The cost-utility of catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and critical appraisal of economic evaluations
In deze bespreking worden verschillende inputvariabelen kritisch beoordeeld door ze te koppelen aan actueel bewijsmateriaal, verzameld in een Belgisch HTA-rapport uitgevoerd door het Belgisch Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) waarin een systematische review en kritische beoordeling van het klinisch bewijsmateriaal werd uitgevoerd en waarin de Belgische praktijk in de praktijk wordt geanalyseerd op basis van administratieve gegevens (zie volledig HTA-rapport voor details).
Rate control
De meeste economische modellen omvatten patiënten met paroxysmale AF die niet succesvol werden behandeld met AAD. Hoewel bewijs ontbreekt voor de effectiviteit van eerstelijnsablatie om het sinusritme te herstellen of een effect te hebben op patiëntrelevante uitkomsten, zijn er twee studies die ook de kosteneffectiviteit van eerstelijnsablatie modelleren. In de studie van Chan et al. was amiodaron zowel minder effectief als duurder, en dus gedomineerd door rate control therapie (Additional file 1: tabel S9). Ollendorf et al. concludeerden dat de werkzaamheid van primaire katheterablatie niet bewezen is, maar wel potentieel heeft (Additional file 1: Table S10).
In een economische evaluatie op basis van de AFFIRM-studie werd “een gemiddelde overlevingswinst van 0,08 jaar (P = 0,10) waargenomen voor rate control in vergelijking met antiaritmische geneesmiddelen (ritmecontrole). Patiënten in de ritmebeheersingsgroep gebruikten minder middelen (ziekenhuisdagen, pacemakerprocedures, cardioversies, en korte verblijven en bezoeken aan de spoedafdeling). Ritmecontrole kost $5 077 per persoon minder dan ritmecontrole” . De auteurs van deze studie concludeerden dat “Rate control een kosteneffectieve benadering is voor het beheer van atriumfibrilleren in vergelijking met het handhaven van sinusritme met AAD bij patiënten met atriumfibrilleren die vergelijkbaar zijn met de patiënten die aan AFFIRM deelnamen” . Reynolds et al. veronderstelden dat patiënten strategieën voor ritmebeheersing zochten omdat zij ontevreden waren over alleen ritmebeheersing. In economische evaluaties is het van groot belang het alternatief dat tot dan toe het meest kosteneffectief was als vergelijkingspunt te nemen, d.w.z. op de efficiëntiefrontier te werken, aangezien dit een grote invloed kan hebben op de kosteneffectiviteitsresultaten, conclusies en aanbevelingen . Daarom moet, rekening houdend met de resultaten van de AFFIRM-studie, tariefcontrole ook worden beschouwd als een relevante comparator in economische evaluaties van katheterablatie.
Het gebruik van katheterablatie in de eerste lijn moet duidelijk worden onderscheiden van het gebruik in de tweede lijn. Op basis van het huidige bewijsmateriaal en economische overwegingen ontbreekt de rationale om katheterablatie als eerstelijnsbehandeling te ondersteunen en moet eerst worden gekeken naar ritmecontrole. Echter, op basis van real-world Belgische gegevens van 830 patiënten, werd 84,2% van de patiënten behandeld met amiodaron of sotalol, die beide rate en ritme controle eigenschappen hebben, of een combinatie van een antiaritmisch geneesmiddel en een rate controle geneesmiddel voordat ze hun eerste ablatie ondergingen, wat aangeeft dat tot 15,8% van de patiënten katheterablatie ondergingen als een eerstelijnstherapie van AF.
Procedurele complicaties
Het grootste deel van de gepubliceerde gegevens over AF-ablatie is afkomstig van geselecteerde centra van excellentie. Gegevens over complicaties van deze centra kunnen een onderschatting zijn van de werkelijke complicatiecijfers. Gegevens uit echte registers of enquêtes kunnen realistischer waarden opleveren. Sommige studies verwijzen naar het wereldwijde onderzoek van Cappato en collega’s. Niet alle complicaties die in dit onderzoek worden genoemd, zijn in de modellen opgenomen. Terwijl complicaties op ongeveer 5% worden geschat, nemen alle modellen, op één na, slechts 3% of minder complicaties op. Dit verschil kan worden verklaard door het feit dat sommige van deze complicaties zich voordoen tijdens de initiële ziekenhuisopname, en dat de daaraan verbonden kosten dus al zijn opgenomen in die van de ablatieprocedure. Als dit niet het geval is, is de onderschatting van de kosten in het voordeel van de ablatiegroep. Bovendien had het onderzoek van Cappato et al. slechts een respons van 23%. Zoals vermeld door Rodgers, kunnen de bevindingen van dit onderzoek duidelijk vertekend zijn, zeer waarschijnlijk in het voordeel van ablatie, d.w.z. door overschatting van de succespercentages en/of onderschatting van de complicaties. Anderzijds merken sommige deskundigen op dat meer ervaring en/of concentratie van de procedure in de meest ervaren centra kan leiden tot lagere complicatiepercentages dan die welke door Cappato en collega’s zijn gerapporteerd.
Gebruik van geneesmiddelen
In de economische evaluaties worden verschillende veronderstellingen gemaakt met betrekking tot het gebruik van geneesmiddelen. Eén studie ging ervan uit dat AF-ablatiepatiënten drie maanden na hun procedure stoppen met warfarine. Dit resulteert in verschillende kosten en bloedingsrisico’s tussen AF-ablatiepatiënten en met AAD behandelde patiënten. Dit komt echter niet overeen met de werkelijkheid en bevoordeelt de ablatiegroep. Reynolds et al. gaan ervan uit dat ablatiepatiënten niet worden behandeld met amiodaron na mislukte ablatie. Belgische real-world gegevens tonen aan dat dit niet het geval is. Tussen 3 en 12 maanden na de procedure, d.w.z. met een sperperiode van 3 maanden, gebruikte 54,9% van de patiënten ten minste tijdelijk een AAD. Tussen 3 en 24 maanden was dit 60,7% . In feite tonen deze gegevens aan dat het totale gebruik van AAD-geneesmiddelen na ablatie hoger is in België dan in de economische evaluaties. Wat ook de reden mag zijn (bv. mislukking van de CA-AF procedure of ongepast gebruik), het heeft een invloed op zowel de kosten als de effecten. Ten eerste zullen de kosten hoger zijn in de ablatiegroep. Ten tweede worden de gemodelleerde ongewenste voorvallen in verband met deze geneesmiddelen (bv. bloedingen en pulmonale toxiciteit) in de ablatiegroep dus onderschat. Dit leidt tot overoptimistische resultaten voor katheterablatie in de economische evaluaties.
De HTA werd uitgevoerd om aanbevelingen te doen aan de Belgische beleidsmakers. Daarom werd de Belgische situatie als zeer relevant beschouwd en werden Belgische real-world gegevens over medicijngebruik na katheterablatie geanalyseerd. Het is echter niet duidelijk in hoeverre het gebruik en het klinisch beheer in België toepasbaar is op andere landen en gezondheidszorgsystemen.
Stroke en mortaliteit
Er zijn verschillende modellen die zich richten op de impact van ablatie op het voorkomen van beroerte . Er is echter geen direct hard bewijs uit RCT’s om deze veronderstelling te ondersteunen . Tenzij bewijs van ablatietherapie op beroerte wordt geleverd in een goed uitgevoerde RCT met optimale behandeling in de controlegroep, blijven de resultaten van modellen die uitgaan van een grote invloed op het voorkomen van beroerte twijfelachtig.
Het bewijs suggereert niet dat ablatie geassocieerd is met verhoogde mortaliteit . Het tegendeel is echter ook waar. Niettemin is een effect op de mortaliteit gemodelleerd door uit te gaan van een verschillend risico op een beroerte en door een onmiddellijke sterfte door een beroerte en een verhoogd sterfterisico daarna in het model op te nemen (Additional file 1: tabel S6). Als het effect op het voorkomen van een beroerte niet wordt ondersteund door hard bewijs, dan moet een indirect effect via het voorkomen van een beroerte op de mortaliteit ook met voorzichtigheid worden bekeken.
Alle modellen vermelden een kosten-batenanalyse uit te voeren. Met uitzondering van één studie worden echter geen resultaten in gewonnen levensjaren gepresenteerd. Daarom is het niet mogelijk om de gemodelleerde impact van mortaliteit en QoL op de resultaten afzonderlijk te beoordelen. Slechts één studie verstrekte dergelijke informatie. Op basis van de basisscenario-aanname dat ablatie een klein proceduregerelateerd beroerterisico had en geen invloed had op het beroerterisico op lange termijn, werd geschat dat ablatie duurder zou zijn en minder levensjaren zou opleveren dan ritmecontrole. Reynolds vermeldde ook dat de geraamde mortaliteit door alle oorzaken gelijk was tussen de groepen (7,7% ablatie versus 7,8% AAD) (aanvullend bestand 1: tabel S6). Het is niet duidelijk of andere modellen al dan niet een groot effect op de mortaliteit omvatten. Als dit het geval zou zijn, dan is dit twijfelachtig omdat er geen hard bewijs beschikbaar is voor een verhoogd/verlaagd risico op beroerte en/of mortaliteit.
Kwaliteit van leven
Er zijn aanwijzingen uit RCT’s dat ablatie de kwaliteit van leven op de korte termijn verbetert, gemeten met het generieke profiel SF-36 instrument. Helaas is in geen van de RCT’s het QoL gemeten met een generiek utiliteitsinstrument en ontbreekt informatie over het langetermijneffect op het QoL. Niettemin wordt in alle modellen rekening gehouden met een effect op het QoL en wordt uitgegaan van een dergelijk effect op lange termijn. Sommige aannames maken de resultaten van de economische evaluaties nogal optimistisch of onderhevig aan grote onzekerheid.
Met uitzondering van één studie, omvat geen van de economische evaluaties een nutsverlies voor de initiële ablatieprocedure (Additional file 1: Tabel S8). Hoewel dit effect relatief klein kan zijn, geldt het voor alle patiënten in de ablatiegroep.
Chan et al. hanteren een nutswaarde van 1, d.w.z. perfecte gezondheid, voor patiënten die goed in sinusritme zijn, en waarden dicht bij 1 voor gezonde patiënten die aspirine, warfarine of amiodaron gebruiken (Additional file 1: Tabel S8). Het nut van een gemiddelde gezonde bevolking is echter niet gelijk aan 1, wat blijkt uit de andere modellen die leeftijd- en geslachtsspecifieke waarden voor de algemene bevolking gebruiken. Bijgevolg is het gemodelleerde incrementele effect in deze studie zeer waarschijnlijk te groot.
De RCT’s hebben de QoL niet gemeten met een generiek nutsinstrument. Bijgevolg proberen alle modellen zich te baseren op de beste beschikbare gegevens om het incrementele effect op voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren op te nemen. Reynolds et al. leidden bijvoorbeeld utiliteiten af voor 3 afzonderlijke populaties van patiënten met AF om de waarschijnlijke veranderingen in te schatten die kunnen worden waargenomen na een succesvolle ablatieve of medicamenteuze behandeling. Voor met medicatie behandelde patiënten werden SF-12 gegevens uit het FRACTAL-register omgezet in nutsvoorzieningen. Voor ablatiepatiënten werden SF-36 gegevens van een prospectief cohort van patiënten die in een medisch centrum katheterablatie ondergingen, omgezet in nutsvoorzieningen. Ten slotte werden de utiliteiten berekend met behulp van SF-36-gegevens voor patiënten die waren ingeschreven in de A4-studie om de relatieve veranderingen in utiliteit te schatten voor patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen versus ablatie. In deze studie was echter 67% van de patiënten in de AAD-groep overgestapt op ablatie. In het algemeen zijn indirecte schattingen van utilities, gebaseerd op verschillende studies, gemeten met verschillende instrumenten, en getransformeerd naar utilities door mapping vatbaar voor zeer grote onzekerheid en moeten met voorzichtigheid worden beschouwd.
De meeste studies omvatten nutsafnames voor specifieke gezondheidstoestanden of gebeurtenissen. De bewijsbasis voor deze verminderingen ontbreekt meestal. In de Britse studie is een verschillende afname opgenomen voor dezelfde gezondheidstoestand na ablatie versus AADs, terwijl afnames voor bijwerkingen afzonderlijk zijn gemodelleerd. Bijvoorbeeld, de afname voor atriumfibrilleren is 0,0034 in de ablatiegroep, terwijl dit 0,0925 is in de AAD-groep. Dit is in het voordeel van de ablatiegroep. Het effect op QoL wordt ook gemodelleerd via het effect op het voorkomen van een beroerte. Nogmaals, het is zeer belangrijk om harde bewijzen te hebben voor dit eindpunt van beroerte om betrouwbare kosteneffectiviteitsberekeningen mogelijk te maken.
Er zijn ook modellen gemaakt van de disutilities voor geneesmiddelengerelateerde voorvallen. Uit de Belgische real-world gegevens blijkt echter dat een groot deel van de ablatiegroep na de interventie nog steeds een of meer van deze geneesmiddelen gebruikt. Wanneer hiermee geen rekening wordt gehouden, worden de ongewenste voorvallen en de gevolgen voor de kwaliteit van leven onderschat, wat in het voordeel is van de ablatie-interventie.
Er wordt gesteld dat “moet worden erkend dat de in het model toegepaste QoL-schattingen zeer onzeker blijven” . Dit geldt voor alle geïdentificeerde modellen. Desondanks tonen de resultaten en gevoeligheidsanalyses aan dat het effect op de QoL een bepalende factor is voor de kosteneffectiviteit van ablatie. Daarom is het wenselijk over betere gegevens te beschikken om deze economische evaluaties te ondersteunen. In toekomstig onderzoek zou QoL gemeten moeten worden met een generiek utiliteitsinstrument (zoals de EQ-5D) in een goed uitgevoerde RCT.
Tijdshorizon
De meeste analyses gebruiken een levensduurhorizon in hun basisscenarioanalyse (Additional file 1: Table S1). Bewijs voor de voordelen van ablatie op langere termijn ontbreekt. Extrapolatie van potentiële voordelen die over kortere tijdshorizonten zijn gemeld, is standaard in economische evaluaties. Niettemin wordt de betrouwbaarheid van de resultaten steeds onzekerder, vooral in dit geval van ablatie waar zowel korte- als langetermijnbewijs over het effect van katheterablatie op mortaliteit, beroerte, en levenskwaliteit (utilities) ontbreekt. Vergelijking van de inputvariabelen van de modellen met recenter gepubliceerde gegevens geeft ook aan dat de extrapolaties waarschijnlijk te optimistisch zijn. Bijvoorbeeld, de jaarlijkse waarschijnlijkheid van AF recidief is minder dan 4% in verschillende studies (Additional file 1: Tabel S7) . Volgens deskundigen zou dit eerder tussen 6% en 9% moeten zijn . In België werd een herhalingsprocedure tijdens het tweede jaar na de indexablatie uitgevoerd in ongeveer 9% . Een succespercentage van 90% (Additional file 1: tabel S7) lijkt ook nogal optimistisch in vergelijking met gegevens uit de medische evaluatie. Andere veronderstellingen, zoals het niet toestaan van herhaalde ablatieprocedures na de eerste 12 maanden, zijn niet in overeenstemming met de werkelijkheid. Deze veronderstellingen zijn duidelijk in het voordeel van de ablatie-arm, vooral in modellen met een langere tijdshorizon.
Onzekerheid
Uit de gevoeligheidsanalyses van de economische evaluaties blijkt dat de belangrijkste variabelen in de modellen het effect van de katheterablatie op het voorkomen van beroerten zijn, het effect op de kwaliteit van leven en of dit effect op de lange termijn behouden blijft of niet. Zoals besproken in de vorige paragrafen, is de veronderstelde impact van katheterablatie op deze variabelen echter twijfelachtig, aangezien er geen hard bewijs beschikbaar is om deze veronderstellingen te ondersteunen en de Belgische ervaring die is verkregen uit administratieve gegevens uit de echte wereld, bijv. over het gebruik van geneesmiddelen na ablatie, de eerdere verwachtingen temperen.