Tratamentul cu celule stem pentru necroza avasculară a capului femural: perspective actuale
Introducere
Necroza avasculară (NVA, cunoscută și sub numele de osteonecroză) a capului femural apare atunci când celulele osului trabecular mor în mod spontan, ducând la fractură.1 În funcție de cantitatea de cap femural implicată, colapsul suprafeței articulare se va produce pe măsură ce boala avansează.1,2 În SUA, aceasta apare la 10.000-20.000 de adulți în fiecare an, de obicei între 20 și 60 de ani.1,3,4 Odată ce are loc colapsul capului femural la acești pacienți, apare durerea severă, iar evoluția bolii rareori regresează.5-8 Principala strategie terapeutică prin care acești pacienți experimentează ameliorarea durerii este artroplastia totală de șold (THA), dar la o vârstă mai tânără decât în cazul pacienților supuși THA pentru artrita degenerativă.9-11
Patofiziologia NVA
Patofiziologia NVA rămâne neclară în ciuda numeroaselor încercări de a oferi un model teoretic.12,13 Cu toate acestea, există mai multe condiții recunoscute și insulte de mediu care pot predispune pacienții la NVA (tabelul 1). Deși acești factori pot crește riscul unui pacient de a dezvolta AVN, alții propun ca boala să rezulte dintr-o tulburare de coagulare sau dintr-o anomalie genetică care duce la compromiterea vasculară.14 O altă ipoteză de lucru afirmă că moartea celulară se datorează presiunii intramedulare crescute în capul femural, ceea ce duce la scăderea fluxului sanguin și la moartea celulară printr-un mecanism similar cu sindromul de compartiment în urma unei leziuni traumatice.15
  |
Tabel 1 Factori de risc pentru necroza avasculară a capului femural |
De multe ori nu poate fi determinată o cauză subiacentă. Cu toate acestea, aceste cazuri idiopatice pot fi de fapt atribuite unor anomalii ale coagulării sau mutații ale colagenului.14,16 Jones et al. au constatat că aproximativ 82% dintre pacienții din studiul lor aveau cel puțin o anomalie a factorilor de coagulare.14 În mod similar, Liu et al au observat că o mutație a genei COL2A1 în anumite familii predispunea la dezvoltarea NVA.16
Diagnostic
Necroza vasculară tinde să afecteze pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 40 de ani, vârsta medie de prezentare fiind de 38 de ani.3,17,18 Simptomele pot varia foarte mult, în funcție de stadiul în care se prezintă. În stadiile incipiente ale NVA, pacienții pot observa un debut insidios al durerii, fără o cauză clară sau un eveniment declanșator, și vor avea adesea o amplitudine normală de mișcare; cu toate acestea, aceasta poate fi limitată de durere, în special la rotația internă a șoldului. Odată cu progresia bolii, acest disconfort inghinal insidios poate fi urmat de o apariție bruscă a unei dureri severe. Un eveniment de această natură semnalează adesea colapsul și fracturarea capului femural, ceea ce duce la modificări degenerative în stadiu final. Dezvoltarea bolii în stadiu tardiv este de obicei marcată de creșterea simptomelor mecanice, care includ o gamă de mișcare diminuată și dureroasă, un semn Trendelenburg, crepitații și prinderea capului femural.
AVN este de obicei diagnosticată prin imagistică radiologică. Boala în stadiu incipient necesită, în mod normal, imagistică tridimensională de înaltă rezoluție, cum ar fi imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografia computerizată; cu toate acestea, boala în stadiu tardiv poate fi ușor de observat pe radiografiile simple. Caracteristicile AVN pe imagistică sunt importante deoarece stadializarea exactă a bolii este esențială pentru a putea trata fiecare pacient în mod corespunzător. Mai multe scheme de clasificare pot fi utilizate pentru a determina stadiul clinic;19,20 cu toate acestea, noi folosim clasificarea Steinberg (tabelul 2), deoarece considerăm că este cea mai completă.21 Dacă NVA este identificată în stadiile incipiente, înainte de colapsul osului subcondral (stadiul 0-2), articulația poate fi salvată printr-o varietate de tehnici de conservare a șoldului. Cu toate acestea, dacă boala a progresat până la stadiul 3 sau mai mare, THA este frecvent singura opțiune durabilă pentru ameliorarea durerii și restaurarea funcției.
 |
Tabel 2 Clasificarea Steinberg21 pentru necroza avasculară a capului femural |
Terapii cu celule stem
Regresia spontană a NVA este rară, marea majoritate a pacienților netratați evoluând către THA.5,7,11 Se crede că, la pacienții cu AVN, există o cantitate insuficientă de celule progenitoare localizate în capul femural și femurul proximal pentru a remodela zona de necroză.22 Deși sunt disponibile opțiuni pentru a opri progresia AVN (decompresie de nucleu, osteotomie, tratamente medicale), rezultatele au fost dezamăgitoare, până la 40% dintre pacienți evoluând către THA.15 Deoarece celulele progenitoare pot lipsi în zona lezată, au fost dezvoltate noi modalități de tratament pentru a introduce celule stem în zonele de necroză în încercarea de a preveni fractura și colapsul prin refacerea arhitecturii capului femural.
În 2002, Hernigou și Beaujean au descris pentru prima dată o tehnică de injectare a celulelor stem mezenchimale combinată cu decompresia standard a carotei pentru a introduce substanțe biologice într-o zonă de necroză.23 În acest studiu efectuat pe 189 de șolduri (116 pacienți), celulele stem mezenchimale (sub formă de măduvă osoasă concentrată din creasta iliacă) au fost injectate prin intermediul unui tract de decompresie prin carotaj în zona de necroză.23 Pacienții cu boală precoce (precolaps) au avut rezultate excelente la 5 ani de urmărire clinică, doar nouă din 145 de șolduri necesitând THA.23 Cu toate acestea, în rândul pacienților care prezentau o boală în stadiul III sau mai mare în momentul intervenției terapeutice, peste jumătate (25 din 44) dintre șolduri au necesitat THA în aceeași perioadă de timp.23 Autorii acelui studiu au reușit, de asemenea, să demonstreze că cantitatea de celule stem mezenchimale injectate, precum și etiologia de bază a NVA au fost legate de progresia bolii. Pacienții cu o concentrație mai mică de celule stem (măsurată prin unități formatoare de colonii in vitro) sau cu antecedente de transplant de organe, consum de alcool sau expunere la corticosteroizi au prezentat un risc crescut de progresie a bolii.23
Grupul de pacienți de mai sus a fost inclus într-o analiză retrospectivă recentă a măduvei osoase concentrate ca tratament pentru AVN.22 După o urmărire medie de 13 ani, s-a constatat că 94 din 534 (17%) de șolduri au progresat până la THA.22 Pacienții din acest grup au prezentat o creștere semnificativă a scorului Harris Hip Score și o scădere a dimensiunii leziunii necrotice la IRM. Șaizeci și nouă de pacienți (18%) din acest grup au avut, de asemenea, o rezoluție completă a leziunii necrotice la IRM.22 Rata de evoluție către THA în acest studiu amplu este similară cu cea raportată anterior.24 În mod similar, s-a constatat că majoritatea pacienților experimentează o ameliorare semnificativă a durerii după injectarea de măduvă osoasă concentrată în capul femural necrotic.24
De la lucrarea originală a lui Hernigou și Beaujean,23 patru studii au analizat în mod prospectiv utilizarea decompresiei de nucleu singur și a decompresiei de nucleu cu măduvă osoasă autologă (CDBM, Tabelul 3). Primul astfel de studiu a fost realizat în 2004 și a comparat pacienții cu AVN precolaps (AVN în stadiul 1-2).25 În această investigație, opt șolduri au fost tratate cu decompresie centrală și zece șolduri au primit CDBM. La o monitorizare de 2 ani, grupul CDBM a înregistrat o scădere semnificativă a durerii (P=0,021), cu o îmbunătățire semnificativă a indicilor de osteoartrită Western Ontario și McMaster/Lequesne.25 De asemenea, dimensiunea leziunii AVN la nivelul capului femural a scăzut semnificativ în grupul CDBM de la 15,6% preoperator la 10,1% la monitorizarea finală. În ceea ce privește progresia bolii, cinci din opt șolduri din grupul de decompresie centrală s-au prăbușit, în timp ce doar unul din zece șolduri din grupul CDBM s-a prăbușit.25 Rezultatele acestui studiu au fost efectuate la 5 ani de urmărire clinică, cu adăugarea a trei pacienți în fiecare grup.26 La momentul de 5 ani, opt din unsprezece șolduri din grupul de decompresie centrală s-au fracturat și s-au prăbușit, în timp ce doar trei din 13 șolduri din grupul CDBM s-au prăbușit.26 În mod similar, într-un alt studiu de mică amploare efectuat pe 14 șolduri care au fost supuse decompresiei de bază sau CDBM, s-a constatat că utilizarea CDBM a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a scorului Harris Hip Score al pacientului și a zonei de necroză a capului femural (P<0,05), fără cazuri de colaps documentate în grupul CDBM.27
 |
Tabelul 3 Utilizarea celulelor stem ca tratament pentru necroza avasculară a capului femural |
S-au finalizat recent studii prospective mai mari, iar rezultatele lor sunt promițătoare și comparabile cu cele ale unor studii anterioare mai mici.28 Într-o investigație cu 25 de șolduri tratate cu decompresie centrală și 26 de șolduri tratate cu CDBM, a existat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor Harris Hip Scores între grupurile de decompresie centrală cu CDBM.28 Pentru a rafina și mai mult identificarea pacienților care pot beneficia cel mai mult de terapia cu celule stem, autorii au observat că pacienții din grupul CDBM cu scoruri Harris Hip Scores preoperatorii slabe, modificări radiografice și edem sau efuziune la IRM au avut rezultate mai bune în comparație cu pacienții similari din grupul de decompresie centrală.28 În cel mai mare studiu, 100 de pacienți au fost supuși decompresiei centrale (51 de șolduri) sau CDBM (53 de șolduri). În grupul de decompresie nucleară, zece pacienți au progresat și au necesitat în cele din urmă THA sau o grefă fibulară vascularizată, în timp ce doar două șolduri din grupul CDBM au necesitat o grefă fibulară vascularizată.13 Constatările acestui studiu sunt în concordanță cu cele ale unor investigații mai mici care demonstrează că pacienții tratați cu CDBM au obținut scoruri Harris Hip Scores semnificativ mai mari la urmărirea finală.
Deși aceste rezultate inițiale au fost promițătoare, un studiu recent nu a arătat nicio diferență în ceea ce privește rezultatul în ceea ce privește decompresia nucleară față de forarea multiplă a leziunii AVN și creșterea procedurii cu măduvă osoasă concentrată.29 S-a demonstrat că este posibil ca celulele stem mezenchimale să nu poată supraviețui în leziunile necrotice.30,31 Cu toate acestea, studii anterioare la pacienți cu AVN a capului femural au arătat că celulele stem marcate rămân în interiorul leziunii necrotice și sunt capabile să se extindă și să supraviețuiască în mediul avascular timp de până la 12 săptămâni după o decompresie adecvată.26,32 Pentru a explica rezultatele studiului lui Lim et al,29 este posibil ca decompresia obținută să nu fi fost adecvată pentru a induce un răspuns complet de vindecare.
Un alt factor care s-a demonstrat că influențează vindecarea leziunilor necrotice din capul femural a fost numărul de celule stem injectate.22,23 Amplificarea ex vivo a celulelor stem din creasta iliacă a fost propusă pentru a crește numărul de celule stem injectate.33,34 În ambele studii, autorii au constatat că celulele stem mezenchimale izolate din creasta iliacă pot fi extinse cu succes într-un cadru ex vivo și transplantate în zona de osteonecroză. Autorii au constatat că niciun pacient nu a avut o progresie a dimensiunii sau stadiului leziunilor AVN.33,34
Utilizarea măduvei osoase pentru tratamentul AVN a fost, de asemenea, încercată în osteonecroza genunchiului.35 Într-un studiu de mică amploare, cercetătorii au debridat zonele de AVN din condilii femurali, iar apoi au folosit măduva osoasă din creasta iliacă împreună cu o matrice osoasă pentru a umple leziunile.35 La 2 ani de urmărire clinică, aceștia nu au observat nicio progresie a dimensiunii leziunilor necrotice și toți pacienții au avut o creștere a scorurilor American Knee Society, precum și o scădere a durerii.35
A fost publicată o mică serie de cazuri care analizează injectarea de celule stem mezenchimale mezenchimale derivate din adipocite direct în articulațiile șoldului pacienților cu NVA a capului femural.36 Pacienții din acest studiu au observat o reducere a durerii care a coincis cu o scădere a volumului necrotic în cadrul capului femural.36 Deși acest studiu este promițător prin utilizarea unei surse abundente și ușor accesibile de celule stem mezenchimale, rezultatele studiului rămân în dezbatere.37
Tehnica noastră chirurgicală
Pacienții sunt selectați pentru a fi supuși unei decompresii minim invazive a șoldului augmentate cu aspirat concentrat de măduvă osoasă dacă îndeplinesc criteriile noastre de includere (tabelul 4). Procedura este efectuată numai la pacienții cu AVN a capului femural în stadiul 0, 1 sau 2, conform clasificării Steinberg (figura 1A).21 Pentru a obține celule stem mezenchimale, se face o incizie mică (2-3 mm) peste creasta iliacă anterioară. Se introduce o troacă mică (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, SUA) în creasta iliacă și se aspiră măduva osoasă. Măduva osoasă este apoi concentrată cu ajutorul unui sistem Bio-Cue (Biomet Biologics), prin care 60 cc de măduvă osoasă este concentrată 10× pentru a produce 6 ml de măduvă osoasă concentrată. În mod obișnuit, pentru fiecare șold se utilizează 12 ml de măduvă osoasă concentrată. În acest timp, se obțin 120 ml de sânge pentru a produce 12 ml de plasmă bogată în trombocite, care servește ca adjuvant de creștere celulară.
 |
Figura 1 Imagine de rezonanță magnetică de la un pacient cu o leziune de necroză avasculară (stea) la nivelul capului femural (A). Radiografie intraoperatorie a pacientului supus unei decompresii minim invazive cu injectare de aspirat de măduvă osoasă concentrată autologă (B). |
 |
Tabelul 4 Indicații pentru tratamentul cu celule stem |
Decompresie de șold și injectare de măduvă osoasă concentrată
În timpul în care se concentrează și se procesează măduva osoasă și sângele periferic, începem decompresia de șold. Se face o incizie pe fața laterală a femurului la nivelul crestei vastului. Când a fost obținut punctul de plecare ideal, chiar deasupra nivelului trohanterului mic și distal față de creasta vastus, se avansează o trocară de 6 mm, cu o lovire ușoară cu ajutorul unui ciocan sub fluoroscopie, pentru a se termina „în” leziunea necrotică. Poziționarea corectă a trocarului este apoi confirmată cu ajutorul fluoroscopiei (figura 1B). Miezul interior al trocarului este îndepărtat, lăsând în loc un trocar gol. Odată ce s-a obținut poziționarea optimă, măduva osoasă concentrată și plasma bogată în trombocite sunt combinate și injectate prin trocară în leziunea necrotică a capului femural. Când injecția a fost finalizată, tractul este apoi împachetat cu os spongios autolog pentru a preveni refluxul produselor de măduvă osoasă concentrată și de plasmă bogată în trombocite.
Îngrijiri postoperatorii
Aceasta este o procedură chirurgicală ambulatorie, după care toți pacienții sunt externați acasă și li se permite să se ridice în greutate, după cum tolerează, cu ajutorul cârjelor timp de 2 săptămâni. Am constatat că un număr mic de pacienți au inițial o creștere a durerii după injecție; cu toate acestea, această durere este de obicei de scurtă durată, majoritatea pacienților raportând o ameliorare semnificativă a durerii în câteva săptămâni.
Decompresia șoldului cu injectare de măduvă osoasă concentrată și plasmă bogată în trombocite a fost efectuată la 73 de șolduri în instituția noastră. Pe parcursul perioadei de urmărire (în medie 17 luni), 16 șolduri (21 %) au evoluat către stadii suplimentare de osteonecroză, necesitând în cele din urmă înlocuirea totală a șoldului.24 Deși unii pacienți au evoluat până la necesitatea unei THA, alții au avut o rezolvare completă a simptomelor, precum și a leziunilor la IRM (figura 2). Este important de menționat că nu au existat complicații semnificative la niciun pacient supus acestei proceduri. O ameliorare semnificativă a durerii, pe baza scalei analogice vizuale, a fost raportată la 60 de pacienți (86%), în timp ce restul au raportat o ameliorare mică sau deloc a durerii.24
 |
Figura 2 Imagine de rezonanță magnetică preoperatorie (A) de la un pacient cu o leziune de necroză avasculară la nivelul capului femural (stea). Pacientul a fost supus unei decompresii minim invazive în nucleu cu injectare de aspirat de măduvă osoasă concentrată autologă și a observat o reducere semnificativă și a durerii. Imagistica prin rezonanță magnetică de urmărire la 2 ani după decompresie și injectarea de măduvă osoasă concentrată a arătat o rezoluție completă a leziunii de necroză avasculară (B). |
În concluzie, utilizarea decompresiei prin carotaj combinată cu celule stem mezenchimale sub formă de măduvă osoasă concentrată poate oferi o ameliorare semnificativă a durerii, o îmbunătățire a funcției și, în cele din urmă, poate opri progresia AVN a capului femural. Folosind această terapie minim invazivă regenerativă minim invazivă de conservare a șoldului, se speră că pacienții tineri pot evita necesitatea unei THA și pot reveni la o funcție normală și la activitățile de zi cu zi.
Dezvăluiri
Autorii au primit sprijin pentru cercetare de la Biomet Biologics (Warsaw, IN, SUA).
|
Herndon JH, Aufranc OE. Necroza avasculară a capului femural la adult. O trecere în revistă a incidenței sale într-o varietate de afecțiuni. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Expresia anormală a factorului de creștere endotelială vasculară în celulele stem mezenchimale atât din șoldurile osteonecrotice, cât și din cele osteoartritice. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonecroza capului femural. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP. Tratarea osteonecrozei cu celule autologe de măduvă osoasă. Skeletal Radiol. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesions of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Rezolvarea spontană a osteonecrozei capului femural. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Analiza supraviețuirii șoldurilor tratate cu decompresie centrală pentru osteonecroza netraumatică a capului femural. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Rezultatul clinic și analiza de supraviețuire a decompresiei de bază pentru osteonecroza precoce a capului femural. J Arthroplasty. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Necroza avasculară a capului femural: etiologie, fiziopatologie, clasificare și orientări actuale de tratament. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332. |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Treatment of early stage osteonecrosis of the femoral head with autologous implantation of bone marrow-derived and cultured mesenchymal stem cells. Bone. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulante și osteonecroză. J Rheumatol. 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS. Patogenia necrozei ischemice a capului femural. Instr Curs Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collagen gene variants and inherited osteonecrosis of the femoral head. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA, Hungerford DS. Necroza avasculară netraumatică a capului femural. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Osteonecroza capului femural. Potențial tratament cu factori de creștere și diferențiere. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP. Necroza osoasă idiopatică a capului femural. Diagnostic precoce și tratament. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. Un sistem cantitativ pentru stadializarea necrozei avasculare. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Terapia celulară a osteonecrozei șoldului cu grefă de măduvă osoasă autologă. Indian J Orthop. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Utilizarea aspiratului concentrat de măduvă osoasă și a plasmei bogate în trombocite în timpul decompresiei minim invazive a capului femural în tratamentul osteonecrozei. Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bone-marrow cells. Un studiu pilot. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Implantarea autologă de celule de măduvă osoasă în tratamentul osteonecrozei netraumatice a capului femural: urmărirea la cinci ani a unui studiu prospectiv controlat. Bone. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Chineză. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Rezultatele timpurii ale decompresiei de bază și instilarea de celule mononucleare autologe din măduva osoasă în osteonecroza capului femural: un studiu de control randomizat. J Arthroplasty. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Implantarea celulelor stem pentru osteonecroza capului femural. Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression. Bone. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitent cu privarea de ser induce moartea masivă a celulelor stem mezenchimale umane. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331. |
|
|
Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Soarta celulelor stem mezenchimale transplantate pentru osteonecroza capului femural. J Orthop Res. 2009;27:442-446. |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Secretion of angiogenic proteins by human multipotent mesenchymal stromal cells and their clinical potential in the treatment of avascular osteonecrosis. Leucemie. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Terapia celulară pentru osteonecroza secundară a condililor femurali cu ajutorul Cellect DBM System: un raport preliminar. J Arthroplasty. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. Autologous adipose tissue-derived stem cells induce țesut persistent asemănător osului în capetele femurale osteonecrotice. Pain Physician. 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. Celulele stem autologe derivate din țesutul adipos induc un țesut persistent asemănător cu osul în capetele femurale osteonecrotice: nu un țesut asemănător cu osul, ci cu grăsimea. Pain Physician. 2012;15:E749. |