Antimicrobiële therapieën voor Gram-positieve infecties

Antimicrobiële therapieën voor Gram-positieve infecties

Inleiding

Gram-positieve organismen (waaronder bacteriën van de geslachten Staphylococcus, Streptococcus en Enterococcus) behoren tot de meest voorkomende bacteriële oorzaken van klinische infecties. Dit is vooral te wijten aan hun associatie met een uiteenlopend spectrum van pathologie, gaande van milde huid- en weke delen infecties (SSTI’s) tot levensbedreigende systemische sepsis en meningitis
. Hoewel er reeds een aantal antimicrobiële stoffen bestaat voor de behandeling van dergelijke ziekten, hebben opkomende problemen zoals antimicrobiële resistentie (AMR) en innovaties in de verstrekking van gezondheidszorg een behoefte doen ontstaan aan antimicrobiële stoffen met nieuwe activiteitenspectra en farmacokinetische (PK) profielen.

Hoewel de recente wereldwijde aandacht vooral is gericht op het probleem van multidrugresistentie (MDR) bij Gram-negatieve bacteriën, is Gram-positieve AMR ook een ernstig probleem
. Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) is misschien wel het paradigmavoorbeeld, en is van groot mondiaal belang als oorzaak van infecties die in de gemeenschap en in de gezondheidszorg worden opgelopen,

. MRSA is een zorgwekkende ziekteverwekker door zijn inherente resistentie tegen bijna alle β-lactam antimicrobiële stoffen (d.w.z. penicillines, cefalosporines en carbapenems), met als huidige uitzonderingen enkele van de nieuwe cefalosporines die later in dit overzicht worden besproken. Gezien de superieure comparatieve werkzaamheid van eerstelijns β-lactamines bij stafylokokkeninfecties, zoals flucloxacilline en cefazolin, is dit bijzonder problematisch in de context van ernstige infecties, waarvoor het gebruik van tweedelijnsagentia een bewezen verlies van overlevingsvoordeel met zich meebrengt,
,
,

. Evenzo worden glycopeptide-resistente enterokokken (GRE) erkend als opkomende ziekteverwekkers, met name bij immuungecompromitteerde of gehospitaliseerde patiënten, en zijn zij in verband gebracht met uitbraken in zorginstellingen over de hele wereld,

.

De behandeling van klinische infecties moet ook worden bezien tegen de achtergrond van het veranderende landschap van de gezondheidszorg,
. Wereldwijd worden steeds meer nieuwe benaderingen geïmplementeerd om patiënten in een ambulante omgeving zorg op ziekenhuisniveau te verlenen, waaronder ambulante antimicrobiële therapie (OPAT). De OPAT-benadering is aantoonbaar doeltreffend bij talrijke infecties, waaronder ernstige aandoeningen die voorheen uitsluitend in ziekenhuizen werden behandeld,

. De kosteneffectiviteit van deze aanpak is aangetoond in verschillende gezondheidszorgstelsels,
,

. Bovendien kan een OPAT-dienst de autonomie van de patiënt verbeteren door een vroeger ontslag te vergemakkelijken en wordt hij als dusdanig geassocieerd met een hoge mate van tevredenheid bij de patiënt
. Om OPAT te kunnen leveren, is er veel belangstelling voor de ontwikkeling van antimicrobiële stoffen met doseringsschema’s die compatibel zijn met ambulant gebruik. Dit omvat de ontwikkeling van nieuwe middelen met geschikte PK-profielen, samen met innovatieve strategieën om bestaande middelen in de ambulante setting toe te dienen. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van het bewijsmateriaal dat ten grondslag ligt aan de behandeling van Gram-positieve infecties, met inbegrip van resistente stammen. De impact van OPAT-compatibele regimes en toedieningsstrategieën wordt ook overwogen.

Bronnen en selectiecriteria

Een gerichte literatuurstudie van online biomedische databases (PUBMED, EMBASE en de Cochrane Library) werd ondernomen, waarbij gepubliceerde tijdschriftartikelen en samenvattingen van conferenties die relevant zijn voor elke onderwerprubriek werden bekeken. Citaties die op of voor 26 juli 2017 beschikbaar waren via bovengenoemde bronnen, werden in aanmerking genomen voor inclusie.

Glycopeptiden

De glycopeptiden, vancomycine (VANC) en teicoplanine (TEIC), zijn bactericide antimicrobiële stoffen met activiteit alleen tegen Gram-positieve bacteriën. Hun gemeenschappelijke werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van de β-lactamines, behalve dat hun werking op de celwandsynthese verloopt via een interactie met het D-alanyl-D-alanine (DADA)-gedeelte van de peptidoglycanprecursors, waardoor de stabilisatiefase van de verknoping in de vorming van de bacteriële celwand wordt geremd
. Alle tot op heden beschikbare glycopeptiden hebben een verwaarloosbare orale biologische beschikbaarheid en moeten derhalve parenteraal worden toegediend voor de behandeling van systemische infecties – gewoonlijk via de intraveneuze (IV) route. TEIC, en de nieuwere lipofiele glycopeptiden, spelen een rol in opkomst bij de toediening van OPAT; deze zullen in dit hoofdstuk centraal staan.

TEIC is een sterk eiwitgebonden glycopeptide met een eindhalfwaardetijd in de orde van 150 uur
. Net als bij andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen moet de dosis worden geladen om een snelle plasma-steady state te bereiken: dosering om de twaalf uur gedurende drie tot vijf doses, gevolgd door eenmaal daagse dosering wordt gewoonlijk aanbevolen
. Adequate dosering is van cruciaal belang voor de werkzaamheid van TEIC, met name bij diepgewortelde of ernstige infecties. De huidige richtlijnen bevelen nu doses van 12mg/kg aan, aangezien is aangetoond dat lagere doses bij diepgewortelde of complexe infecties aanzienlijk inferieur zijn aan vergelijkingsmiddelen, en gepaard gaan met falen
. Als gevolg van deze verschuiving in het doseringsadvies heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) opdracht gegeven tot aanvullende veiligheidsmonitoringstudies en heeft het de status van zwarte driehoek (â-¼) toegekend aan alle TEIC-bevattende producten die in Europese landen op de markt worden gebracht
. TEIC wordt over het algemeen goed verdragen met minder nier- of infusiegerelateerde reacties dan VANC, hoewel moet worden erkend dat deze observatie grotendeels is afgeleid van vroege gegevens en lagere doseringsschema’s. Inderdaad kunnen verhoogde TEIC-spiegels geassocieerd worden met vermoeidheid, en reversibele neutropenie is beschreven bij langdurig gebruik
. Therapeutische concentraties kunnen ook worden bereikt met driemaal wekelijkse dosering; succesvolle resultaten zijn gemeld met dit schema voor een aantal infecties, waaronder MRSA-osteomyelitis
. TEIC is niet actief voor de meerderheid van de door GRE veroorzaakte infecties, met uitzondering van die welke TEIC-gevoelige fenotypes tot expressie brengen, waaronder vanB en vanC
. Een deel van de coagulase-negatieve stafylokokken is ook resistent. Nauwe samenwerking met een medisch specialist in infectieziekten of microbiologie wordt ten zeerste aanbevolen om advies in te winnen over de interpretatie van in vitro gevoeligheidstests.

De nieuwe lipoglycopeptiden, oritavancine (ORI) en dalbavancine (DAL), zijn momenteel in Europa alleen toegelaten voor de behandeling van SSTI’s, terwijl telavancine (TELA) een vergunning heeft voor de behandeling van ziekenhuisverworven/ventilatorverworven pneumonie (HAP/VAP). In de Verenigde Staten (VS) verschilt de vergunning voor TELA van de Food and Drug Administration (FDA) in die zin dat het ook een vergunning heeft voor de behandeling van SSTI’s. Al deze lipoglycopeptiden bevatten een extra lipofiele zijketen aan de oorspronkelijke glycopeptidestructuur, waarvan wordt aangenomen dat deze op twee manieren extra voordeel oplevert ten opzichte van TEIC en VANC. Ten eerste interageert dit gedeelte nauw met hydrofobe componenten in de fosfolipide bilaag van het bacteriële plasmamembraan, waardoor de glycopeptidemolecule aan het membraan wordt verankerd – in de nabijheid van de peptidoglycaan-doelwitten
. Aangenomen wordt dat dit verschijnsel tot een superieure vergelijkende bacteriedodende activiteit leidt. Ten tweede verhoogt de lipofiele aard van deze middelen de cellulaire penetratie; in combinatie met een hoge mate van binding aan plasma-eiwitten zou dit de verklaring zijn voor de aanzienlijk langere biologische halfwaardetijd van deze middelen, vooral in vergelijking met VANC.

ORI is in Europa en de VS toegelaten (Orbactiv®; The Medicines Company, VK) voor de behandeling van acute bacteriele SSTI’s bij volwassen patià “nten uit de dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) SOLO I en II, die wijzen op de niet-inferioriteit van ORI met één dosis (1,2 g IV-infuus) tegenover een zeven-tot-tiendaagse kuur van tweemaal daags VANC voor de behandeling van SSTI’s,

. Hoewel er bezorgdheid is geuit over de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij gevoelige patiënten vanwege de aanzienlijke systemische blootstelling na één enkele dosis, suggereren deze gegevens dat ORI goed wordt verdragen voor deze indicatie, met een bijwerkingenprofiel dat grotendeels niet te onderscheiden is van VANC,

. Het eenmalige doseringsschema is ongekend voor de behandeling van ernstige infecties en kan zeer gunstig zijn voor patiënten voor wie therapietrouw of het inbrengen van een verblijfscanule minder geschikt zijn
. ORI is ook uniek in zijn klasse voor zijn activiteit tegen GRE die zowel het vanA- als het vanB-fenotype tot uitdrukking brengen, en kan daarom een opkomende optie zijn voor de behandeling van complexe GRE-geassocieerde infecties, waaronder endocarditis
. DAL is toegelaten (Xydalba®, Correvio UK Ltd) voor toediening als één enkele dosis van 1,5 g IV, of als twee doses (1 g en 500 mg) toegediend op dag één en acht
; beide regimes blijken even werkzaam te zijn voor deze indicatie
. Gegevens van de dubbelblinde RCT’s DISCOVER 1 en 2 suggereren dat DAL niet-inferieur was aan ten minste drie dagen IV VANC, voortgezet of gevolgd door orale linezolid (LZD) om 10-14 dagen therapie voor acute bacteriële SSTI’s te voltooien. De werkzaamheid bleef behouden bij patiënten met MRSA,

. DAL is inactief voor vanA GRE, maar behoudt activiteit in de fenotypen vanB en vanC (lage mate van VANC-resistentie),
. De indicaties voor DAL zullen in de nabije toekomst waarschijnlijk vergelijkbaar zijn met die voor ORI, gezien hun vergelijkbare PK-profielen en licentie-indicaties. TELA heeft een vergunning (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) voor de behandeling van HAP (inclusief VAP) waarvan bekend is (of vermoed wordt) dat deze door MRSA wordt veroorzaakt, in een dagelijkse dosis van 10mg/kg
. In de ATTAIN 1- en 2-studies was TELA (zo nodig in combinatie met een geschikte Gram-negatieve dekking) niet-inferieur aan VANC bij patiënten met HAP/VAP
. Uit de studiegegevens is echter bezorgdheid ontstaan over de nefrotoxiciteit van TELA; patiënten met nierinsufficiëntie hadden een verhoogde oversterfte in de TELA-arm versus VANC in een niet-gepubliceerde post-hocanalyse
. Dit wordt weerspiegeld in de Europese en Amerikaanse vergunningen, die gebruik bij deze patiënten uitsluiten. Het is de vraag of dit verband houdt met intrinsieke overmatige toxiciteit, of dat het slechts een weerspiegeling is van de aanzienlijke hoeveelheid gegevens die een veiliger voorschrijven van VANC bij dergelijke patiënten mogelijk maken. Gezien de beschikbaarheid van goedkopere en potentieel veiliger middelen, blijft de rol van TELA voor de in de vergunning opgenomen indicatie onduidelijk. Verdere RCT-gegevens kunnen nuttig zijn om te bepalen of dit middel een therapeutische niche heeft waaraan andere antimicrobiële middelen niet voldoen.

Daptomycine

Het cyclische lipopeptide Daptomycine (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) heeft een breed werkingsspectrum tegen Gram-positieve bacterià “n, waaronder GRE en MRSA. Structureel bestaat DAPT uit een 13-ledig hydrofoob polypeptide met een lipofiele zijketen
. Aangenomen wordt dat deze structuur een uniek werkingsmechanisme verschaft, zij het een dat nog niet volledig wordt begrepen. Er wordt gesuggereerd dat het lipofiele gedeelte in het bacteriële celmembraan binnendringt en oligomeriseert tot porie-achtige structuren, waardoor een aanzienlijke uitstroom van kaliumionen optreedt
. De depolarisatie van het membraan leidt tot een onmiddellijke stopzetting van de DNA-, RNA- en eiwitsynthese, met een snelle dood van de bacteriecel tot gevolg. Het geneesmiddel is sterk eiwitgebonden en heeft een biologische halfwaardetijd van ongeveer negen uur bij patiënten met een normale nierfunctie – verenigbaar met eenmaal daagse dosering. DAPT is in Europa en de VS toegelaten voor de behandeling van SSTI’s (bij 4mg/kg eenmaal daags) en rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE) en/of bacteriëmie secundair aan S. aureus (bij 6mg/kg eenmaal daags). Behandeling van luchtweginfecties is gecontra-indiceerd aangezien DAPT wordt gebonden en geïnactiveerd door pulmonale surfactant, wat resulteert in minimale penetratie in het longparenchym
. De resultaten van het eerste open-labelonderzoek op basis waarvan DAPT werd goedgekeurd voor de RIE-indicatie bevatten onvoldoende gegevens van patiënten met linkszijdige (d.w.z. aorta- of mitralisklep) infectieuze endocarditis (LIE) die DAPT kregen, met een tendens naar negatieve resultaten in deze subset
. Beperkte gegevens suggereren echter dat dit verband kan houden met onvoldoende dosering bij LIE, aangezien succesvolle resultaten zijn bereikt met hogere doses in het bereik van 10-12mg/kg eenmaal daags
. Dit is wellicht intuïtief gezien het feit dat DAPT een concentratie-afhankelijke bactericide activiteit vertoont, maar ook sterk eiwitgebonden is, wat resulteert in lagere niveaus van vrij, actief geneesmiddel bij lagere doses
. Het belangrijkste nadelige effect van DAPT is echter de dosisafhankelijke spiertoxiciteit. Asymptomatische verhogingen van creatinekinase (CK), myalgie en, in zeldzamere gevallen, rhabdomyolysis zijn gemeld, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie. Regelmatige CK-controle, ten minste wekelijks, wordt daarom aanbevolen voor patiënten die langdurig DAPT krijgen; patiënten moeten worden geadviseerd alle spiergerelateerde symptomen onmiddellijk te melden. Het gelijktijdig voorschrijven van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met myopathie (waaronder statines) dient te worden vermeden. Resistentie tegen DAPT is gemeld bij Gram-positieve coccen, maar is momenteel betrekkelijk ongebruikelijk. Niettemin is resistentie gemeld tijdens de langdurige behandeling van infecties met een hoge microbiële belasting, zoals diepgewortelde abcessen of infectieuze endocarditis. De mechanismen die ten grondslag liggen aan resistentie tegen DAPT worden momenteel slecht begrepen, maar bij een aantal Gram-positieve organismen, waaronder stafylokokken en enterokokken,

, zijn ongerelateerde mutaties gepostuleerd die grotendeels betrokken zijn bij de synthese van celwandprecursoren. Hoewel het een aantrekkelijke optie is om DAPT eenmaal daags te gebruiken voor de behandeling van complexe infecties, moeten apothekers ervoor zorgen dat de risico’s van myopathie worden afgewogen tegen de zeer reële risico’s van het mislukken van de behandeling als DAPT te laag wordt gedoseerd. Zorgvuldige controle van de juiste klinische parameters, naast zorgvuldige selectie van de patiënt, zal waarschijnlijk van cruciaal belang zijn om in dergelijke gevallen succesvolle resultaten te garanderen.

Oxazolidinonen

De oxazolidinonen (OXA’s) zijn de nieuwste klasse van antimicrobiële stoffen waarvoor een vergunning voor menselijk gebruik is verleend. OXA’s bezitten een bacteriostatische activiteit met een breed spectrum, voornamelijk tegen Gram-positieve bacteriën, waaronder MRSA en vancomycine-resistente enterokokken (VRE). Aangenomen wordt dat OXA’s de bacteriële eiwitsynthese onderdrukken door remming van de vorming van het “initiatiecomplex” – een samengestelde structuur van de 30S en 50S ribosomale ribonucleïnezuur (rRNA)-subeenheden, transfer-RNA (tRNA) en boodschapper-RNA (mRNA). OXA’s binden zich aan het 23S-gedeelte van de 50S rRNA-subeenheid en remmen zo de mRNA-vertaling in het vroegste stadium
. Dit in tegenstelling tot andere middelen met een activiteit die de eiwitsynthese remt (zoals de macroliden en de lincosamide clindamycine), die de verlenging van de ontluikende peptideketen verhinderen
. Tot op heden zijn een aantal belangrijke resistentiemechanismen tegen OXA geïdentificeerd, waarvan het meest voorkomende klassespecifiek is en de G2576T/U-mutatie van de 23S rRNA-subeenheid impliceert
. Het tweede resistentiemechanisme betreft het in een plasmide gecodeerde cfr-gen, een enzym met 23S rRNA-methyltransferaseactiviteit, dat een pan-resistent fenotype verleent voor chlooramfenicol, clindamycine en LZD
. Evenzo is pan-resistentie tegen OXA, gemedieerd door het overdraagbare transporter-gen, optrA, waargenomen bij zowel menselijke als veterinaire specimens in heel China, inclusief van voedselproducerende dieren
. Gezien de neiging tot plasmide-overdracht tussen stammen, zijn cfr en optrA wellicht de meest verontrustende mechanismen van OXA-resistentie die tot op heden zijn waargenomen. Desondanks blijft resistentie tegen OXA relatief ongebruikelijk bij zowel stafylokokken als enterokokken, en hun unieke werkingsmechanisme behoudt zijn werkzaamheid in aanwezigheid van mutaties die resistentie verlenen tegen andere proteïnesyntheseremmers.

LZD was het eerste OXA waarvoor in 2000 een Europese productvergunning werd verkregen voor empirisch gebruik bij ernstige pneumonie en gecompliceerde SSTI’s, wanneer alternatieve middelen ongeschikt zijn. Niettemin is er aanzienlijke ervaring met het gebruik van LZD bij bot- en gewrichtsinfecties, endocarditis en bacteriëmie, ondanks enige bezorgdheid over het gebruik van een bacteriostatisch middel in dergelijke situaties,

. Voor GRE-geassocieerde infecties is LZD immers gewoonlijk een eerstelijnsbehandeling, ongeacht de plaats of ernst van de infectie. In tegenstelling tot de Europese vergunning is deze indicatie van meet af aan opgenomen in de FDA-etikettering
. Evenzo erkent de FDA-etikettering de waarde van LZD voor de behandeling van infecties veroorzaakt door MDR Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) en Streptococcus agalactiae (groep B-streptokokken). Meer recentelijk hebben de Europese en Amerikaanse regelgevende instanties tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, VK; TZD), een OXA van de tweede generatie, goedgekeurd voor de behandeling van acute huid- en huidstructuurinfecties (SSSI’s) bij volwassen patià “nten. Gegevens van ESTABLISH-1 en ESTABLISH-2, beide dubbelblinde fase III RCT’s die aantonen dat TZD niet inferieur is aan LZD voor de behandeling van SSSI’s, lagen ten grondslag aan de toelatingsbesluiten,

. Belangrijk is dat de methodologie van bovengenoemde proeven uitwees dat een zesdaagse kuur van eenmaal daags TZD gelijkwaardig was aan een tiendaagse kuur van tweemaal daags LZD voor deze indicatie – waarschijnlijk als gevolg van een biologische halveringstijd die ongeveer tweemaal zo lang is als die van LZD
. Net als LZD is TZD zowel in IV- als orale vorm beschikbaar, en heeft het een bijna volledige enterale biologische beschikbaarheid. TZD kan ook werkzaam zijn tegen organismen die resistent zijn tegen LZD, waaronder organismen die het cfr-gen bezitten
. Alles bij elkaar genomen kan TZD worden gebruikt voor een korte ambulante behandeling van SSSI’s, met name bij patiënten bij wie therapietrouw of het gebruik van intraveneuze therapie problematisch kan zijn. De kostenimplicaties van TZD zijn echter aanzienlijk, vooral omdat LZD nu in vele delen van de wereld, waaronder het VK, als generiek preparaat beschikbaar is. Dienovereenkomstig wordt LZD nu op grote schaal gebruikt in OPAT-instellingen in het VK voor de ambulante behandeling van infecties, waaronder SSTI’s, waarbij IV-therapie normaal gesproken geïndiceerd zou zijn. Er zijn meer gegevens nodig om de superioriteit van deze klasse van antimicrobiële middelen vast te stellen, en het gebruik van TZD is waarschijnlijk alleen geldig voor elke individuele aandoening afzonderlijk.

Door hun remmende werking op de eiwitsynthese zijn de OXA’s bijzonder nuttig voor het afzwakken van infecties en para-infectieuze verschijnselen veroorzaakt door polypeptide exotoxinen. Panton-Valentine Leukocidine (PVL) is een zeer virulent exotoxine dat door sommige stammen van meticilline-gevoelige S. aureus (MSSA) en MRSA wordt geproduceerd en in verband wordt gebracht met ernstige SSTI’s, necrotiserende pneumonie en fulminante systemische sepsis,

. LZD behoort tot de voorkeursbehandelingen bij ernstige PVL-positieve MRSA-infecties, gewoonlijk in combinatie met een ander werkzaam middel (d.w.z. een glycopeptide en/of rifampicine), aangezien zowel openlijke als induceerbare clindamycineresistentie in deze situatie relatief vaak voorkomt
. Evenzo kunnen LZD een belangrijke rol spelen bij de behandeling van infecties veroorzaakt door toxigene stammen van Streptococcus pyogenes (Groep A streptokok; GAS), die verantwoordelijk zijn voor roodvonk, necrotiserende fasciitis en systemische sepsis
.

Ondanks de duidelijke voordelen ten opzichte van andere middelen kan het bijwerkingenprofiel van de OXA’s problematisch zijn. Tot de ernstigste behoren myelosuppressie en neurologische toxiciteit, waaronder ernstige en soms onomkeerbare optische en perifere neuropathieën bij maximaal 0,1% van de patiënten,

. Er wordt aangenomen dat deze bijwerkingen verband houden met een remmend effect op de mitochondriale eiwitsynthese op een wijze die in grote lijnen vergelijkbaar is met bepaalde nucleoside-analogen, zoals zidovudine (AZT) en stavudine (d4T), die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie
. Het effect van de OXA’s op de beenmerg- en zenuwfunctie lijkt cumulatief te zijn, hoewel ernstige bijwerkingen na minimale blootstelling zijn waargenomen. Langdurig gebruik van LZD langer dan vier weken wordt daarom sterk afgeraden zonder specialistische begeleiding
. De meeste internationale richtlijnen schrijven voor dat alle patiënten die LZD krijgen wekelijks hun bloedbeeld moeten controleren, en dat de patiënt zorgvuldig moet worden geadviseerd over de symptomen en tekenen van neurologische disfunctie. Onderzoeksgegevens suggereren dat TZD een gunstiger bijwerkingenprofiel kunnen hebben dan LZD, maar gezien de beperking van de behandeling tot zes dagen is het onduidelijk of dergelijke bevindingen ook gelden voor een behandeling op langere termijn,

. Een ander punt van zorg is de interactie tussen OXA’s, bepaalde voedingsmiddelen en geneesmiddelen. Zowel LZD als TZD bezitten reversibele monoamine-oxidaseremmers (rMAOI’s) en zijn daarom in het algemeen gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met sympathomimetische of serotonerge middelen vanwege het risico van respectievelijk een hypertensieve crisis of het serotoninesyndroom (5-hydroxytryptamine)
. Evenzo kan overmatige consumptie van voedingsmiddelen en dranken met een hoog tyraminegehalte (waaronder belegen kazen, gezouten vleeswaren, sojaproducten en gebrouwen bier) tijdens een behandelingskuur het best worden vermeden om het risico van hypertensie te verminderen
. Apothekers zullen waarschijnlijk een belangrijke rol spelen in het adviesproces, om ervoor te zorgen dat patiënten die deze geneesmiddelen krijgen, zich volledig bewust zijn van deze belangrijke interacties.

Nieuwe cefalosporinen

Ceftaroline (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) en ceftobiprole (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) zijn cefalosporinen van de vijfde generatie, die beide een uniek spectrum van bacteriedodende activiteit onder de β-lactamines bezitten. CTA en CBA binden met hoge affiniteit aan de penicillinebindende proteïnen (PBP’s) 2A, 2X en 5 – de transpeptidasen die β-lactam-resistentie veroorzaken in respectievelijk MRSA, penicillineresistente pneumokokken en Enterococcus faecium,
,

. CTA is in Europa en de VS toegelaten voor de behandeling van gecompliceerde SSTI’s en community-acquired pneumonia (CAP) bij volwassenen. Uit gegevens van de dubbelblinde RCT’s CANVAS 1 en 2 bleek dat CTA niet inferieur was aan VANC (plus aztreonam) voor de behandeling van gecompliceerde SSSI’s in een aangepaste mITT-analyse (intention-to-treat),

. Er werd overeenstemming van werkzaamheid aangetoond tussen de mITT-populatie en de klinisch evalueerbare populatie; een geruststellende bevinding. Dit ondanks de aanwezigheid van MRSA in ongeveer een derde van de kweken van patiënten. Echter, gezien de relatief slechte werkzaamheid van de vergelijkingsgroep (d.w.z. VANC) voor de behandeling van gecompliceerde stafylokokkeninfectie, zijn dergelijke resultaten wellicht niet verwonderlijk. Niettemin kan CTA een rol spelen bij de behandeling van MRSA-positieve SSTI’s waarvoor VANC en andere middelen ongeschikt of ondoeltreffend zijn. Voor de CAP-indicatie werd in FOCUS 1 en 2, beide dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT’s, vastgesteld dat CTA niet inferieur was aan IV ceftriaxon (CRO) 1g eenmaal daags voor de behandeling van CAP in afwezigheid van atypische pathogenen,

. Bovendien was in de ruwe analyse van de mITTE-populatie het genezingspercentage voor gevallen die positief waren voor pneumokokken duidelijk hoger in de CTA-arm (88,9% versus 66,7%). Hoewel de aantallen klein zijn en harde conclusies onmogelijk zijn, is dit mogelijk te wijten aan de superieure werkzaamheid van CTA voor penicillineresistente stammen. De conclusie van een algemeen voordeel kan echter moeilijk worden gegeneraliseerd naar gebieden met lagere percentages pneumokokkenresistentie, zoals het VK, en rechtvaardigt mogelijk niet de extra kosten ten opzichte van standaard eerstelijnstherapieën. Bovendien is het opmerkelijk dat in beide studies een relatief lage dosis CRO in de vergelijkingsarm werd gebruikt (1 g eenmaal daags). Pneumokokken met verhoogde minimale remmende concentraties (MIC’s) van penicilline kunnen met succes worden behandeld door een verhoogde blootstelling aan β-lactam, en het is daarom onduidelijk of CTA bij dergelijke patiënten een vergelijkbaar voordeel zou bieden ten opzichte van grotere doses CRO, wat in overeenstemming zou zijn met de standaard klinische praktijk
. Ondanks deze bedenkingen kan CTA een nuttig reddingsmiddel zijn voor de moeilijkst te behandelen infecties, met vroege gegevens die wijzen op een potentieel adjuvant voordeel bij recalcitrante MRSA-bacteriemie en MDR enterokokkeninfecties,

.

CBA heeft een pan-Europese vergunning voor de empirische behandeling van CAP en HAP, met uitzondering van VAP
. De vergunningverlening werd ondersteund door gegevens van twee dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT’s, waaruit bleek dat CBA niet inferieur was aan CRO±LZD (voor CAP) en ceftazidime (CFZ) ± LZD (voor HAP) onder de klinisch evalueerbare en mITTE-populatie,

. Voor de CAP-studie waren de percentages MRSA- en MDR-pneumokokken laag, hetgeen erop wijst dat de optionele adjuvante LZD in de vergelijkingsarm in de meeste gevallen overbodig was. Wanneer de lokale epidemiologie zodanig is dat MRSA of penicillineresistente pneumokokken weinig voorkomende oorzaken van CAP zijn, is CBA dus niet inferieur aan CRO, maar wanneer de percentages hoger zijn, moet nog worden afgewacht of CBA een klinisch genezingsvoordeel biedt ten opzichte van CRO. Dit staat in direct contrast met de HAP-studie, waarin MRSA aanwezig was in ongeveer 10% van de studiepopulatie. Bij deze patiënten leverde CBA een extra voordeel op ten opzichte van de vergelijkingsgroep wat betreft subjectieve klinische verbetering op dag vier van de behandeling (94,7% versus 52,6%; verschil: 42,1%; 95% CI: 17,5-66,7). Het is mogelijk dat deze waarneming verband houdt met de bactericide eigenschappen van CBA op MRSA – een hoog virulentie pathogeen – in vergelijking met het bacteriostatische LZD
. Bij het test-of-cure (TOC) bezoek was er echter geen verschil in genezingspercentage bij MRSA-geïnfecteerde patiënten. De klinische relevantie van deze bevinding is dus onduidelijk. CBA kan daarom van voordeel zijn voor patiënten met MRSA-geassocieerde pneumonie; de combinatie met LZD zou een levensvatbare reddingsoptie kunnen zijn voor patiënten met ernstige PVL-MRSA-geassocieerde infectie. Het is belangrijk te vermelden dat de Europese en Amerikaanse vergunningen voor CBA het gebruik ervan voor de VAP-indicatie expliciet uitsluiten. Dit houdt verband met de waarneming uit de subgroepanalyse van de bovengenoemde studie, waarin CBA het primaire werkzaamheidseindpunt voor deze indicatie niet haalde (37,7% tegen 55,9%; verschil: -18,2%; 95% CI: 36,4;0). De redenen hiervoor zijn onduidelijk, maar kunnen verband houden met het gebrek aan anti-pseudomonale activiteit van CBA, aangezien Pseudomonas in ongeveer een vijfde van de VAP-gevallen in respiratoire afscheidingen werd geïsoleerd.

De bijwerkingenprofielen van CTA en CBA zijn relatief flauw, een klassefenomeen, en worden over het algemeen goed verdragen door patiënten. Klinische apothekers en voorschrijvers moeten echter bedacht zijn op de associatie tussen cefalosporinen en Clostridium difficile-infectie, die evenzeer geldt voor CBA en CTA als voor andere geneesmiddelen in deze klasse.

Elastomeerpompen: gebruik van flucloxacilline in ambulante settings

Flucloxacilline is een smal-spectrum, tweede-generatie penicillinederivaat met superieure comparatieve werkzaamheid voor de behandeling van infecties veroorzaakt door MSSA en penicilline-gevoelige streptokokken versus de meeste andere antimicrobiële middelen,

. Bij personen met een normale glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ligt de biologische halfwaardetijd van flucloxacilline in de orde van 1,6 uur, waardoor een zesuurs doseringsschema (door middel van intermitterende IV-infusie) noodzakelijk is om een voldoende systemische blootstelling te verzekeren
. De toediening van β-lactamines, waaronder flucloxacilline, via continue IV-infusie is al ongeveer 20 jaar bekend. Aanvankelijk was dit bedoeld om te profiteren van het vastgestelde verband tussen systemische blootstelling onder de curve (AUC) en bactericideactiviteit van β-lactamantimicrobiële stoffen,

. Meer recentelijk zijn elastomere infuuspompen gebruikt om de OPAT-toediening van antimicrobiële stoffen, waaronder flucloxacilline, te vergemakkelijken. Deze draagbare apparaten worden door de patiënt gedragen, gewoonlijk in een buidel rond het middel, en zijn ontworpen om het infuus automatisch toe te dienen na aansluiting op een geschikte infuuscanule. De gepubliceerde resultaten van deze aanpak lijken zeer gunstig
. Er zijn echter geen RCT-gegevens die flucloxacilline IV-infusies vergelijken met meer gevestigde therapieën, waaronder IV CRO. In principe kan elk antimicrobieel middel op deze manier worden toegediend, op voorwaarde dat er voor het middel in kwestie degelijke gegevens over de veiligheid en de stabiliteit bestaan. Het is echter duidelijk dat de huidige bewijsbasis voor de stabiliteit van antimicrobiële stoffen in draagbare hulpmiddelen niet voldoet aan de voorgeschreven nationale richtsnoeren, althans niet in het VK
. De unieke kennisbasis en vaardigheden van klinische apothekers – met inbegrip van expertise in het veilig afleveren en verkrijgen van geneesmiddelen – zullen in de toekomst dus waarschijnlijk centraal blijven staan in de bestuursstructuur van een hoogwaardige OPAT-dienst.

Horizon-scanning in Gram-positieve antimicrobiële therapie: van nieuwe verbindingen tot renaissancegeneesmiddelen

Het groeiende probleem van wereldwijde AMR heeft geleid tot een verhoogde belangstelling voor het gebruik en de ontwikkeling van antimicrobiële stoffen met nieuwe resistentie-eigenschappen. Solitromycine (SOL) is een nieuw antimicrobieel middel van de fluoroketolideklasse; een derivaat van bestaande macroliden, waaronder erytromycine
. Evenals zijn structurele homologen bezit SOL bacteriostatische activiteit door remming van de 50S ribosomale subeenheid
. Dit verleent een betrekkelijk breed werkingsspectrum tegen vele Gram-positieve bacteriën (waaronder MSSA en pneumokokken)
. Resistentie lijkt ongebruikelijk te zijn, met behoud van activiteit tegen MDR-stammen van pneumokokken, waaronder die met een hoge resistentie tegen macroliden
. Gegevens van twee dubbelblinde RCT’s bevestigden de niet-inferioriteit van oraal en IV SOL (versus moxifloxacine) bij de behandeling van CAP, ook in gevallen veroorzaakt door macrolide-resistente pneumokokken,

. SOL vertoont echter grote structurele gelijkenis met telitromycine, een ketolide dat in 2007 door de FDA werd teruggetrokken na aanzienlijke bezorgdheid over de hepatische en neurologische veiligheid,

. Soortgelijke problemen hebben zich voorgedaan met SOL, en de FDA heeft onlangs geweigerd het geneesmiddel goed te keuren in afwachting van nadere gegevens – een uitkomst die het wijdverbreide gebruik van dit middel in de nabije toekomst waarschijnlijk zal verhinderen
.

Een aantal fluoroquinolonen (FQ’s) van de volgende generatie, met belangrijke activiteit tegen Gram-positieve organismen, is in ontwikkeling. FQ’s bezitten een krachtige bactericide-activiteit via hun interacties met bacterieel DNA-gyrase en topoisomerase IV, die beide essentieel zijn voor DNA-replicatie
. Delafloxacine heeft een breed werkingsspectrum tegen belangrijke Gram-positieve ziekteverwekkers, waaronder MRSA en GRE. Gegevens uit fase II-onderzoeken wijzen erop dat delafloxacine veilig en werkzaam is bij de behandeling van SSTI’s, in vergelijking met VANC, tigecycline (TIGE) en LZD,

. Experimentele gegevens wijzen ook op een mogelijke rol bij infecties van de lagere luchtwegen (RTI’s),

. Ook nemonoxacine en zabofloxacine zijn verwante FQ’s met gegevens ter ondersteuning van hun gebruik bij infectieuze exacerbaties van chronische obstructieve longaandoeningen (COPD) en CAP,

. Topische ozenoxacine bezit een krachtige in vitro activiteit tegen MRSA en MSSA, inclusief stammen die resistent zijn tegen ciprofloxacine, en lijkt doeltreffend te zijn voor de empirische behandeling van oppervlakkige huidinfecties, zoals impetigo of geïnfecteerd eczeem
. Zo kan ozenoxacine in de toekomst ook een rol spelen in MRSA-ontkolonisatieprotocollen, wanneer resistentie of allergie het gebruik van mupirocine (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) of chloorhexidine/neomycine (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) neuscrème onmogelijk maakt. De ontwikkeling van nieuwe FQ’s moet echter worden gezien in de context van bezorgdheid over de toxiciteit. Gezien het potentieel ernstige bijwerkingenprofiel van bestaande FQ’s (waaronder peesruptuur, hartritmestoornissen en netvliesloslating), zullen nieuwe middelen van deze klasse waarschijnlijk worden onderworpen aan een intensief onderzoek voor en na de vergunningverlening. Er zullen meer gegevens nodig zijn om aan de eisen van de Amerikaanse en Europese regelgevende instanties te voldoen, maar deze middelen kunnen een rol spelen bij de behandeling van MDR-infecties, waar bestaande middelen ongeschikt zijn.

In overeenstemming met het concept van antimicrobiële cycli en menging moeten klinische apothekers zich bewust zijn van de waarde die oudere antimicrobiële middelen kunnen hebben bij de behandeling van MDR-infecties en als bestanddelen van OPAT-compatibele regimes: deze worden in deze sectie besproken. Bovendien zal het gebruik van orale antimicrobiële stoffen met hoge biologische beschikbaarheid waarschijnlijk toenemen gezien de voorlopige gegevens van OVIVA – een RCT in verschillende centra waarbij de doeltreffendheid van orale versus IV-antimicrobiële stoffen voor volwassenen met bot-, gewrichts- of orthopedische metaalwerkgeassocieerde infecties wordt vergeleken
. Uit de eerste gegevens van deze studie blijkt dat orale middelen in deze setting niet inferieur zijn. Het is echter zeer belangrijk om de heterogeniteit van de OVIVA studiepopulatie te erkennen, die een divers spectrum van demografische, infectietype en microbiologische kenmerken omvat. Daarom zal subgroepanalyse van cruciaal belang zijn om inzicht te krijgen in de optimale behandeling op het niveau van de individuele patiënt, en kunnen op dit moment geen harde conclusies worden getrokken. Het is bijzonder belangrijk op te merken dat gevoeligheidstests essentieel zijn om de orale therapie in deze setting te sturen. Met name stafylokokken zijn variabel gevoelig voor orale middelen met een hoge mate van heterogeniteit tussen isolaten
. Clindamycine, doxycycline en trimethoprim-sulfamethoxazol (co-trimoxazol) zijn goed werkzaam tegen gevoelige stammen van stafylokokken, waaronder MRSA en coagulase-negatieve stafylokokken. Deze middelen zijn oraal in hoge mate biologisch beschikbaar en dringen bij langdurig gebruik goed door in de weefsels van de huid en het bewegingsapparaat (MSK)
. Evenzo kunnen oraal fusidinezuur (natriumfusidaat) en rifampicine nuttig zijn voor de aanvullende behandeling van diepgewortelde MSK-staphylokokkeninfecties, waaronder MRSA. Geen van beide middelen mag ooit als monotherapie worden gebruikt; resistentie treedt snel op, zelfs na behandeling,

. Rifampicine kan ook nuttig zijn ter voorkoming van biofilmvorming bij patiënten met geïnfecteerde prothesen, of ter voorkoming van kolonisatie bij bacteriëmische patiënten met inwendige hulpmiddelen (bv. permanente pacemakers of hartklepprotheses),

. Regelmatige controle van de leverfunctietests is essentieel, aangezien door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis relatief vaak voorkomt en levensbedreigend kan zijn. Fosfomycine (FOS), een middel dat in 1969 voor het eerst werd gesynthetiseerd, was voorheen in het VK alleen verkrijgbaar als een niet-gelicentieerd oraal preparaat voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties (UTI’s)
. In het tijdperk van toenemende AMR heeft IV FOS onlangs een Europese vergunning gekregen voor de behandeling van een breed scala van diepgewortelde infecties, waaronder bacteriëmie, osteomyelitis en meningitis. Er komen steeds meer gegevens beschikbaar waaruit blijkt dat FOS met succes kan worden gebruikt bij een groot aantal ernstige infecties,

. FOS remt het bacteriële enzym UDP-N -acetylglucosamine-3-enolpyruvyltransferase (MurA), dat betrokken is bij de synthese van peptidoglycaan-celwandbestanddelen in zowel Gram-positieve als Gram-negatieve organismen
. Dienovereenkomstig bezit FOS een bactericide werking met een breed spectrum, waaronder enige activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa. Dit unieke werkingsmechanisme maakt FOS een potentiële optie voor de behandeling van infecties veroorzaakt door MDR Gram-positieve organismen, waaronder MRSA en VRE. FOS wordt over het algemeen geacht een lage barrière voor de ontwikkeling van resistentie te bezitten, waarbij mutantstammen zich gemakkelijk in vitro kunnen ontwikkelen

; in mindere mate kan dit ook in vivo gebeuren, zelfs tijdens therapeutische dosering,

. Dit kan tot op zekere hoogte worden omzeild door FOS te gebruiken in combinatie met andere middelen, zoals DAPT
. Gezien de hoge resistentiebereidheid en de unieke activiteit tegen zeer resistente organismen dient FOS te worden gereserveerd als laatste redmiddel wanneer andere middelen zijn gecontra-indiceerd vanwege resistentie of allergie. Hoewel het orale preparaat (fosfomycine-trometamol) nu ook in de EU is toegelaten, is de werkzaamheid ervan buiten de indicatie van ongecompliceerde UTI niet bewezen, en het mag daarom niet worden gebruikt bij complexe infecties of als een oraal afbouwmiddel na IV-therapie. TIGE, een semisynthetisch tetracycline-analoog, is werkzaam tegen MRSA en VRE, en heeft momenteel een EU-vergunning voor de behandeling van gecompliceerde SSTI’s en intra-abdominale infecties. TIGE is bacteriostatisch en is daarom minder geschikt voor de behandeling van bacteriëmie waarbij een snelle doding van de bacterie gewenst is. TIGE wordt gewoonlijk toegediend als een 100 mg IV laaddosis, gevolgd door 50 mg tweemaal daags, en kan een nuttige behandelingsoptie zijn voor de OPAT-behandeling van patiënten met organismen veroorzaakt door MDR-organismen, of wanneer allergie voor β-lactamines het gebruik van eerstelijnsmiddelen onmogelijk maakt. Nieuwe gegevens suggereren dat een eenmaal daags regime (bij de 100mg dosis) haalbaar lijkt en goed verdragen wordt, en voordelig kan zijn voor de toediening van OPAT
.

Het paradigma van de klinische infectiepraktijk, waarvan de behandeling van door Gram-positieve organismen veroorzaakte infecties slechts één component is, zal waarschijnlijk veranderen in het tijdperk van toenemend gebruik van OPAT, samen met de belangrijke kwestie van AMR. Apothekers zullen waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij het veilige en doeltreffende gebruik en de verstrekking van infectiewerende geneesmiddelen via een multidisciplinaire teambenadering. Alles bij elkaar genomen zal het van cruciaal belang zijn dat klinisch apothekers zich bewust blijven van de principes van antimicrobieel rentmeesterschap en het belang van het betrekken van het infectiespecialistische team bij de zorg voor complexe patiënten en dit ook stimuleren.