Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Nota editorului: Comentariu bazat pe Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association (O declarație științifică a Asociației Americane a Inimii). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Recent, Asociația Americană a Inimii a publicat o declarație științifică cuprinzătoare cu privire la siguranța și tolerabilitatea tratamentului cu statine. Revizuirea vine într-un moment important, deoarece ghidurile societale continuă să recomande utilizarea mai largă a terapiei cu statine. Statinele rămân printre cele mai prescrise medicamente de către medicii din SUA. Newman et al. au efectuat o examinare riguroasă a siguranței și tolerabilității statinelor ca o clasă, subliniind diferențele dintre agenți, după caz. Utilizând date din studii controlate randomizate, completate cu date observaționale, această analiză a acoperit atât populația adultă generală, cât și subgrupurile potențial vulnerabile la evenimente adverse, inclusiv vârstnicii, copiii, femeile însărcinate și asiaticii de est. De asemenea, s-a discutat despre tratamentul pacienților cu boli cronice de rinichi și ficat, cu HIV și a celor supuși unui transplant de organe.

Acest comentariu este menit să clarifice și să evidențieze lecțiile de practică clinică proeminente pe care considerăm că ar trebui să le cunoască atât furnizorii primari, cât și cei de specialitate.

Simptomele legate de mușchi

În SUA, aproximativ 10% dintre pacienții cărora li s-a prescris un tratament cu statine își întrerup medicația din cauza unor plângeri subiective, cel mai adesea din cauza simptomelor musculare fără o creștere a creatin-kinazei. Acest lucru este în contrast cu studiile clinice randomizate în care incidența excesivă a simptomelor musculare fără creștere a enzimei din cauza statinelor este mai mică de 1%. Deși puține medicamente au efecte adverse asupra mușchilor scheletici, toate statinele au fost implicate ca fiind cauza miopatiei. Aceste simptome sunt de obicei bilaterale și simetrice și întotdeauna limitate la mușchii scheletici.

Spectrul simptomelor adverse care afectează mușchiul este definit într-o gamă de la simptome musculare asociate la statine (SAMS) (definite ca orice simptome musculare raportate în timpul utilizării tratamentului cu statine, dar nu neapărat cauzate de statine), mialgii, miopatie (adică dureri sau slăbiciune musculară inexplicabilă însoțită de creșteri ale CK de peste 10 ori mai mari decât limita superioară a limitei normale) și, foarte rar, rabdomioliză (formă severă de miopatie cu creșteri ale enzimelor serice de obicei mai mari de 40 de ori mai mari decât limita superioară a limitei normale, provocând mioglobinurie și, uneori, insuficiență renală acută).

Studii mari, randomizate și controlate pe termen lung arată că excesul de risc de miopatie în raport cu placebo este de obicei de până la 0,1%. Acest lucru se întâmplă cu toate statinele comercializate în prezent până la dozele lor maxime recomandate. Deși studiile individuale raportează diferențe absolute variate în ceea ce privește rata simptomelor legate de mușchi, de până la 1,4% în unele date, o meta-analiză robustă arată în prezent că o astfel de variație este nesemnificativă. Acest risc mic de miopatie este mai mare în primul an de tratament și fie după o creștere a dozei, fie după adăugarea unui medicament cu interacțiune cunoscută. Factorii de risc pentru miopatie și rabdomioliză includ hipotiroidismul, boala musculară preexistentă și insuficiența renală; alți factori asociați mai puțin solizi includ sexul feminin, un diagnostic preexistent de diabet și descendența din Asia de Est.

Important este faptul că autorii abordează două critici comune ridicate adesea cu privire la studiile cu statine. Prima este utilizarea unei faze active de rodaj, menită să excludă acei pacienți care au un potențial eveniment advers legat de medicament și care, teoretic, duce la o subestimare a unor astfel de evenimente, deoarece este posibil ca pacienții susceptibili să nu ajungă în studiul randomizat. Al doilea este excluderea din aceste studii, determinată de protocol sau autoexcluderea din aceste studii a persoanelor care raportează experiențe anterioare de SAMS, o practică care poate distorsiona populațiile de studiu față de cele din practica clinică obișnuită.

În ceea ce privește primul punct, din cele mai solide 15 studii controlate cu placebo, doar două au folosit faze active de rodaj. Unsprezece dintre studii au utilizat faze de run-in cu placebo, ceea ce, în teorie, ar trebui să sporească observarea efectelor adverse reale. Autorii remarcă faptul că pacienții care raportează simptome musculare anterioare și care sunt incluși în studii tolerează de obicei statinele în condiții dublu-orb controlate cu placebo. Această constatare oferă asigurări că riscurile de evenimente adverse sunt semnificativ mai mici decât cele percepute în general de pacienți.

Simptomele musculare trebuie să fie luate în serios de către clinician. Majoritatea medicamentelor care comportă riscuri adverse rare, dar grave, precipită adesea efecte mai puțin grave de aceeași natură într-un mod mult mai frecvent (anticoagulantele și evenimentele hemoragice sunt un bun exemplu în acest sens); statinele și simptomele musculare nu fac excepție. În timp ce date ample și solide într-o gamă largă de tipuri de pacienți arată că există o diferență mică în ceea ce privește simptomele musculare între statine și placebo (cel mult 1%), așteptările pacienților cu privire la efecte nocive pot determina apariția simptomelor și, în consecință, întreruperea tratamentului. Aceste simptome pot fi severe în ciuda absenței unei baze farmacologice sau serologice în majoritatea covârșitoare a cazurilor.

Clinicienii ar trebui să se simtă confortabil să excludă miopatia pe baza examenului fizic și a măsurilor de laborator. În absența unei miopatii evidente (CK <10 limita superioară a limitei normale), clinicienii ar trebui să se simtă la fel de confortabili cu o nouă provocare cu aceeași statină la o doză mai mică, o frecvență mai mică de administrare, cum ar fi o dată la două zile, sau cu o altă statină apropiată de nivelul anterior de intensitate. O astfel de practică poate, în mod ideal, să restabilească terapia atunci când este cel mai necesar pentru acei dintre pacienții noștri care prezintă cel mai mare risc de apariție a unui eveniment ASCVD.

Diabet nou diagnosticat

Tendința de apariție a diabetului nou-diagnosticat sau nou-înființat este un alt efect al tratamentului cu statine frecvent citat. O potențială relație de cauzalitate între terapia cu statine și riscul de apariție a diabetului a fost observată pentru prima dată într-o analiză post-hoc a studiului WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), care a evidențiat o asociere mai mică, la limită semnificativă, a noilor diagnostice pe o perioadă de 5 ani (HR 0,7, placebo). Prima analiză prospectivă a avut loc în cadrul studiului JUPITER (Crestor 20 mg versus placebo în prevenirea evenimentelor cardiovasculare), care a avut un rezultat prespecificat de diabet zaharat nou diagnosticat; acesta a arătat o creștere incidentă de 0,6% (creștere relativă de 24%) în decurs de 1,9 ani, în funcție de raportul medicului, fără nicio modificare notabilă a nivelului de glucoză la jeun în această perioadă.

Meta-analizele mari ulterioare, care depind de datele la nivel de studiu, au avut concluzii diferite, arătând creșteri proporționale (OR) pentru noul diagnostic de diabet de aproximativ 10%. Toate aceste analize sunt limitate de definiția și criteriul variat al diabetului între studii, precum și de lipsa diabetului ca rezultat pre-specificat în majoritatea covârșitoare a studiilor.

Riscul diabetogen al tratamentului cu statine pare să se limiteze în mare măsură la pacienții cu obezitate, sindrom metabolic și prediabet. O interpretare este că terapia cu statine accelerează apariția diabetului în rândul celor care prezintă cel mai mare risc de rezistență la insulină. Ceea ce rămâne neclar este dacă durata tratamentului cu statine influențează acest posibil risc; dacă efectul diabetogenic al statinelor ar fi deloc reversibil este un domeniu activ de cercetare. În concluzie, tratamentul cu statine pare să crească modest riscul de apariție a diabetului, deși prin mecanisme care nu sunt bine înțelese, cu o dozare intensivă timp de 5 ani.

Creșterea absolută a hemoglobinei A1c medii este mică și de o semnificație clinică discutabilă, în special în lumina dovezilor clinice care sugerează că A1c și controlul glicemiei singure sunt măsuri grosiere pentru rezultatele cardiovasculare și macrovasculare în diabet. Riscul crescut al diabetului pare a fi cel mai mare pentru o populație cu risc similar pentru MCV (obezitate preexistentă, sindrom metabolic). Având în vedere că este bine stabilit că statinele reduc substanțial evenimentele cardiovasculare la cei cu și fără diabet, nu există niciun motiv pentru a întrerupe tratamentul. Îngrijirea clinică ar trebui să se concentreze pe eforturi sporite în direcția modificării stilului de viață, pe depistarea periodică a diabetului și pe inițierea și persistența tratamentului cu statine.

Funcția hepatică

Statinele acționează în ficat pentru a inhiba HMG-CoA reductaza, ceea ce sărăcește temporar colesterolul intracelular și, la rândul său, induce producția de receptori LDL. Statinele au efecte hepatice care variază de la creșterea ușoară a transaminazelor până la hepatotoxicitate foarte rară cu leziuni hepatice severe. La aproximativ 1% dintre pacienți, statinele determină creșteri asimptomatice și legate de doză ale transaminazelor mai mari de 3 ori limita superioară a limitei normale, deși acest lucru nu indică nici o leziune hepatocelulară, nici o disfuncție hepatică de sinteză. Astfel de creșteri demonstrează aproape întotdeauna o ALT mai mare decât AST, importantă pentru a distinge sursele hepatice de cele legate de mușchi ale acestora din urmă.

În timp ce nu a fost clarificat niciun mecanism clar care să explice de ce o creștere a transaminazelor la nivel scăzut apare la unii și nu la alții, până în prezent nu au fost observate sechele clinice. Hepatotoxicitatea semnificativă din punct de vedere clinic a statinelor este un eveniment extrem de rar, apărând la aproximativ 0,001% dintre pacienți. La acești pacienți nu a fost descoperit niciun tipar clar de creștere prealabilă a transaminazelor și nu se mai recomandă monitorizarea de rutină a nivelului transaminazelor în timpul tratamentului cu statine. Unii experți sugerează că medicul ar trebui să obțină studii inițiale ale funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului cu statine, fie pentru comparații viitoare, fie pentru a identifica acele persoane cu disfuncții preexistente care ar putea prezenta un risc teoretic de leziuni legate de medicament. Nu este posibil în prezent să se prevadă ce pacienți vor dezvolta hepatotoxicitate, iar furnizorii trebuie să fie atenți la simptomele și semnele acestei complicații rare.

Efecte neurologice

Câteva studii epidemiologice au constatat o relație inversă între nivelul colesterolului și riscul de accident vascular cerebral hemoragic. Datele agregate disponibile nu arată o astfel de creștere a riscului într-o populație de prevenție primară. Riscul de cădere poate fi crescut în prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral, deși riscul absolut pare destul de mic în raport cu beneficiul reducerii globale a ratei accidentelor vasculare și a evenimentelor vasculare. Rapoartele de uitare reversibilă neserioasă și alte forme de deficiență cognitivă ușoară adesea delimitate în nu sunt, de asemenea, neobișnuite la adulții în vârstă. Dovezile disponibile indică faptul că statinele nu cresc riscul unor astfel de tulburări. În cele din urmă, în studiile observaționale se remarcă o asociere între apariția neuropatiei periferice, o problemă clinică frecventă, și utilizarea de statine. În prezent, studiile epidemiologice de mari dimensiuni sunt inconsistente, iar studiile controlate randomizate nu susțin nicio relație de cauzalitate.

Funcția hormonilor steroizi

Ca inhibitori ai biosintezei steroizilor, a fost investigat efectul teoretic al unei statine asupra producției și funcției hormonilor steroizi. Statinele au un efect minim sau deloc relevant din punct de vedere clinic asupra steroidogenezei. Nivelurile și ritmurile de ACTH, cortizol, LH și FSH nu par să fie afectate.

Doar două studii controlate au examinat funcția gonadică masculină, unul dintre ele arătând doar o reducere semnificativă a testosteronului biodisponibil (10%) cu 80 mg de simvastatină timp de 12 săptămâni (testosteronul liber și testosteronul total nu au fost afectate). Nu există o asociere clară cu masa musculară, funcția sexuală sau bunăstarea este evidentă și nu există nicio legătură cu disfuncția erectilă. Cu o gamă largă de niveluri plasmatice normale din punct de vedere clinic ale testosteronului la bărbați, impactul acestei constatări este neclar, în special în contextul absenței simptomelor clinice.

Formarea cataractei

Câteva studii pe animale au sugerat formarea de opacitate a cristalinului subscapular atunci când statinele sunt administrate în doze cu mult peste dozele maxime la om. Studiile observaționale și epidemiologice au arătat atât un efect crescut, cât și unul diminuat de dimensiuni mici. Cu toate acestea, studiile controlate randomizate nu arată o creștere consistentă a cataractei odată cu utilizarea clinică a statinelor.

Funcția renală

Efectele renale adverse ale statinelor se întind de la proteinurie asimptomatică până la IRA severă asociată cu rabdomioliză. Rosuvastatina poate determina proteinurie pozitivă la dipstick și hematurie microscopică la doza maximă de 40 mg/zi, un efect care este în general tranzitoriu și nu este asociat cu reducerea funcției renale. Metaanalizele și studiile prospective (JUPITER) nu au arătat o creștere a leziunilor renale și nici o scădere a funcției renale în cazul utilizării pe termen lung a rosuvastatinei (deși la 20 mg).

S-a demonstrat că toate statinele cauzează IRA, deși prin mecanismul de leziune difuză a mușchilor scheletici, rabdomioliză și mioglobinurie ulterioară. Astfel de evenimente sunt mai probabile în cazul unor doze mai mari de statine și în rândul pacienților cu medicamente cu interacțiune cunoscută. Cu toate acestea, la persoanele fără rabdomioliză rară, statinele nu cauzează leziuni renale acute și nu agravează proteinuria pe termen lung.

Leziuni ale tendonului

De la începutul anilor 1990 au fost raportate cazuri rare de tendinită spontană și ruptură de tendon la utilizatorii de statine. Tenosinovita achileană poate apărea la persoanele cu HF, iar tratamentul inițial cu statine la aceste persoane poate fi asociat cu un risc crescut. Posibilul risc de tenosinovită achileană la cei cu FH s-ar putea datora mai degrabă unei reduceri rapide a colesterolului plasmatic decât efectului statinei, iar medicii ar trebui să fie conștienți de acest fenomen neobișnuit. Toate studiile privind statinele care notează tendinite și rupturi de tendon sunt doar observaționale și nu arată nicio diferență consistentă între utilizatori și neutilizatori. Nu există dovezi solide care să sugereze că utilizarea de statine crește riscul fie de tendinită, fie de ruptură de tendon.

Risc oncologic

Nu există o legătură actuală între statine și cancer la om. Apreciind constrângerile de timp ale celor mai mari și mai solide studii randomizate controlate (în prezent 5 până la 7 ani), nu există în prezent dovezi că statinele cauzează o creștere a cancerului. Cantitatea și calitatea datelor privind incidentele de cancer disponibile pentru statine depășesc probabil orice altă clasă de medicamente disponibile.

Interacțiuni medicamentoase

Toate statinele sunt supuse metabolismului hepatic de primă trecere, ceea ce explică biodisponibilitatea lor scăzută (până la 5%), deși, în special pitavastatina are cea mai mare biodisponibilitate din clasă, de 50%. Simvastatina și lovastatina sunt singurele două din clasă care se administrează ca promedicamente mai degrabă decât ca metaboliți activi pe cale orală, ceea ce sporește amploarea metabolismului lor hepatic. Medicamentele care sunt supuse unui metabolism hepatic extensiv de primă trecere sunt adesea vulnerabile la interacțiunile medicamentoase mediate de izoenzimele CYP450, iar efectul statinelor în organism este aproape în mod universal afectat de metabolismul concomitent al altor agenți farmacologici care induc sau inhibă CYP450; rareori statinele afectează metabolismul unui alt medicament. Singura excepție cunoscută este efectul unor statine asupra antagoniștilor vitaminei K; warfarina va necesita adesea o reducere a dozei atunci când este administrată împreună cu statinele.

În majoritatea cazurilor, medicamentele care interacționează cresc concentrațiile plasmatice ale statinelor și ale metaboliților lor activi, crescând riscul de miopatie și rabdomioliză. Ca promedicamente supuse unui metabolism hepatic mai extins, simvastatina și lovastatina au cel mai mare și mai semnificativ număr de interacțiuni medicamentoase. Pentru ambii agenți, evitarea antibioticelor macrolide, a azolilor antifungici și a ciclosporinei imunosupresoare este importantă în practica clinică. De asemenea, medicii trebuie să fie conștienți de reducerile necesare ale dozelor de blocante ale canalelor de calciu non-dihidropiridinice.

Grupe de vârstă și grupuri etnice

Studii controlate randomizate de mare amploare au inclus persoane de peste 65 de ani, precum și persoane de 70 și 80 de ani pentru perioade de tratament de până la 5 ani. Deși riscul de miopatie și rabdomioliză este de aproximativ două ori mai mare decât cel al indivizilor mai tineri, riscul absolut rămâne scăzut. Medicii trebuie să aprecieze faptul că afecțiunile comorbide mai frecvente și listele de medicamente mai lungi la acest grup de vârstă cresc riscurile de evenimente adverse, în special din cauza interacțiunilor medicamentoase.

Statinele sunt mai rar utilizate la copii și adolescenți, cel mai adesea pentru cei cu HF heterozigotă. Bolile cronice, care pot crește riscul de ateroscleroză, pot, de asemenea, să determine luarea în considerare a tratamentului cu statine pe termen lung la persoanele mai tinere și includ IRC, boala Kawasaki cu anevrisme coronariene asociate, artrita reumatoidă juvenilă și lupusul. Atât Asociația Americană a Inimii, cât și Academia Americană de Pediatrie au recomandat și aprobat terapia cu statine pentru copiii cu risc ridicat de anomalii lipidice încă de la vârsta de 8 ani.

În prezent, nu există dovezi că statinele cresc efectele musculo-scheletice, hepatice, renale sau de interacțiune medicamentoasă la această grupă de vârstă mai mult decât omologii lor adulți. Este important de menționat faptul că nu pare să existe efecte nici asupra vitezei de creștere și nici asupra maturizării sexuale la copii. Cu toate acestea, este probabil ca administrarea de statine începută la începutul vieții să fie continuată timp îndelungat, iar colectarea continuă de date privind siguranța pe termen lung reprezintă o prioritate absolută.

Pentru femeia de vârstă fertilă, practica actuală impune un prag ridicat pentru inițierea tratamentului cu statine. Având în vedere sărăcia datelor actuale, statinele rămân un medicament de categoria X (contraindicat) în sarcină de către FDA și trebuie oprite cu 3 luni înainte de încercarea de a concepe. Dovezile disponibile de la acele femei expuse la statine la începutul sarcinii nu arată un risc crescut de anomalii fetale, iar femeile expuse pot fi asigurate că un screening prenatal atent și standard pentru anomalii congenitale poate determina siguranța și/sau oportunitatea de a duce sarcina la termen. Statinele rămân contraindicate și în cazul mamelor care alăptează.

În cele din urmă, asiaticii de est sunt de mult timp considerați ca o populație separată și unică în ceea ce privește toleranța și dozarea tratamentului cu statine. De la introducerea statinelor în urmă cu trei decenii, populațiilor din Asia de Est li s-au prescris, în general, doze mai mici din cauza convingerilor că acestea sunt fie mai sensibile la aceste medicamente, fie au un răspuns terapeutic crescut în raport cu populațiile occidentale; informațiile actuale de prescriere pentru rosuvastatină și simvastatină sugerează doze mai mici la aceste populații. Studiile farmacocinetice sugerează într-adevăr concentrații plasmatice mai mari ale unor statine și ale metaboliților activi ai acestora la această populație. Clinicienii trebuie să rămână conștienți de această posibilă sensibilitate mai mare a est-asiaticilor la statine în general.

Considerații specifice bolii

Statinele s-au dovedit, cu date solide, a fi sigure la pacienții cu insuficiență renală cronică cronică în stadiile 2 până la 4, precum și pentru pacienții aflați sub dializă. În mod notabil, nu există dovezi privind beneficiile cardiovasculare sau reducerea bolilor cardiovasculare la pacienții aflați sub dializă, probabil din cauza prognosticului slab și a riscurilor concurente în acest grup.

Este posibil să existe o mică creștere a riscului absolut de hemoragie intracraniană atunci când statinele sunt utilizate pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral la cei cu antecedente de hemoragie intracraniană. În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), beneficiul global al atorvastatinei în reducerea accidentului vascular cerebral recurent a fost oarecum compensat de riscul de hemoragie cerebrală. Cu toate acestea, beneficiile reducerii globale a accidentelor vasculare cerebrale și a altor evenimente vasculare depășesc, în general, posibilul risc absolut mic de hemoragie în populațiile cu prevenție secundară.

Statinele nu determină progresia disfuncției hepatice la cei cu boală hepatică grasă non-alcoolică sau hepatită cronică virală C. Nu este necesar să se evite tratamentul cu statine la pacienții cu boală hepatică cronică stabilă sau cu niveluri normale de transaminaze modest crescute de până la de trei ori limita superioară a normalului. În prezent, nu există date fiabile care să demonstreze că statinele pot fi utilizate în condiții de siguranță în boala hepatică avansată sau decompensată.

Pentru pacienții care au primit un transplant de organe solide sau de măduvă osoasă, este bine cunoscut faptul că ciclosporina, imunosupresor, interacționează cu toate statinele. Pravastatina, fluvastatina și rosuvastatina sunt în prezent recomandate de FDA pentru utilizarea în condiții de siguranță la pacienții tratați cu ciclosporină, fiecare în doze reduse; alți agenți imunosupresori de transplant nu prezintă interacțiuni evidente cu statinele.

În cele din urmă, odată cu dezvoltarea unor regimuri antiretrovirale robuste și tolerabile pentru HIV, bărbații și femeile care trăiesc cu această boală trăiesc acum mai mult timp și suferă de complicațiile bolilor cardiovasculare datorate, cel puțin în parte, prevalenței ridicate a dislipidemiei. Statinele sunt adesea supuse efectelor asupra metabolismului medicamentelor antiretrovirale, iar mulți dintre acești agenți vor crește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Pacienții care primesc inhibitori de protează sau un regim antiretroviral potențat din punct de vedere farmacocinetic trebuie să evite simvastatina și lovastatina, cele două formulări prodrogazice de statine. Pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina și pravastatina pot fi considerate sigure, deși pot fi necesare modificări ale dozelor în funcție de regimul antiretroviral. Clinicianul ar trebui să se străduiască să aleagă o formulă și o doză adecvată de statine, mai degrabă decât să modifice regimul antiretroviral al pacientului.

Vezi de concluzie și dovezi

Declarația științifică a lui Newman et al. este o analiză cuprinzătoare, temeinică și demnă de încredere. Dovezile pe care se bazează sunt actuale, iar întrebările privind tolerabilitatea și siguranța sunt oportune într-o epocă în care bolile vasculare răspândite au nevoie de o bună intervenție medicală. Lucrarea lor caracterizează în mod corespunzător gradele de evenimente adverse legate de statine ca fiind adesea exagerate și oferă medicilor o asigurare întemeiată că beneficiile acestei clase, în general bine tolerate, depășesc cu mult riscurile lor rare. Atât furnizorii de asistență medicală de specialitate, cât și cei de asistență primară ar trebui să se uite la această lucrare în sprijinul eforturilor noastre combinate de a utiliza terapia dirijată în vederea prevenirii cardiovasculare.

Tabelul 1: Numărul estimat de pacienți care prezintă beneficii sau efecte nocive în cazul în care statinoterapia este utilizată la 10.000 de persoane pe o perioadă de 5 ani și realizează o reducere de 77 mg/dL a nivelului LDL-C.

Beneficiu	Număr estimat de pacienți
Prevenirea primului eveniment vascular major (prevenție primară)
Prevenirea recidivelor eveniment vascular major recurent (prevenție secundară)
Dezastru
Diagnostic nou de diabet zaharat
Simptome musculare asociate cu statină (fără creștere semnificativă a CK)	<100
Miopatie (cu creștere a CK >10x ULN)
Rhabdomioliză
Autoimună miopatie	<1
Act vascular cerebral hemoragic #
Boală hepatică severă	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretarea dovezilor privind eficacitatea și siguranța tratamentului cu statine. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalența eligibilității pentru tratamentul colesterolului și utilizarea medicamentelor în rândul adulților – Statele Unite ale Americii, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Siguranța statinei și evenimentele adverse asociate: o declarație științifică a Asociației Americane a Inimii. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

Clinical Topics: Managementul anticoagulării, Cardiopatie congenitală și Cardiologie pediatrică, Diabet și boli cardiometabolice, Dislipidemie, Prevenție, Cardiopatie ischemică stabilă, Medicină vasculară, Cardiopatie congenitală, CHD și Pediatrie și Aritmii, CHD și Pediatrie și Prevenție, CHD și Pediatrie și Îmbunătățirea calității, Metabolism lipidic, Nonstatine, Agenți noi, Statine, Dietă, Angină cronică

Keywords: Leziuni renale acute, Asociația Americană a Inimii, Ateroscleroză, Hormonul adrenocorticotropic, Agenți antibacterieni, Disponibilitate biologică, Anticoagulante, Artrita juvenilă, Transplantul de măduvă osoasă, Glicemie, Blocanți ai canalelor de calciu, Carcinom, Hepatocelular, Alăptare, Cataractă, Colesterol, Boli cronice, Anevrism coronarian, Anevrism coronarian, creatin-kinază, Ciclosporină, Diabet zaharat, Interacțiuni medicamentoase, Dislipidemii, Studii epidemiologice, Disfuncție erectilă, Grupuri etnice, Acizi grași mononesaturați, Postul Mare, Glucoză, Hematurie, Hepatită C, Infecții cu HIV, Hidrocortizon, Hidroximetilglutaril CoA reductaze, Hipotiroidism, Agenți imunosupresori, Indoli, Rezistență la insulină, Hemoragii intracraniene, Isoenzime, Stil de viață, Boli hepatice, Neoplasme hepatice, Lovastatină, Macrolide, Sindromul metabolic X, Sindromul ganglionar limfatic mucocutanat, Boli musculare, Mușchi, Mușchi scheletici, Mialgie, Mioglobinurie, Neoplasme, Obezitate, Pediatrie, Boli ale sistemului nervos periferic, Pravastatină, Stare prediabetică, Sarcină, Prevalență, Asistență medicală primară, Prevenție primară, Medicamente, Prognostic, Studii prospective, Inhibitori de protează, Proteinurie, Quinoline, Receptori, LDL, Dializă renală, Insuficiență renală cronică, Rabdomioliză, Factori de risc, Prevenție secundară, Maturare sexuală, Simvastatină, Accident vascular cerebral, Leziuni ale tendoanelor, Tendoane, Tenosinovită, Testosteron, Transaminaze, Vitamina K, Warfarină

< Înapoi la listele