune legată de numărul și/sau densitatea celulelor neoplazice prezente în bazinele peritoneale de mucină care determină atât comportamentul bolii pe termen lung, cât și rata la care acestea sunt detectate .
După cum era de așteptat, am observat o utilizare tot mai mare a tratamentului odată cu creșterea stadiului LAMN. Cu toate acestea, deoarece aceasta nu a fost o relație independentă, am încercat să încorporăm o măsură a răspunsului la tratament în analiza parametrilor care influențează evoluția bolii prin evaluarea succesului citoreducției cu CCS. Succesul CRS a fost asociat în mod semnificativ cu rate mai mici de progresie a bolii în analiza multivariată: 52,3% dintre pacienții cu CCS 0-1 au evitat progresia bolii în timpul urmăririi clinice. În plus, progresia bolii a fost asociată în mod semnificativ cu grupul de stadii AJCC/TNM chiar și la pacienții cu proceduri de CRS foarte complete, sugerând că stadiul LAMN rămâne cel mai important predictor al rezultatelor pacienților. Doi pacienți cu boală limitată la apendice (1 pTis și 1 pT3) au primit HIPEC, dar ambii au avut dovezi de perforație grosieră în apendice. În plus, 7 (58,3%) pacienți cu mucină acelulară periapendiculară (pT4aM0) au primit HIPEC, inclusiv trei cazuri cu perforație grosieră și unul cu marjă de rezecție pozitivă. Lipsa unor orientări stabilite cu privire la recomandările de tratament în acest context și confuzia privind terminologia, clasificarea și prognosticul, contribuie probabil la utilizarea excesivă a tratamentului, care nu este lipsită de efecte secundare adverse. Eforturile concertate ale medicilor patologi pentru a obține și a impune un consens în ceea ce privește nomenclatura, clasificarea și stadializarea ar contribui în mare măsură la obținerea unor abordări de management mai consecvente .
În mod interesant, 4,7% dintre pacienții din studiul nostru au avut un diagnostic concomitent de BII. Deși această cifră este de aproape patru ori mai mare decât prevalența IBD în populația generală din SUA, centrul nostru medical este un centru de referință important pentru diagnosticarea, tratamentul și supravegherea pacienților cu IBD, ceea ce ar explica rata crescută în această cohortă de pacienți. Cei mai mulți dintre acești pacienți (7 din 9, 77,8%) au avut LAMN în stadiu pTisM0, sugerând în continuare că o supraveghere sporită la acești pacienți, inclusiv cu modalități precum colonoscopia și scanarea CT, ar fi putut duce la o detectare crescută a LAMN accidentale, în stadiu incipient. În plus, acești pacienți au fost distribuiți în mod egal între subtipurile de BII (cinci colite ulcerative și patru boli Crohn), ceea ce contrazice faptul că inflamația mucoasei colonice este un factor predispozant sau care contribuie la patogeneza LAMN-urilor. Mai mult, chiar dacă un diagnostic concomitent de IBD a fost corelat semnificativ cu absența recidivei bolii în analiza univariată, asocierea a dispărut odată ce grupul de stadii a fost încorporat în timpul analizei multivariate. În cele din urmă, un studiu caz-control de mare amploare nu a constatat diferențe în prevalența globală a cistadenomului mucinos apendicular între pacienții cu IBD și martorii fără IBD .
Există unele limitări în acest studiu retrospectiv, cum ar fi posibilitatea apariției unor prejudecăți de selecție și trimitere, având în vedere că centrul nostru medical tratează o populație mare de pacienți cu aceste neoplasme. Am încercat să limităm acest efect prin stabilirea unor criterii de includere și de excludere strict definite și cuprinzătoare și prin examinarea tuturor cazurilor consecutive identificate prin căutarea noastră. Prejudecățile de eșantionare rezultate din diferențele de manipulare a specimenelor de patologie brută sau de testare a bolii peritoneale în timpul intervenției chirurgicale ar fi putut influența ratele de detectare a epiteliului neoplazic în cazurile noastre. Cu toate acestea, având în vedere că este vorba de o serie de la o singură instituție, numărul limitat de chirurgi care operează acești pacienți și o procedură uniformă de prelevare stabilită pentru tratarea acestor cazuri ar trebui să minimizeze acest efect. Studiul nostru a avut o urmărire semnificativă, în special pentru pacienții fără progresie a bolii (medie de 48,7 luni), minimizând astfel prejudecata de transfer și permițându-ne să interpretăm rezultatele cu o anumită încredere.
În concluzie, raportăm că progresia bolii în LAMN este asociată în mod semnificativ cu grupurile de stadii de prognostic AJCC/TNM, în special în ceea ce privește gradul și tipul de boală peritoneală la momentul diagnosticului. Pacienții cu LAMN fără afectare peritoneală (pM0) nu au suferit nicio progresie a bolii în timpul urmăririi, în timp ce cei cu depozite peritoneale care conțineau celule neoplazice (pM1b) au prezentat rezultate semnificativ mai proaste, iar cei cu mucină acelulară intraperitoneală (pM1a) au prezentat un risc intermediar de progresie a bolii. Astfel, în timp ce recentele modificări ale clasificării stadializării AJCC/TNM sunt susținute de datele noastre, ar putea fi justificate modificări suplimentare specifice LAMN, cum ar fi reducerea stadializării pT3, distingerea mucinei celulare de cea acelulară în categoria pT4a și separarea pM1a de pM1b în cadrul grupului de stadii prognostice IVA, mai ales dacă acestea sunt confirmate în studii viitoare.
.