Controle op terugkeer van schildklierkanker
Alan N. Peiris, MD sprak met ONCOLOGY over richtlijnen en strategieën voor de behandeling van patiënten die schildklierkanker hebben gehad.
Q: Kunt u eerst iets zeggen over het belang van controle op het terugkeren van schildklierkanker bij patiënten bij wie eerder schildklierkanker is vastgesteld en behandeld?
Dr. Peiris: Ik denk dat het belangrijk is om te controleren op het terugkeren van schildklierkanker. Om dit in context te plaatsen, moeten we waarschijnlijk zeggen dat er veel verschillende soorten schildklierkanker zijn. Sommige daarvan worden meer door oncologen behandeld. Patiënten met lymfomen komen bijvoorbeeld meestal bij oncologen terecht. Terwijl de meeste patiënten met andere soorten schildklierkanker – zeker de meest voorkomende – bij de endocrinoloog terechtkomen.
Monitoring is een enorm onderwerp, dus ik zal mijn opmerkingen toespitsen op gedifferentieerde schildklierkankers, namelijk papillaire schildklierkanker en folliculaire schildklierkanker. Met andere woorden, ze zijn kankerverwekkend, maar ze verwerken jodium nog enigszins op dezelfde manier als normaal schildklierweefsel. Deze gedifferentieerde schildklierkankers vormen de overgrote meerderheid van de schildklierkankers, misschien wel 70% tot 80%, dus monitoring komt vaak aan de orde in verband met hen. Het is zeer belangrijk voor patiënten en artsen om monitoring te overwegen. We kunnen altijd praten over wat er in de pijplijn zit, maar op dit moment volgen we deze patiënten na interventie zorgvuldig met bloedonderzoek, thyroglobuline metingen, en dan overwegen we beeldvormingstechnieken.
Een punt van controverse komt voort uit het feit dat de meeste van deze gedifferentieerde schildklierkankers echt goede uitkomsten hebben. Soms zijn de wetenschappelijke gegevens ter ondersteuning van bepaalde benaderingen moeilijk te valideren, omdat mensen het over het algemeen goed doen met deze gedifferentieerde schildklierkankers en dit heeft zijn weerslag op de monitoring.
De methode van monitoring hangt af van het type schildklierkanker en de stadiëring. Het is moeilijk om heel specifiek te zijn zonder over meer gedetailleerde informatie te beschikken. Ik zou zeggen dat iedereen met schildklierkanker een zekere mate van monitoring zou moeten hebben.
The American Cancer Society schat dat er in 2019 52.070 nieuwe gevallen van schildklierkanker zullen zijn en ongeveer 2.170 sterfgevallen aan schildklierkanker. Vrouwen hebben meer kans om schildklierkanker te krijgen. Het is de snelst toenemende kanker in de Verenigde Staten, grotendeels te wijten aan toename beeldvorming.
Er zijn verschillende vormen van schildklierkanker. Bovendien kunnen zelden andere maligniteiten metastaseren naar de schildklier, de zogenaamde secundaire betrokkenheid van de schildklier. In dit commentaar hebben wij ervoor gekozen ons te concentreren op de meer voorkomende schildklierkankers. Deze meer voorkomende primaire (uit de schildklier voortkomende) vormen van schildklierkanker zijn gedifferentieerd in celtype en hebben over het algemeen een goede prognose. De minder voorkomende vormen zoals anaplastische schildklierkanker zijn echter ongedifferentieerd en kunnen een snelle dood tot gevolg hebben. De behandelingen variëren naargelang het type schildklierkanker. Papillaire schildklierkanker vormt samen met folliculaire schildklierkanker de meeste schildklierkankers. Deze gedifferentieerde schildklierkankers worden over het algemeen in eerste instantie met een operatie behandeld. De omvang van de operatie hangt af van de grootte van de laesie en de aantoonbare betrokkenheid van aangrenzende weefsels. De operatie kan worden gevolgd door radioactief jodium om het overblijvende of resterende schildklierweefsel te vernietigen. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) wordt ook gecontroleerd omdat een onderdrukt TSH de voorkeur geniet en verondersteld wordt het herval van gedifferentieerde schildklierkanker minder waarschijnlijk te maken. Potentieel kan een aanhoudend hoog TSH het risico op recidief van gedifferentieerde schildklierkanker verhogen. Het is belangrijk om te controleren op recidief, vooral in de eerste 5 jaar; recidief kan echter zelden vele jaren later optreden.
Q: Wat zijn de huidige routinematige manieren om te controleren op recidief schildklierkanker? Specifiek, voor elk subtype, welke monitoring is geschikt?
Dr. Peiris: Het is nuttig om zich te concentreren op de gedifferentieerde schildklierkankers, omdat die de meeste schildklierkankers vertegenwoordigen. Voor de meest voorkomende vorm van schildklierkanker moeten we in gedachten houden dat we het op een paar manieren doen. We kijken naar thyroglobuline-metingen en antithyroglobuline-antilichaammetingen als bloedmarker. Vervolgens doen we beeldvorming, meestal een echografie van de hals, om er zeker van te zijn dat er geen recidief is, noch in de regio van het schildklierbed, noch in de lymfeklieren. De meeste recidieven komen voor in het hoofd-halsgebied.
Voor de meest voorkomende gedifferentieerde vormen van schildklierkanker (papillair en folliculair) wordt monitoring gedaan door middel van beeldvorming, met inbegrip van echo-onderzoeken van de hals. Verdachte echografische bevindingen kunnen verder worden geëvalueerd met behulp van een fijne-naaldaspiratie, waarbij de naaldspoeling ook wordt getest op thyroglobuline. Andere beeldvormingsmodaliteiten zijn bijvoorbeeld een scan van de nucleaire geneeskunde van het hele lichaam met radioactief jodium, maar soms wordt ook CT of MRI gebruikt. Soms verliezen deze gedifferentieerde schildklierkankers, die gewoonlijk net als normaal schildklierweefsel jodiumbestendig zijn, dat vermogen, wat over het algemeen geen gunstig teken is. In deze situaties kan beeldvorming met positron emissie tomografie (PET) aangewezen zijn. Bij gedifferentieerde schildklierkankers controleren we ook het serum thyroglobuline.
Q: Zijn er andere tests die parallel aan thyroglobulineniveaus in het bloed moeten worden gedaan?
Dr. Peiris: Zeker, ja. Bij de gedifferentieerde schildklierkankers controleren we met een schildklierfunctietest omdat deze patiënten normaal thyroxinevervangers krijgen omdat hun schildklierkanker ofwel werd verwijderd ofwel radioactief jodium kreeg toegediend. We controleren de schildklierfunctie om er zeker van te zijn dat het TSH, een hormoon dat door de hypofyse wordt vrijgegeven, relatief onderdrukt wordt gehouden zodat het de groei van de schildklier niet stimuleert. We controleren ook op thyroglobuline met antilichamen en beeldvorming, waarvan de frequentie echt afhangt van de individuele patiënt. De beeldvorming kan een echografie zijn, wat heel gemakkelijk is om te doen. Soms (maar zelden) omvat de beeldvorming CT-scans, MRI’s, of nucleaire geneeskunde studies. Het is belangrijk te onthouden dat deze kankers jodium verwerken, zodat we radioactief jodium niet alleen kunnen gebruiken om deze kankers in beeld te brengen, maar ook om ze te behandelen, omdat ze door radioactief jodium worden vernietigd. In sommige gevallen reageren deze kankers aanvankelijk wel op radioactief jodium, maar later niet meer. Op dat moment kunnen we andere beeldvormingsmethoden gebruiken, zoals PET-CT-scans.
Q: Zijn er aanvullende manieren waarop herval van schildklierkanker kan worden opgespoord die momenteel worden ontwikkeld?
Dr. Peiris: Er zijn er verschillende. Ik wil ook zeggen dat, hoewel we erg afhankelijk zijn van thyroglobulinemetingen en beeldvorming, men altijd moet onthouden dat het onderzoeken van de patiënt een aloude traditie is en dat mag niet worden gede-amfleerd. Alle lab- en radiologieresultaten moeten in de context worden geplaatst van een gesprek met uw patiënten en een onderzoek van hen. Wat de kwestie van nieuwe markers betreft, hebben we de laatste jaren veel geleerd. We weten dat schildklierkanker nu veel vaker wordt ontdekt, en we hebben ook geleerd dat we misschien te agressief zijn geweest bij de behandeling van sommige vormen van gedifferentieerde schildklierkanker. Het hele doel is om mensen te identificeren die een grotere kans hebben om terug te keren. Dat is waar de inspanningen zich op richten, omdat het duidelijk is dat sommige patiënten een groter risico hebben om niet alleen gedifferentieerde schildklierkanker te ontwikkelen, maar ook om te recidiveren.
Markers, als ze synergie kunnen bieden aan de huidige tests, zijn een zeer opwindende potentiële toekomstige ontwikkeling. Er is veel, maar deze tests zijn nog niet volledig gevalideerd. Men kijkt naar eiwitten, microRNA’s en nucleïnezuren als markers die van enig nut kunnen zijn bij het opsporen van de terugkeer. We hebben gekeken naar het gebruik van echografie op verschillende manieren. Echografie is gebruikt in combinatie met een techniek die elastografie heet voor het opsporen van fibrose in de lever en afwijkingen aan de borst. Onderzoekers kijken naar die modaliteit om cervicale lymfeklier betrokkenheid op te sporen. Cervicale lymfeklieren zijn bij iedereen aanwezig en ze worden vaak groter tijdens bijvoorbeeld een infectie van de luchtwegen. We moeten altijd stilstaan bij de vraag of deze vergroting tijdelijk is en verband houdt met een infectie of dat het kan wijzen op een terugkeer van schildklierkanker. In het verleden moesten we soms monsters nemen van deze lymfeklieren door middel van een fijne naaldaspiratie en thyroglobuline in de lymfeklieren meten, omdat normale lymfeklieren geen thyroglobuline zouden mogen bevatten. Thyroglobuline is beperkt tot de schildklier en schildklierkanker. We kijken ook naar genetische studies om mutaties te identificeren, zoals de BRAF-mutatie, die kan helpen bij de risico-stratificatie van papillaire schildklierkanker.
Er wordt gekeken naar veel verschillende methoden en technologieën, maar ik weet niet zeker of ze klaar zijn voor primetime omdat ze extra werk nodig hebben. Maar het is zeker een welkome gelegenheid om de bewaking van patiënten te verbeteren. Het hele doel van monitoring is gebaseerd op een geïndividualiseerde risicobeoordeling. Momenteel kunnen we wel wat hulp gebruiken met nieuwere technologieën, maar het is belangrijk te beseffen dat niet iedereen dezelfde risicobeoordeling krijgt. Daarom is het aan de individuele clinici om alle gegevens te beoordelen en dat risico te bepalen en vervolgens te bepalen hoe frequent de monitoring moet zijn.
Nieuwe markers zoals circulerende microRNA’s en nucleïnezuren kunnen thyroglobuline vervangen of de mogelijkheid hebben om aanvullende tests te bieden om de waarschijnlijkheid van een recidief te bevestigen. Zij moeten echter na validatie worden gestandaardiseerd. Een verhoogde verhouding neutrofielen/lymfocyten correleert met tumorgrootte en extrathyreoïdale uitbreiding. Elastografie, gebruikt bij lever- en borstziekten, kan een betere ultrasone opsporing van afwijkingen in lymfeklieren mogelijk maken. Het identificeren van BRAF-mutaties kan helpen bij de risico-stratificatie van papillaire schildklierkanker. Zelfs een verminderde telomeerlengte van leukocyten kan personen identificeren die een hoog risico lopen op papillaire schildklierkanker.
Q: Kunt u ten slotte, in de context van het toezicht op recidief, in het kort de vooruitgang op het gebied van behandeling en diagnose belichten? Wat zijn de vooruitzichten voor patiënten die worden behandeld voor schildklierkanker?
Dr. Peiris: Deze discussie heeft zich voornamelijk gericht op gedifferentieerde schildklierkankers, die in principe papillaire en folliculaire varianten zijn. Ik moet erop wijzen dat er enkele zeer agressieve types zijn, zoals anaplastische schildklierkanker, waarbij de patiënt meestal binnen 6 maanden dood is. Mijn opmerkingen hebben geen betrekking op dat type kanker. Er is een gezegde in de endocrinologie dat als je dan toch kanker moet hebben, neem dan een huidkanker of een gedifferentieerde schildklierkanker omdat veel van deze patiënten een volledige en onbeperkte levensduur hebben. Gedifferentieerde schildklierkanker heeft een zeer, zeer goed vooruitzicht. Patiënten kunnen worden behandeld met chirurgie, radioactief jodium, en heel zelden, met externe bestraling. Er komt een nieuwe reeks geneesmiddelen uit, tyrosine kinase inhibitoren genaamd. En onderzoekers werken aan nieuwere geneesmiddelen die kunnen helpen. De traditionele stand-by was chirurgie en radioactief jodium en, zoals ik eerder al aangaf, er is een consensus dat er in het verleden misschien te veel therapie werd gegeven en dat we niet zo agressief hoefden te zijn als we waren in het behandelen van vroege, beperkte papillaire schildklierkanker. Veel van mijn patiënten hebben een normale levensduur en ze doen het echt heel goed.
Key Question
U en uw collega’s schreven onlangs over monitoring door het bijhouden van thyroglobuline niveaus in het bloed. Kunt u iets zeggen over de biologie van deze biomarker en hoe vaak deze bij patiënten moet worden gecontroleerd?
Dr. Peiris: Thyroglobuline wordt aangetroffen in de normale schildklier en komt vrij in het bloed. Gedifferentieerde schildklierkankers hebben ook de mogelijkheid om dit te maken. Idealiter, zodra de patiënt een ingreep voor papillaire of folliculaire schildklierkanker heeft gehad, zou het thyroglobuline niveau echt laag moeten zijn omdat er geen schildklierweefsel meer is, omdat de patiënt een operatie en/of radioactief jodium heeft gehad. De kanker is er in principe niet meer. Als we een thyroglobulineniveau zien, zegt dat ons dat er nog wat normaal schildklierweefsel of schildklierkanker is. En als het niveau laag begon en dan begint te stijgen, is dat verontrustend omdat het niveau zeer, zeer laag zou moeten zijn.
We hebben een paar manieren om dit te bekijken. We meten het thyroglobulinegehalte in het bloed met behulp van immunoassays. De thyroglobuline niveaus moeten altijd worden gemeten met het antithyroglobuline antilichaam, want als u eiwitten of antilichamen heeft die thyroglobuline binden, kunt u misleidende resultaten krijgen. Hoe vaak we dit doen hangt echt af van de context van de patiënt. Als iemand heel stabiel is, als de resectiemarges van de kanker vrij en schoon zijn, en als de stadiëring geschikt is en de patiënt positieve vooruitzichten heeft, zullen we de controle en het testen misschien niet zo vaak doen. Als we daarentegen een patiënt zien, hem onderzoeken en een lymfeklier vinden, moeten we dat vaker doen. Ik zou willen benadrukken dat de grootste dienst die we onze patiënten met schildklierkanker kunnen bewijzen, erin bestaat hun toestand in de juiste context te plaatsen. Met andere woorden, niet iedereen zal dezelfde behandeling krijgen en dat is zoals het moet zijn. Sommige mensen zullen een hoger risico lopen en vaker moeten worden gecontroleerd, en andere mensen zullen een zeer laag risico lopen en hun interval voor controle zal veel langer zijn.
Thyroglobuline wordt geproduceerd door normaal schildklierweefsel en door gedifferentieerde schildklierkankers en wordt gemeten in het bloed. Thyroglobulinemeting is het nuttigst als het wordt gedaan wanneer het TSH hoog is. Een hoog TSH wordt gezien na verwijdering van de schildklier als thyroxinevervanging niet adequaat is of na injectie van biosynthetisch TSH. Als de thyroglobulinespiegels laag zijn, zelfs in aanwezigheid van stimulatie door een verhoogd TSH, is dit zeer geruststellend en wijst dit op afwezigheid van recidief bij papillaire en folliculaire schildklierkankers (gedifferentieerde schildklierkankers). Recentere gevoelige thyroglobulinetests kunnen veel lagere niveaus van serum thyroglobuline opsporen en geven vergelijkbare informatie als de waarden die vroeger door TSH-stimulatie werden verkregen. Een stijgend niveau van serum thyroglobuline kan wijzen op een recidief, zelfs indien beeldvorming negatief is. Verschillende stappen kunnen gelijktijdig voorkomen in de controle op een recidief bij gedifferentieerde schildklierkankers. Deze stappen omvatten beeldvormingsstudies en bloedonderzoek. Om de betekenis van serum thyroglobuline volledig te kunnen beoordelen, worden tegelijkertijd antithyroglobuline antilichamen aangevraagd. De aanwezigheid van thyroglobuline antilichamen kan de thyroglobuline schattingen in de war sturen. In zeldzame gevallen kan een stijgende titer van antithyroglobuline antilichamen wijzen op een recidief van gedifferentieerde schildklierkanker. De frequentie van het testen hangt af van de individuele patiënt en kan variëren van enkele maanden tot 6 maanden of zelfs langer. Periodieke risico-evaluatie kan het mogelijk maken de status van een patiënt te wijzigen in een hoger of lager risico.
Financial Disclosure:Dr. Peiris heeft geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of leverancier van een dienst die in dit artikel wordt genoemd.
PERSPECTIEF
Stijgende incidentie vraagt om meer onderzoek
Nazanene Esfandiari, MD
Er is een stijging in de incidentie van schildklierkanker in de afgelopen 30 jaar, vooral in kleine schildklierkankers. Ondanks de stijging van het aantal nieuw gediagnosticeerde schildklierkankers, is de mortaliteit relatief stabiel gebleven. De stijgende incidentie van schildklierkanker in de Verenigde Staten is voornamelijk te wijten aan de toegenomen opsporing van kleinere papillaire kankers; met tumorgrootte ≤ 2 cm. Driekwart van alle schildklierkankerdiagnoses komt voor bij vrouwen. De meerderheid van de patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker (DTC) heeft een goede prognose. Op basis van de 2016 richtlijnen van de American Thyroid Association voor DTC, moet het risico op recidief worden gecategoriseerd als laag risico groep, intermediair risico groep en hoog risico groep, naast het American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumor, Node, Metastasen (TNM) stadium. Bij patiënten met DTC met een laag risico is het risico van recidief een continuüm, waarbij recidief optreedt bij 1-5% en de 10-jaars ziektespecifieke overleving 95% tot 100% bedraagt. De meeste van deze patiënten zouden in stadium I of II worden ingedeeld. De laatste paar jaar is het traditionele paradigma van “one size fits all” verschoven naar een meer geïndividualiseerde risico-evaluatie. Op basis van verschillende gepubliceerde studies heeft de groep met een laag risico geen baat bij een behandeling met radioactief jodium (RAI). Daarentegen is RAI-behandeling aangewezen bij patiënten met verre metastasen en aanwijzingen van jodium-avide ziekte op een radiojodiumscan. Sommige patiënten in de intermediaire risicogroep hebben mogelijk RAI-behandeling nodig.
Met de recente verschuiving naar minder intensieve therapie, is er behoefte aan meer studies die de optimale bewaking op lange termijn bepalen. Aangezien de meerderheid van de patiënten met DTC in de lage risicogroep valt, bestaat de follow-up uit lichamelijk onderzoek, echografie van de hals, serum TSH-spiegel, plasma thyroglobuline-spiegel (Tg), en plasma thyroglobuline-antilichamen. Tijdens de follow-up van patiënten die een totale thyroïdectomie ondergingen, is de stijging van de thyroglobulinespiegel of van de thyroglobuline-antilichamen zonder stijging van de thyroglobulinespiegel gewoonlijk een aanwijzing voor een recidief van schildklierkanker. Het nut van thyroglobulinespiegels na lobectomie blijft echter onbekend. Nek US is het eerste beeldvormingsonderzoek om te screenen op een recidief na totale thyreoïdectomie en de optimale frequentie van nek echografie na lobectomie is ook onbekend. Radiojoodscan met behandeling met radiojood zou geïndiceerd kunnen zijn bij bepaalde DTC-patiënten na totale thyreoïdectomie met stijgende Tg-spiegels. Positronemissietomografie (PET-scan) kan recidief opsporen bij patiënten met negatieve RAI-scan en stijgende Tg-spiegels. Verdere beeldvorming zoals CT van hals, borst en abdomen en botscan kunnen geïndiceerd zijn voor verdere follow-up van patiënten met aanwijzingen voor een recidief.
Bij patiënten met aanwijzingen voor tumorprogressie en een niet-jodium-avide tumor, is chirurgie de enige curatieve optie. In geval van multipele progressieve metastasen heeft de recente nieuwe behandeling met tyrosinekinaseremmers echter veelbelovende resultaten opgeleverd voor de behandeling van progressieve schildklierkanker. Deze geneesmiddelen zijn niet zonder ernstige bijwerkingen en zij moeten na zorgvuldige overweging worden aanbevolen. Een andere mogelijkheid is om deze patiënten in te schrijven voor klinische proeven. De meerderheid van gedifferentieerde schildklierkanker heeft echter een goede prognose en patiënten leven zonder veel significante morbiditeit gerelateerd aan hun schildklierkanker.
Financial Disclosure:De auteur heeft geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of leverancier van een dienst genoemd in dit artikel.