Updated staging and patient outcomes in low-grade appendiceal mucinous neoplasms
In deze studie hadden LAMNs beperkt tot de appendiceale wand en het serosale oppervlak zonder peritoneale verspreiding op het moment van diagnose geen risico op ziekteprogressie, terwijl die met peritoneale ziekte bestaande uit neoplastisch laaggradig epitheel wel een significant risico hadden. Cruciaal was dat LAMN’s die zich presenteerden met peritoneale verspreiding van acellulair mucine een intermediair risico op ziekteprogressie hadden, wat recente updates in de stadiëring van deze neoplasma’s ondersteunt.
Onze bevindingen leveren aanvullend bewijs dat patiënten met LAMN’s die beperkt zijn tot de appendix geen risico op ziekteprogressie of recidief hebben. Dit omvat zowel LAMN met uitbreiding in de muscularis propria (pTis) als die met neoplastisch epitheel of acellulair mucine in de subserosale weke delen (pT3), zonder betrokkenheid van het serosale oppervlak. Met inbegrip van 82 van dergelijke gevallen in de huidige studie, zijn er nu meer dan 300 LAMN-gevallen zonder betrokkenheid van het serosale oppervlak in de literatuur gerapporteerd en geen van deze gevallen had een ziekteherval. Collectief ondersteunen deze resultaten de huidige aanbevelingen dat patiënten met dergelijke neoplasma’s moeten worden beschouwd als adequaat behandeld door appendectomie alleen en zou verder suggereren dat de pT3 categorie in de huidige AJCC stadiëring waarschijnlijk kan worden down-staged, van de huidige prognostische groep IIA (indien pM0) dichter bij de pTis(LAMN) aanwijzing en algemene prognostische stadium groep 0.
Een klinisch dilemma dat zich in deze setting kan voordoen, betreft de prognose en de verdere follow-up vereisten voor tumoren met positieve chirurgische resectiemarges, of die nu te wijten zijn aan acellulair mucine of neoplastisch epitheel. Er was geen ziekteherval of progressie onder 4 pTisM0 en 2 pT4aM0 gevallen met positieve resectiemarges in de huidige studie, noch vonden wij dat de status van de appendectomiemarge in het algemeen statistisch geassocieerd is met ziekteprogressie in onze serie. Deze gegevens bevestigen de resultaten van eerdere studies over chirurgische marges bij LAMN’s en zouden eerdere aanbevelingen voor conservatief beheer in deze gevallen bevestigen. Het bepalen van de margestatus bij LAMN-resecties is echter inherent problematisch door de aanwezigheid van mucine en de neiging daarvan om histologische coupes te verontreinigen. Indien dus ten onrechte aangeduide gevallen met “positieve” marges ten gevolge van mucine-extravasatie werden opgenomen, zouden de verwaarloosbare recidiefpercentages die in deze setting werden gerapporteerd, overdreven zijn. Inderdaad, gevallen waarin de tumor grenst aan de marge zouden waarschijnlijk het voordeel moeten genieten van voortdurende klinische controle.
We identificeerden ook 16 gevallen van LAMN met acellulair mucine dat zich uitstrekte tot het serosale oppervlak van de appendix of mesoappendix, maar zonder bewijs van intraperitoneale verspreiding (pT4aM0). In één geval was lokaal mucine aanwezig in het periappendiceale rechter onderkwadrant (RLQ), maar het werd in deze groep opgenomen (en niet als pM1a geënsceneerd), aangezien de AJCC-criteria voor de aanduiding pM1a “gedissemineerde peritoneale mucineuze afzettingen” beschrijven. Dit is misschien de minst goed gedefinieerde en bestudeerde subcategorie binnen de LAMN-laesies, met weinig gerapporteerde gevallen en een gebrek aan specifieke details over de cellulaire samenstelling van de extra-apendiceale ziektecomponent. Een literatuuronderzoek bracht ~118 gevallen van LAMNs aan het licht (inclusief deze studie) met acellulair mucine aanwezig in, maar gelokaliseerd aan, de appendiceale serosa en/of het omliggende periappendiceale gebied (d.w.z., zonder gedissemineerde peritoneale ziekte). Over het geheel genomen hadden onder deze gerapporteerde gevallen slechts 3 (2,5%) een ziekteherhaling tijdens de follow-up. Onder 12 patiënten met pT4aM0 LAMNs en klinische follow-up in onze studie, had geen enkele een ziekteherval gedurende een gemiddelde van ~3,5 jaar (mediaan 3 jaar). Echter, meer dan de helft van deze patiënten (58,3%) had intraoperatieve HIPEC ondergaan en één patiënt met mucine in het RLQ had ook CRS ondergaan, interventies die hun gunstige uitkomst hadden kunnen beïnvloeden.
Slechts een paar van deze eerdere studies evalueerden bovendien gevallen waarin dergelijke gelokaliseerde extra-apendiceale afzettingen neoplastische cellen bevatten en samen vonden zij dat in totaal 8 van de 22 (36,4%) van dergelijke patiënten mucineuze ascites ontwikkelden tijdens de follow-up, waaronder twee die uiteindelijk aan de ziekte overleden . Het verschil van een orde van grootte in de snelheid van ziekteprogressie tussen LAMN met gelokaliseerde acellulaire vs. cellulaire periappendiceale mucine-afzettingen zou suggereren dat zij niet samen in dezelfde AJCC-stadiumgroep IIB thuishoren. Hoewel het niet maken van onderscheid tussen acellulair mucine en neoplastisch epitheel bij de stadiëring van LAMNs voor de categorieën pTis en pT3 van toepassing kan zijn, is voor pT4a wellicht een aanpassing nodig om gevallen te onderscheiden die geassocieerd zijn met een gedocumenteerde slechtere prognose. In ieder geval lijken zij tot een hoger algemeen prognostisch stadium te behoren in vergelijking met pT3M0-tumoren, die momenteel als IIA worden aangeduid.
Zoals de status van de resectiemarge kan een aantal overwegingen van invloed zijn op de juiste aanduiding van het pT4a-stadium in deze gevallen. Acellulair mucine, of zelfs neoplastisch epitheel, kan op het serosale oppervlak van de appendix verschijnen als gevolg van intra-operatieve besmetting of onjuiste behandeling tijdens de grove sectie, wat leidt tot een onjuiste upstaging van de tumor. Aangezien het percentage ziekteprogressie bij pT4aM0 LAMN’s niet te verwaarlozen is, vooral in gevallen die te wijten zijn aan de aanwezigheid van neoplastisch epitheel, moet erop worden gelet dat residuele ziekte in de omgeving van het peritoneum (RLQ) wordt uitgesloten. In veel instellingen, waaronder de onze, is chirurgische evaluatie van het peritoneum (alle 4 kwadranten) routine tijdens de diagnostische laparoscopie in deze gevallen, evenals radiologische controle om de 6 maanden gedurende 5 jaar. In een verwante kwestie hebben een aantal studies een significante coëxistentie gevonden van appendiceale diverticulaire ziekte met de aanwezigheid van LAMNs, wat suggereert dat diverticulae kunnen ontstaan als gevolg van verhoogde intraluminale druk in de setting van LAMN of reeds bestaan en secundair betrokken zijn door het mucineuze neoplasma zelf. In feite kunnen appendiceale diverticulae, al dan niet gescheurd, kenmerken van LAMN simuleren en een verkeerde overdiagnose veroorzaken.
In onze studie was bruto perforatie van de appendix de enige variabele die significant geassocieerd was met een hoger pathologisch LAMN-stadium in multivariate analyse. Net als bij diverticulae, kan een grove perforatie een uitweg bieden voor neoplastisch epitheel of acellulair mucine door de appendiceale wand, waardoor de tumor wordt geupstaged. Bovendien kan perforatie het gevolg zijn van acute appendicitis, mucosale herniatie of echte tumoruitbreiding. Hoewel LAMN’s per definitie geen invasieve tumoren zijn met destructieve groei, kan hun pusgroei of dissecterend mucine appendiceale perforatie veroorzaken of, omgekeerd, perforatie als gevolg van luminale druk en/of ontsteking (appendicitis) kan de tumor laten ontsnappen. Dit laatste kan worden beschouwd als een situatie waarin de tumor ten onrechte wordt opgevoerd, met name omdat AJCC-stadiëringscriteria tumorcellen of acellulair mucine die door ontsteking continu met het serosale oppervlak verbonden zijn, als pT4a beschouwen. Ongeacht wat eerst kwam of kwesties van semantiek, zou grove perforatie van de appendix bijna zeker leiden tot tumor gevonden buiten de appendix en een hoger toegewezen stadium. Op zichzelf is dit echter niet noodzakelijk een teken van agressiviteit van de tumor. Deze bewering ondersteunend, was bruto perforatie niet geassocieerd met ziekteprogressie in onze studie en er was geen progressie onder pT4aM0 gevallen. Perforatie kan mucine en/of tumorcellen laten ontsnappen naar het serosale oppervlak en het omringende periappendiceale gebied, maar het leidt waarschijnlijk niet tot peritoneale ziekteuitbreiding tenzij de tumor de biologische capaciteit heeft om dit te doen.
Een van de belangrijkste veranderingen in de meest recente AJCC stadiëring van appendiceale neoplasma’s betreft de definitie van peritoneale betrokkenheid door acellulair mucine als metastatische ziekte, aangeduid als pM1a, ook al wordt aangenomen dat het de meest gunstige prognose heeft onder de histologische fenotypen die geassocieerd worden met PMP . Eerdere studies hebben gemengde resultaten gezien bij patiënten met dergelijke tumoren, waarbij ongeveer de helft van de series geen ziekteprogressie meldde en de rest slechts één geval met recidief beschreef uit verschillende totalen van het aantal gevallen en na een variërende duur van de follow-up. De resultaten van deze studies bij elkaar genomen, lijkt het algehele percentage van recidief in deze groep ~4-5% te zijn, hoewel sommige van deze series met kleinere aantallen gevallen percentages rapporteerden van wel 10-25%. Wij melden dat in 22,2% van de gevallen met acellulair peritoneaal mucine bij presentatie de ziekte progressie vertoonde, ondanks het feit dat alle gevallen die progressie vertoonden HIPEC hadden ondergaan en CRS hadden ondergaan, en in één geval adjuvante systemische chemotherapie hadden gekregen. Er kunnen vele redenen zijn waarom onze gevallen met acellulair mucine in het peritoneum (pM1a) een hoger percentage progressie vertoonden in vergelijking met het gemiddelde van wat in de literatuur wordt gerapporteerd. Studies kunnen belangrijke verschillen bevatten in studiepopulatie (onze instelling is een referentiecentrum voor de behandeling van LAMNs), duur van de follow-up tijd (onze studie had een mediaan van 3 jaar), methode van toezicht (wij namen progressie op zoals bepaald door beeldvormende studies), en aantal gevallen binnen deze stadiumsubgroep (onze studie had een vrij groot aantal van dergelijke gevallen: 27).
Statistische analyse (zoals Kaplan-Meier overleving) binnen dezelfde studiepopulatie is het meest geschikt voor het vergelijken van recidiefpercentages tussen stadiumgroepen en wij vonden dat patiënten met pM1a LAMN’s significant hogere progressiepercentages hadden vergeleken met pM0-gevallen en significant lagere vergeleken met pM1b-patiënten, verschillen die bleven bestaan wanneer de analyse werd beperkt tot patiënten die een succesvolle cytoreductie hadden ondergaan. De aanwezigheid van acellulair peritoneaal mucine was echter niet geassocieerd met een verhoging van de ziektespecifieke mortaliteit, die significant lager was dan die waargenomen bij pM1b tumoren. Een recente, grote prospectieve serie heeft bevestigd dat peritoneale ziekte geclassificeerd als acellulair mucine volgens de recente PSOGI consensus (gelijkwaardig aan pM1a in het AJCC/TNM stadiëringssysteem) een gunstige prognose en significant hogere 10-jaars overleving heeft vergeleken met laaggradig PMP . Hoewel onze gegevens de recente aanwijzing van acellulair peritoneaal mucine als pM1a ondersteunen, zijn wij van mening dat het niet noodzakelijk tot dezelfde algemene prognostische groep behoort als pM1b (d.w.z, stadium IVA), gezien het significant lagere risico op ziekteprogressie en ziektespecifieke mortaliteit.
Het onderscheid tussen cellulaire en acellulaire peritoneale ziekte kan deels kunstmatig zijn, omdat vermoedelijk zelfs in gevallen met acellulaire afzettingen, neoplastische cellen op een bepaald moment aanwezig moeten zijn geweest, om het mucine te produceren. Deze hypothese wordt gesteund door studies waarin gekeken is naar adequate bemonsteringsoverwegingen en waarin gevonden is dat in ~17% van de gevallen neoplastische cellen aan de hand van extra weefselblokken kunnen worden geïdentificeerd, waardoor dergelijke gevallen tot pM1b kunnen worden opgevoerd. Belangrijk is dat van de 6 pM1a gevallen die in onze studie terugkwamen, 4 (66,7%) dat deden met laaggradig neoplastisch epitheel, wat de vraag oproept of dat al die tijd al het geval was, en het juiste stadium. Niettemin suggereren de significante verschillen in ziekteprogressie en DSS tussen deze stadiumgroepen dat er echte, biologisch belangrijke verschillen tussen hen bestaan. Misschien is het een kwestie van het aantal en/of de dichtheid van neoplastische cellen aanwezig in peritoneale mucinpoelen die zowel het ziektegedrag op lange termijn bepalen als de snelheid waarmee ze worden opgespoord.
Zoals verwacht, zagen we een toenemend gebruik van behandeling naarmate het LAMN-stadium toenam. Aangezien dit echter geen onafhankelijk verband was, probeerden wij een maatstaf voor behandelingsrespons op te nemen in de analyse van parameters die de ziekteprogressie beïnvloeden, door het succes van cytoreductie met CCS te evalueren. Succesvolle CRS was significant geassocieerd met lagere percentages ziekteprogressie in multivariate analyse: 52,3% van de patiënten met CCS 0-1 voorkwamen ziekteprogressie tijdens klinische follow-up. Bovendien was ziekteprogressie significant geassocieerd met AJCC/TNM stadiumgroep, zelfs bij patiënten met zeer complete CRS-procedures, hetgeen suggereert dat het LAMN-stadium de belangrijkste voorspeller blijft van de patiëntuitkomsten. Twee patiënten met ziekte beperkt tot de appendix (1 pTis en 1 pT3) kregen HIPEC, maar beide hadden bewijs van grove perforatie in de appendix. Bovendien kregen 7 (58,3%) patiënten met periappendiceaal acellulair mucine (pT4aM0) HIPEC, waaronder drie gevallen met grove perforatie en één met positieve resectie marge. Het gebrek aan richtlijnen voor de behandeling in deze setting en de verwarring over terminologie, classificatie en prognose dragen waarschijnlijk bij tot een overmatig gebruik van de behandeling, die niet zonder nadelige bijwerkingen is. Gecoördineerde inspanningen van pathologen om consensus te bereiken en af te dwingen inzake nomenclatuur, classificatie en stadiëring zouden een lange weg banen naar een meer consistente aanpak van de behandeling.
Interessant is dat 4,7% van de patiënten in onze studie een gelijktijdige diagnose van IBD had. Hoewel dit bijna vier keer hoger is dan de prevalentie van IBD in de algemene bevolking van de VS, is ons medisch centrum een belangrijk verwijzingscentrum voor de diagnose, behandeling en bewaking van patiënten met IBD, wat het hogere percentage in dit patiëntencohort zou verklaren. De meeste van deze patiënten (7 van 9, 77,8%) hadden LAMN’s in het pTisM0 stadium, wat verder suggereert dat verhoogde surveillance bij deze patiënten, inclusief met modaliteiten als colonoscopie en CT-scan, kan hebben geleid tot verhoogde detectie van incidentele LAMN’s in een vroeg stadium. Bovendien waren deze patiënten gelijkmatig verdeeld over IBD-subtypes (vijf ulceratieve colitis en vier de ziekte van Crohn), hetgeen pleit tegen het feit dat ontsteking van de colon mucosa een predisponerende of bijdragende factor is tijdens de pathogenese van LAMNs. Bovendien, hoewel een gelijktijdige diagnose van IBD significant gecorreleerd was met de afwezigheid van ziekteherval in univariate analyse, verdween de associatie zodra stadiumgroep werd opgenomen in multivariate analyse. Tenslotte werden in een grote case-control studie geen verschillen gevonden in de totale prevalentie van appendiceale mucineuze cystadenomen tussen patiënten met IBD en niet-IBD controles.
Er zijn enkele beperkingen in deze retrospectieve studie, zoals de mogelijkheid van selectie- en verwijzingsbias, gezien het feit dat ons medisch centrum een grote patiëntenpopulatie met deze neoplasma’s behandelt. Wij hebben getracht dit effect te beperken door strikt gedefinieerde en uitgebreide in- en exclusiecriteria op te stellen en door alle opeenvolgende gevallen die via onze opzoekingen werden geïdentificeerd, te onderzoeken. Steekproeffouten als gevolg van verschillen in de behandeling van bruto pathologie specimens of de beoordeling van peritoneale ziekte tijdens de operatie kunnen de percentages van detectie van neoplastisch epitheel in onze gevallen beïnvloed hebben. Niettemin, gezien het feit dat dit een serie is van één enkele instelling, zou het beperkte aantal chirurgen dat deze patiënten opereerde en een uniforme uitsnijdingsprocedure die voor de behandeling van dergelijke gevallen is vastgesteld, dit effect moeten minimaliseren. Onze studie had een aanzienlijke follow-up, met name voor patiënten zonder ziekteprogressie (gemiddeld 48,7 maanden), waardoor de bias bij de overdracht werd geminimaliseerd en wij de resultaten met enig vertrouwen kunnen interpreteren.
Concluderend melden wij dat ziekteprogressie bij LAMNs significant geassocieerd is met AJCC/TNM prognostische stadiumgroepen, met name wat betreft de omvang en het type peritoneale ziekte op het moment van de diagnose. Patiënten met LAMN zonder peritoneale betrokkenheid (pM0) vertoonden geen ziekteprogressie tijdens de follow-up, terwijl die met peritoneale afzettingen die neoplastische cellen bevatten (pM1b) significant slechtere resultaten lieten zien en die met alleen intraperitoneaal acellulair mucine (pM1a) een intermediair risico op ziekteprogressie hadden. Hoewel de recente wijzigingen in de AJCC/TNM classificatie dus door onze gegevens worden ondersteund, zijn aanvullende wijzigingen specifiek voor LAMNs, zoals downstaging van pT3, het onderscheiden van cellulair van acellulair mucine in de pT4a categorie, en het scheiden van pM1a van pM1b binnen de prognostische stadiumgroep IVA, wellicht gerechtvaardigd, vooral indien bevestigd in toekomstige studies.