The effects of discontinuing long term alendronate therapy in a clinical practice setting
ORIGINAL ARTICLE
De effecten van het staken van langdurige alendronaattherapie in een klinische praktijksetting
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
Botmetabolisme-eenheid, Discipline Endocrinologie, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazilië
IIFleury Institute, Brazilië
Correspondentie naar
ABSTRACT
DOELSTELLING: Beoordelen van botomzettingsmarkers (BTM) en botmineraaldichtheid (BMD) na staken van alendronaatbehandeling gebruikt gedurende vijf of meer jaren.
SUBJECTEN EN METHODEN: 40 patiënten (pt) met postmenopauzale osteoporose behandeld met alendronaat (10 mg/d) gedurende ten minste vijf jaar (Groep 1, G1) werd de medicatie gestaakt. Groep 2 (G2): 25 pt behandeld met alendronaat gedurende ten minste een jaar. Groep 3 (G3): 23 behandelings-naïeve osteoporotische pt. BMD werd geëvalueerd in G1 en G2 op baseline en na 12 maanden. Collageen type I cross-linked C-telopeptide (CTX) en procollageen type 1 N-terminaal propeptide (P1NP) niveaus werden gemeten in alle patiënten op de basislijn, en in G1 en G2 om de drie maanden gedurende 12 maanden. De gegevens werden geanalyseerd met ANOVA op rangen en Mann-Whitney tests.
RESULTATEN: De gemiddelde BMD-waarden in G1 en G2 verschilden niet tijdens de follow-up. Echter, 16 pt (45,7%) in G1 en één (5,2%) in G2 verloren BMD (P < 0,001). BTM op baseline was niet verschillend tussen G1 en G2, en beide waren lager dan G3. Een significante toename in BTM niveaus werd gedetecteerd in G1 pt na drie maanden, maar niet in G2.
CONCLUSIE: Het waargenomen verlies van BMD en de stijging van BTM na het staken van alendronaat impliceert dat de botomzet niet overmatig werd onderdrukt, en het staken van alendronaat is mogelijk niet veilig.
Keywords: Botmineraaldichtheid; botomzettingsmarkers; staken van alendronaat; osteoporose.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram uso do bisfosfonato suspenso. Grupo 2 (G2): 25 vrouwen na pós-menopausa, gebruikten alendronato (10 mg/dia) gedurende ten minste 1 ano. Grupo 3 (G3): 23 percent osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. G1 en G2 onderwierpen zich aan een DXA-evaluatie van DMO (basaal en na 12 maanden follow-up). Alle pct verzamelden basale CTX en P1NP monsters, en G1 en G2 ondergingen driemaandelijkse CTX en P1NP collecties gedurende 1 jaar. De resultaten werden geanalyseerd met ANOVA op rangen en Mann-Whitney.
RESULTATEN: De gemiddelde BMD-spiegels varieerden niet in G1 of G2 gedurende het onderzoek; echter, 16 pct (45,7%) in G1 en 1 pct (5,2%) in G2 vertoonden een klinisch significante BMD-verlaging (P < 0,001). De basale niveaus van CTX en P1NP verschilden niet tussen G1 en G2, met beide lagere niveaus dan G3. In G1 werd een aanzienlijke verhoging van CTX en P1NP waargenomen na 3 maanden. CTX en P1NP niveaus in G2 bleven stabiel gedurende de follow-up.
CONCLUSIE: Er lijkt in de klinische praktijk geen sprake te zijn van overmatige onderdrukking van het botmetabolisme. Tijdelijke opschorting van alendronaat na langdurig gebruik is mogelijk niet veilig.
Descriptoren: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INLEIDING
Postmenopauzale osteoporose (PMO) is een chronische, progressieve aandoening waarbij de botresorptie groter is dan de botvorming, wat resulteert in een nettoafname van de botmassa en een aantasting van de microarchitectuur. Het brede klinische spectrum van osteoporose varieert van asymptomatisch botverlies tot invaliderende fracturen die wereldwijd de last voor de gezondheidszorg verhogen (1). Bisfosfonaten zijn de meest voorgeschreven geneesmiddelen voor de behandeling van osteoporose, met meerdere klinische studies die een vermindering van de incidentie van wervel-, niet-spinale- en heupfracturen bij oudere vrouwen met een matig tot hoog risico aantonen (2). Deze geneesmiddelen zijn analogen van anorganisch pyrofosfaat en hebben een uniek werkingsmechanisme waarbij zij zich stevig hechten aan botoppervlakken, vooral daar waar de botresorptie intenser is. Vervolgens komen ze langzaam vrij wanneer bot wordt geresorbeerd door osteoclasten, waardoor de signalen worden geblokkeerd die de rufterand organiseren en de botresorptie door deze cellen wordt geremd (3). Alendronaatnatrium is een van de krachtigste orale bisfosfonaten. Van dit geneesmiddel is aangetoond dat het de dichtheid van de botmassa verhoogt en het risico op fracturen vermindert wanneer het gedurende lange perioden ononderbroken wordt gebruikt; uit gepubliceerde gegevens blijkt dat de therapeutische effecten op de botdichtheid en de remodellering tot tien jaar gebruik aanhouden (4).
Pharmacokinetische studies tonen aan dat bisfosfonaten gedurende vele jaren in de botmatrix blijven bestaan, en opgenomen bisfosfonaatmoleculen inactief blijven, totdat het bot dat ze bevat, wordt geresorbeerd. De halfwaardetijd van alendronaat is vergelijkbaar met die van botmineraal, ongeveer tien jaar (5). De effecten van alendronaat en andere bisfosfonaten op het skelet kunnen dus nog lange tijd na het staken van de behandeling aanhouden. Dit heeft sommige artsen ertoe gebracht een “drug holiday” voor te stellen, ofwel het tijdelijk staken van de behandeling, waarbij patiënten nog steeds beschermd zouden zijn tegen een verhoogde botrotatie en botbreuken (6). Gegevens over de ontwikkeling van de botomzet kort na het staken van de behandeling ontbreken echter. Sommige onderzoeken hebben een toename van de botomzettingsmarkers ongeveer een jaar na het staken van de behandeling aangetoond (4,5), maar het verband tussen deze waarneming en een mogelijke toename van het aantal fracturen is onduidelijk. In een recent gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder 1099 vrouwen die gemiddeld vijf jaar lang alendronaat kregen toegediend, werd voor de daaropvolgende vijf jaar een vergelijkbaar risico op fracturen gevonden bij patiënten die willekeurig werden overgeschakeld op placebo versus voortgezette behandeling (5). Andere trials met langdurig gebruik van alendronaat (4) en risedronaat (7) lieten evenmin een hoger risico op ernstige bijwerkingen zien.
Ondanks deze gegevens hebben de antiresorptieve eigenschappen en de lange halfwaardetijd van bisfosfonaten sinds de eerste studies met alendronaat (8) geleid tot theoretische bezorgdheid over mogelijke overmatige onderdrukking van de botomzet. Odvina en collega’s. (9) rapporteerden negen gevallen van aanhoudende, spontane, niet-ruggegraatsfracturen tijdens een langdurige behandeling met alendronaat, waarvan er zes een vertraagde of afwezige genezing van de fracturen vertoonden, tussen drie maanden en twee jaar tijdens de therapie. De bezorgdheid over een hoger risico van niet-genezende laesies in de kaak van patiënten die een hoge dosis intraveneuze bisfosfonaattherapie krijgen (10), is een andere reden waarom het wenselijk zou kunnen zijn om na jaren van gebruik ten minste tijdelijk te stoppen met het medicijn.
Het doel van het onderzoek was om de effecten van 12 maanden staken van alendronaat op botomzettingsmarkers (BTM) en botmineraaldichtheid (BMD) te beoordelen bij postmenopauzale osteoporotische patiënten die langdurig (ten minste 5 jaar) alendronaattherapie kregen in een botmetabolisme-eenheid.
METHODEN
Onderwerpen
Van april 2006 tot juni 2007 werden 42 opeenvolgende postmenopauzale vrouwen (leeftijd 71,0 ± 6,7 jaar) die gedurende ten minste vijf jaar een continue alendronaattherapie volgden (10 mg/dag, regelmatig verstrekt door de Braziliaanse overheid) in onze praktijk uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, tijdens hun follow-upafspraken in de botmetabolisme-eenheid. Veertig van deze patiënten stemden toe in deelname en vormden groep 1 (G1). Bij alle patiënten werd de behandeling met alendronaat gestaakt op het beginpunt, en er werden follow-up afspraken gemaakt voor een jaar. Vrouwen met een lage calciuminname kregen supplementen in een dosis die voldoende was om 1000 mg/dag te bereiken. Alle patiënten kregen cholecalciferol (1000 IE/dag) gedurende deze periode. Tegelijkertijd werden 25 opeenvolgende osteoporotische patiënten, gekoppeld naar leeftijd (70,6 ± 6,9 jaar oud), die gedurende ten minste één jaar en niet meer dan vier jaar regelmatig alendronaat hadden gebruikt, gerekruteerd en zij vormden groep 2 (G2). Deze patiënten bleven bisfosfonaat gebruiken tijdens de follow-up periode, en volgden hetzelfde protocol van G1 wat betreft calcium en cholecalciferol supplementatie. Groep 3 (G3; controles) bestond uit 23 leeftijdsgebonden (70,0 ± 6,8 jaar oud), recent gediagnosticeerde en onbehandelde, postmenopauzale osteoporotische patiënten. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming, en het protocol werd goedgekeurd door de ethische commissie van de instelling.
Ontwerp
Om de botrotatie te volgen bij patiënten die nog met alendronaat werden behandeld (G2) en bij patiënten die met alendronaat waren gestopt (G1), werden nuchtere bloedmonsters afgenomen op het beginpunt en om de drie maanden gedurende één jaar om de botresorptiemarker collageen type I cross-linked C-telopeptide (CTX) en de botvormingsmarker procollageen type 1 N-terminaal propeptide (P1NP) te meten. Alle monsters werden ’s morgens vroeg verzameld en onmiddellijk geanalyseerd of tot de analyse bij -20ºC bewaard. Om variaties in vitamine D-status die de resultaten zouden kunnen beïnvloeden te volgen, maten we ook 25-hydroxy-vitamine D (25OHD)-niveaus bij G1-patiënten op de basislijn en na 12 maanden. Parathyroïd hormoon (PTH) en geïoniseerd calcium werden bepaald bij G1 en G2 patiënten bij baseline en na zes en 12 maanden. Om referentiewaarden te verschaffen voor onbehandelde osteoporotische patiënten van vergelijkbare leeftijd, werden bij G3-patiënten basislijnmonsters voor CTX en P1NP verzameld.
BMD van de lumbale wervelkolom en het proximale femur werden gemeten met behulp van dual-energy x-ray absorptiometrie (DXA; DPX-L, Lunar, VS) bij 35 patiënten van G1 en 19 patiënten van G2 bij de basislijn en aan het einde van de follow-up periode. De variatiecoëfficiënt (CV %) van in vivo gemeten DXA was 1,0% voor de lumbale wervelkolom en 1,5% voor het proximale femur.
Laboratoriumevaluatie
Zowel BTM als BMD werden gemeten met behulp van commerciële kits (Chemoluminescentie, Elecsys analyzers; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). Voor CTX bedroeg het intra-assay CV% 4,6%, en het inter-assay CV% 4,7%. Voor P1NP was het intra-assay CV% 1,7%, en het inter-assay CV% 2,7%. De 25-hydroxy-vitamine D (25OHD) werd bepaald met een commerciële kit (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) op basis van chemoluminescentie (intra-assay CV% bedroeg 16,5%; inter-assay CV% bedroeg 9,7%). Referentiewaarden werden uit de literatuur gehaald. Intact PTH werd geanalyseerd met behulp van een eigen immunofluorimetrische assay, met een referentiewaarde van 10 tot 70 pg/mL (11). Geïoniseerd calcium werd beoordeeld met een automatische elektrolytenanalysator (AVL 984-S, Minnesota, VS), met een normale waarde van 1,20 tot 1,40 mM.
Statistische analyse
Alle deelnemers in groep 1 en 2 werden opgenomen in de analyse. We vergeleken de gemiddelde procentuele verandering vanaf de uitgangswaarde in lumbale wervelkolom en proximale femur BMD afzonderlijk voor elke groep, met behulp van gepaarde t-toetsen. Alleen BMD-verliezen van ten minste 2,8% in de lumbale wervelkolom en 4,2% in het femur werden als klinisch significant beschouwd (volgens de ISCD-aanbevelingen voor ons hulpmiddel) (12). Op basis van deze criteria vergeleken wij de incidentie van botverlies tussen baseline en na één jaar follow-up met behulp van de chi-kwadraat toets. Alle waarden worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Basislijn en uiteindelijke 25OHD niveaus in G1 werden vergeleken met behulp van een gepaarde t-toets. Variatie binnen de groep in botomzet markers, PTH en calcium niveaus gedurende de follow-up periode werden geanalyseerd met ANOVA op rangen; resultaten werden getransformeerd in log waarden indien van toepassing. Spearman rang correlatie coëfficiënt werd gebruikt om cumulatieve BMD variatie in G1 en G2 te vergelijken met CTX en P1NP variatie, en vitamine D, PTH en calcium status. Alle analyses werden uitgevoerd in SPSS 16.0 software (SPSS Inc., USA) en StatView 5.0 software (SAS institute Inc., USA).
RESULTATEN
Baseline karakteristieken van patiënten die alendronaat gebruikten of eerder hadden gebruikt, worden weergegeven in tabel 1. Hoewel de BMD niveaus hoger waren bij G1 vergeleken met G2 patiënten op baseline en na een jaar, hebben we geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de gemiddelde BMD niveaus op baseline, of na een jaar follow-up in beide groepen. Tijdens de follow-up verloor echter 45,7% van de G1 patiënten klinisch BMD in de lumbale wervelkolom, femurhals of beide. Onder de patiënten die nog steeds het geneesmiddel gebruikten (G2), zagen we slechts bij één (5,2%, Tabel 2) BMD verlies. Slechts één G1 patiënt meldde een polsfractuur na een hoogenergetisch trauma tijdens het onderzoek. Bij G2 werden gedurende deze periode geen fracturen gemeld.
Waarden voor botomzettingsmarkers bij G1-, G2- en G3-patiënten tijdens de follow-up worden weergegeven in de figuren 1 (CTX) en 2 (P1NP). Tijdens de studie vertoonden G1-patiënten een significante verhoging van de CTX-spiegels vergeleken met de uitgangswaarde na drie maanden follow-up. Vergeleken met de 3-maanden niveaus, zagen we geen verdere statistisch significante verhoging van CTX niveaus na 6, 9 of 12 maanden van follow-up; zelfs na één jaar waren de CTX waarden nog steeds significant lager dan de controle niveaus (G3). De botvormingsmarker P1NP vertoonde een vergelijkbare stijging bij G1 patiënten na drie maanden follow-up. We zagen continue verhoging van P1NP niveaus na 6, 9 en 12 maanden, met P1NP niveaus gelijkwaardig aan die van G3 patiënten na negen maanden. Bij G2-patiënten waren de CTX- en P1NP-niveaus stabiel en vergelijkbaar met de uitgangswaarde gedurende de gehele follow-upperiode, en waren ze ook lager dan bij onbehandelde controles.
gemiddelde PTH-niveaus bij G1- en G2-patiënten bleven tijdens de follow-up dicht bij de uitgangswaarde (tabel 3). Een soortgelijk patroon, zonder statistisch significant verschil met de uitgangswaarde, werd waargenomen voor geïoniseerde calciumspiegels in G1 en G2 (Tabel 3). Evenzo bleven de 25OHD niveaus (ng/mL) bij G1 patiënten stabiel na een jaar follow-up (respectievelijk 28,1 ± 12,1 en 27,3 ± 8,4; P = niet significant).
We vonden geen significante correlatie tussen BMD variatie en CTX, P1NP, PTH, calcium of 25OHD niveaus gedurende de studie. Er was geen statistisch significant verschil tussen de groep met of zonder klinisch significant BMD verlies en baseline CTX en P1NP spiegels, en er werd ook geen verschil waargenomen tussen CTX of P1NP spiegels gedurende de follow-up periode en prevalentie van BMD verlies.
DISCUSSION
Bisfosfonaten verhogen de BMD door de bot-turno-ver te vertragen en secundaire mineralisatie toe te staan, wat op zijn beurt leidt tot een verhoogd botmineraal gehalte (11). Door de werking van osteoclasten (en dus botresorptie) te remmen, werken bisfosfonaten, zoals alendronaat, verlagend op het BTM gehalte en verhogend op de BMD. Hoewel veranderingen in BMD en BTM de waargenomen vermindering van het fractuurrisico met alendronaattherapie niet volledig kunnen verklaren (13,14), zijn dit de belangrijkste voorspellers van fractuurrisico in de klinische praktijk, en de gemakkelijkst meetbare surrogaten voor behandelingsgerelateerde werkzaamheid bij osteoporose. Gezien de mogelijkheid van residuele effecten van alendronaat na het staken van de behandeling, alsmede de mogelijkheid van “drug holidays”, zouden periodieke metingen van BMD en BTM na het staken van langdurige alendronaat therapie nuttige hulpmiddelen kunnen zijn bij het monitoren van de persistentie van het anti-resorptieve effect.
In onze studie werden hogere BMD niveaus waargenomen bij G1 vergeleken met G2 patiënten, waarschijnlijk als gevolg van de langere periode van behandeling in de eerste groep. Hoewel de gemiddelde BMD aan het eind van het onderzoek in G1 en G2 gelijk was aan de uitgangswaarde, was de BMD klinisch significant afgenomen bij 45,7% van de patiënten in het eerste jaar van de behandeling, maar slechts bij 5,2% van de patiënten in de continue behandeling. Botresorptiemarkers in G1-patiënten namen toe tijdens de follow-up periode, maar bleven lager dan in de controlegroep, zelfs na één jaar, wat suggereert dat het effect gedeeltelijk was verdwenen. De botvormingsmarkers daarentegen keerden terug naar de controleniveaus en vertoonden dus een volledige opheffing van het effect. Dit laatste resultaat is moeilijker te interpreteren. Onze gegevens komen overeen met andere onderzoeken die hebben gesuggereerd dat aanhoudende remming van botresorptie optreedt gedurende misschien een paar jaar wanneer de behandeling met alendronaat (~10 mg/d) wordt gestaakt (15) (16). De reactie op het staken van de behandeling met alendronaat is duidelijk anders dan de snelle toename van de botomzet wanneer de oestrogeentherapie wordt gestaakt (15). Vergelijkbare reacties werden waargenomen na het staken van risedronaat (13).
Na één jaar follow-up waren de 25OHD-spiegels bij G1-patiënten niet significant verschillend van de uitgangswaarde. Omdat er een significante seizoensvariatie is in 25OHD niveaus op hogere breedtegraden, nauw gerelateerd aan seizoensgebonden ultraviolet (UV)-B stralingsniveaus (17), zouden significante variaties in 25OHD niveaus gemist kunnen worden met jaarlijkse metingen. Onze groep bestudeerde de invloed van UV-straling op de productie van 25OHD in de oudere bevolking van dezelfde stad als in de huidige studie (18), en vond een seizoensvariatie in 25OHD niveaus die sterk correleerde met PTH niveaus wanneer gescheiden in de seizoenen van het jaar. Secundaire hyperparathyroïdie, bepaald door hoge PTH-serumconcentraties en normale calcemie, kwam voor bij 35,7% van de patiënten in de zomer en 70% in de winter.
Ondanks deze gegevens hebben we geen significante variatie in serumcalcium of PTH-spiegels waargenomen bij G1- of G2-patiënten tijdens de follow-up. Alle G1- en G2-patiënten bleven vitamine D (1000 IE/dag) en calcium (wanneer de dagelijkse inname lager was dan 1000 mg/dag) gebruiken tijdens de observatieperiode. Dagelijkse suppletie met 800-1000 IE/dag vitamine D was in andere studies in staat de 25OHD-spiegel te verhogen, waardoor vitamine D-deficiëntie en secundaire hyperparathyreoïdie werden voorkomen (19). Deze gegevens, in aanvulling op de waargenomen stabiliteit van BTM bij G2-patiënten tijdens follow-up, minimaliseren de mogelijkheid van significante variatie in botomzet bij onze patiënten, of seizoensgebondenheid van onze resultaten.
Omdat calcium en vitamine D BTM kunnen onderdrukken en de respons op bisfosfonaten kunnen maximaliseren (11), zou dergelijke suppletie verantwoordelijk kunnen zijn voor de persisterende botomzetonderdrukking die is waargenomen na het staken van bisfosfonaten bij G1-patiënten. In een systematisch overzicht van de literatuur toonden Bischoff-Ferrari en cols. (20) aangetoond dat, in vergelijking met calcium alleen of placebo, vitamine D-suppletie (700 tot 800 IE/dag) het relatieve risico (RR) van heupfracturen met 26% (95% betrouwbaarheidsinterval – CI, 0,61 0,88) verminderde, en dat van elke niet-vertebrale fractuur met 23% (95% CI, 0,68 0,87). Echter, ongeacht de dosis vitamine D, was de afname in BMD na het stoppen met alendronaat, in andere studies, lager dan die na het stoppen met oestrogeen (15), raloxifeen (21), of intermitterend bijschildklierhormoon (22). Evenzo contrasteert de geleidelijke verhoging van het BTM die in onze studie werd waargenomen na het staken van alendronaat met de scherpe en onmiddellijke toename die gewoonlijk wordt waargenomen na het staken van oestrogeen, raloxifeen of bijschildklierhormoon (5), wat een residueel effect van alendronaat suggereert.
Zoals hierboven vermeld, heeft onze studie met succes aangetoond dat langdurige blootstelling aan alendronaat leidt tot persistentie van verminderde botomzet na stopzetting, zelfs na één jaar follow-up. Een verminderde botomzet is in verband gebracht met een verminderd fractuurrisico, onafhankelijk van de effecten op de BMD (5). Mogelijke mechanismen zijn onder andere een vermindering van de diepte en grootte van nieuwe resorptieplaatsen en een vertraging van de remodelleringscyclus, waardoor de secundaire mineralisatie van de botmatrix effectiever zou verlopen en de trabeculaire microarchitectuur mogelijk gestabiliseerd zou worden (23). Omgekeerd zijn er controversiële gegevens gerapporteerd over het effect van een langdurige vermindering van de botomzet op de gezondheid van het bot: sommige experimentele gegevens suggereren dat een verminderde omzet de sterkte van het bot kan verminderen doordat zich microscheurtjes ophopen, waardoor het bot brozer wordt (24). Andere onderzoeken wijzen echter uit dat een dergelijke ophoping gunstig zou kunnen zijn (25). De meeste onderzoeken wijzen tot op heden op een verminderd risico van wervelfracturen na langdurig gebruik van alendronaat, met een lage morbiditeit; continu gebruik van alendronaat gedurende langere perioden lijkt derhalve geen nadelige invloed te hebben op de sterkte van de botten.
De botopbouw wordt niet volledig onderdrukt met de gebruikelijke doses van alendronaat. Extra onderdrukking van de botomzet kan worden waargenomen wanneer oestrogeentherapie aan de behandeling wordt toegevoegd (15). Klinische toestanden van geringe botombouw, zoals hypoparathyreoïdie, zijn niet in verband gebracht met ongewenste skeletafwijkingen (26). Onderzoeken naar de 7-jarige ervaring met risedronaat (7) en de 10-jarige ervaring met alendronaat (4) bevestigen deze gegevens en suggereren dat langdurige behandeling met deze middelen vrij veilig kan zijn, met een laag risico op bijwerkingen bij de gebruikelijke doseringen.
Als langdurige behandeling met alendronaat voor osteoporose inderdaad veilig is, gezien het gebrek aan duidelijk bewijs van oversuppressie bij onze patiënten, na het staken van langdurige continue alendronaattherapie, is misschien wel de belangrijkste vraag over langdurige antiresorptieve behandeling voor osteoporose of het echt nodig of veilig is om patiënten die deze geneesmiddelen al vele jaren gebruiken een vakantie met medicijnen aan te bieden. Sommige auteurs suggereren dat het, met betrekking tot het risico van heupfracturen, redelijk veilig zou kunnen zijn om een vakantie van ten minste één jaar te nemen (6), en anderen hebben gemeld dat het staken van de behandeling het risico van niet-vertebrale fracturen of op röntgenfoto’s gedetecteerde wervelfracturen na vijf jaar niet heeft verhoogd (5). De klinisch significante afname in BMD die bij 45,7% van onze patiënten werd waargenomen na het staken van alendronaat geeft echter aanleiding tot enige bezorgdheid, zelfs zonder een geassocieerde toename in fracturen gedurende deze periode. Het kan raadzaam zijn voor patiënten met risicofactoren voor osteoporotische fracturen, waaronder een laag gewicht, kwetsbaarheid, roken en persoonlijke en familiaire voorgeschiedenis van fracturen, om het staken van het geneesmiddel te vermijden en het gebruik van bisfosfonaten gedurende langere perioden voort te zetten.
Onze studie heeft beperkingen. De korte periode van follow-up maakte het niet mogelijk het risico op fracturen na het staken van alendronaat te evalueren. Een groot deel van de waarde van onze studie ligt in de opzet ervan: door alle patiënten in onze praktijk op te nemen die aan de inclusiecriteria voldeden, simuleerde onze studie wat er in het “echte leven” (algemene praktijk) gebeurt, buiten de beperkingen van gerandomiseerde, klinische studies. De studieopzet stelde ons in staat om vragen te beantwoorden die in de dagelijkse klinische praktijk vaak worden gesteld, bijvoorbeeld of een “drug holiday” werkelijk moet worden aangeboden aan osteoporotische patiënten na langdurige bisfosfonaattherapie, evenals de veiligheid van die beslissing.
Concluderend ondersteunen deze bevindingen het aanhoudende gebruik van alendronaat gedurende ten minste vijf jaar zonder klinische aanwijzingen van botomzettingssuppressie bij postmenopauzale patiënten, en bevestigen zij de veiligheid van langdurig gebruik van dit geneesmiddel. Er waren geen statistisch significante variaties in botomzettingsmarkers of BMD-niveaus bij patiënten die nog steeds alendronaat gebruikten; het verhoogde percentage patiënten met klinisch significant botverlies na het staken van het gebruik van alendronaat wekt echter bezorgdheid over de veiligheid van zelfs tijdelijke staking van een antiresorptieve behandeling voor osteoporose, vooral bij patiënten met een hoger risico op fracturen.
Erkenningen en openbaarmaking van belangenconflicten: Marise Lazaretti-Castro is adviseur van Sanofi-Aventis en Novartis, en neemt als hoofdonderzoeker deel aan klinische onderzoekstrials ondersteund door Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly en Pfizer. CTX en P1NP kits werden vriendelijk ter beschikking gesteld door Roche Diagnósticos. Er zijn geen andere potentiële belangenconflicten.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Decimal point–osteoporosis therapy at the 10-year mark. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Tien jaar ervaring met alendronaat voor osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Zeven jaar behandeling met risedronaat bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-menopausal use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Fractuurrisico blijft verlaagd één jaar na staken van risedronaat. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Significant differentiële effecten van alendronaat, oestrogeen, of combinatietherapie op de snelheid van botverlies na het staken van de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronaat bij vroege postmenopauzale vrouwen: effecten op de botmassa tijdens langdurige behandeling en na stoppen. Alendronaat Osteoporose Preventie Studie Groep. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinants of vitamin D status in older women living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Invloed van ultraviolette straling op de productie van 25 hydroxyvitamine D bij de oudere bevolking in de stad Sao Paulo (23 graden 34’S), Brazilië. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Therapie van osteoporose met calcium en vitamine D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effect of 1 year of discontinuation of raloxifene or oestrogeen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Klinische praktijk. Postmenopauzale osteoporose. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Targeted and nontargeted remodeling. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronate increases degree and uniformity of mineralization in cancellous bone and decreases the porosity in cortical bone of osteoporotic women. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., The effect of hypoparathyroidism on the aging skeleton. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.