Databáze vzácných onemocnění
Přesná příčina amyotrofické laterální sklerózy není známa. Jako možné příčiny onemocnění bylo navrženo několik faktorů, včetně infekce neidentifikovaným virem, abnormální imunitní reakce (např. autoimunity), toxického působení některých minerálů (např. hliníku) a/nebo dalších faktorů. Žádný z nich však nebyl prokázán.
Studie zveřejněná v lednovém čísle časopisu Neurology z roku 2000 podporuje teorii, že existuje virová souvislost. Vědci z University of California at Irvine College of Medicine a Rockefellerovy univerzity ve francouzském Lyonu objevili virus v míše 15 ze 17 pacientů s ALS. Virus, podobný viru Echovirus-7, který je znám jako původce meningitidy a vzácných případů encefalitidy, byl nalezen pouze u jednoho z 29 lidí, kteří zemřeli z jiných příčin.
Podle vědců je přibližně 10 % všech případů ALS rodinných. Zprávy v lékařské literatuře uvádějí, že existuje několik forem dědičné ALS, které mohou mít autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní dědičnost. Příznaky spojené s autozomálně dominantní ALS se obvykle projeví v dospělosti, ve vzácných případech však může dojít k nástupu v dospívání. U jedinců s autozomálně recesivními formami ALS se příznaky obvykle objevují během dětství nebo dospívání (juvenilní nástup).
Lidské vlastnosti, včetně klasických genetických onemocnění, jsou výsledkem interakce dvou genů, jednoho získaného od otce a druhého od matky. U dominantních poruch se projeví jedna kopie chorobného genu (získaná buď od matky, nebo od otce), která „dominuje“ nad druhým normálním genem a vede ke vzniku onemocnění. Riziko přenosu poruchy z postiženého rodiče na potomka je 50 % pro každé těhotenství bez ohledu na pohlaví výsledného dítěte.
U recesivních poruch se onemocnění neobjeví, pokud člověk nezdědí od každého z rodičů stejný defektní gen pro stejný znak. Pokud jedinec obdrží jeden normální gen a jeden gen pro onemocnění, bude přenašečem onemocnění, ale obvykle se u něj neprojeví žádné příznaky. Riziko přenosu onemocnění na děti páru, který je oba nositelem recesivní poruchy, je 25 %. Padesáti procentům jejich dětí hrozí, že budou přenašeči onemocnění, ale obvykle nebudou vykazovat příznaky poruchy. Dvacet pět procent jejich dětí může dostat oba normální geny, jeden od každého rodiče, a budou geneticky normální (pro daný znak). Riziko je stejné pro každé těhotenství.
Přibližně v 15 až 20 procentech případů dědičné ALS se porucha dědí jako autozomálně dominantní znak v důsledku abnormálních změn (mutací) genu známého jako superoxid dismutáza-1 (SOD1). (Tyto případy poruchy se někdy označují jako ALS1.) Gen SOD1 kóduje enzym zvaný superoxiddismutáza. Mutace genu SOD1 se mohou vyskytnout také spontánně z neznámých důvodů (sporadicky), což vede k ojedinělým případům onemocnění (sporadická ALS). Stejně jako u autozomálně dominantní ALS se sporadická ALS obvykle projeví v dospělosti. Gen SOD1 se nachází na dlouhém raménku (q) chromozomu 21 (21q22.1).
Chromozomy se nacházejí v jádře všech tělesných buněk. Jsou nositeli genetických charakteristik každého jedince. Páry lidských chromozomů jsou očíslovány od 1 do 22, přičemž u mužů je nerovný 23. pár chromozomů X a Y a u žen dva chromozomy X. V případě, že chromozomy X a Y jsou očíslovány od 1 do 22, jsou u žen dva. Každý chromozom má krátké rameno označené jako „p“ a dlouhé rameno označené písmenem „q“. Chromozomy se dále dělí na pásy, které jsou očíslovány.
V některých vzácných případech sporadické nebo autozomálně dominantní ALS může být náchylnost k onemocnění důsledkem absence genetického materiálu (delece) nebo přítomnosti dodatečného genetického materiálu (inzerce) v genu známém jako NEFH (neboli neurofilamentový protein, těžký polypeptid). Gen NEFH se nachází na dlouhém raménku chromozomu 22 (22q12.2).
Na dlouhém raménku chromozomu 9 (9q34) byla navíc zmapována vzácná forma autozomálně dominantní ALS (označovaná jako ALS4). Ačkoli autozomálně dominantní ALS má obvykle nástup v dospělosti, tato forma poruchy se obvykle projeví až ve druhé dekádě života.
Jedna autozomálně recesivní forma poruchy (označovaná jako ALS2) byla spojena s dlouhým ramenem chromozomu 2 (2q33). ALS2 je pomalu progredující, časně nastupující forma onemocnění, někdy nazývaná juvenilní dědičná ALS a vyskytující se u populací v severní Africe a na Blízkém východě.
V říjnu 2001 oznámil výzkumný tým objev mutace genu zodpovědného za ALS2. Tato zjištění také objasňují, proč lékaři zaměňovali ALS2 s jiným neurodegenerativním onemocněním známým jako juvenilní primární laterální skleróza. U obou onemocnění byly nalezeny různé mutace stejného genu, což svědčí o společném genetickém původu.
Při ALS2 se příznaky obvykle objevují v první nebo druhé dekádě života a postupují pomalu po dobu 10 až 15 let. U ALS1 se příznaky obvykle objevují, když je jedinci 40 nebo 50 let, a onemocnění postupuje rychleji.
Další autozomálně recesivní forma ALS (označovaná ALS5) byla navíc mapována na dlouhé rameno 15. chromozomu (15q15.1-q21.1). Probíhající výzkum se snaží dále charakterizovat různé dědičné formy ALS.
Podle studie zveřejněné v srpnovém čísle časopisu „Nature Structural Biology“ z roku 1999 může hrát určitou roli při vzniku ALS transport mědi do buněk. Měď je těžký kov, který je součástí několika proteinů a je nezbytný pro správné fungování buněk. Za normálních okolností přenáší měď k příslušnému cíli v buňkách specializovaný protein známý jako „transportér mědi“. Jedním z cílů je enzym superoxiddismutáza (SOD), který je kódován genem SOD1. (Další informace o genu SOD1 najdete výše.) Enzym SOD hraje důležitou roli při neutralizaci škodlivých „volných radikálů“, které se hromadí v buňkách.
Volné radikály jsou sloučeniny vznikající při chemických reakcích v těle. Předpokládá se, že hromadění volných radikálů v tělesných tkáních nakonec způsobuje poškození a zhoršení funkce buněk. Některé enzymy, včetně enzymu SOD, slouží k neutralizaci nebo podpoře eliminace škodlivých volných radikálů. Enzymy jsou bílkoviny produkované buňkami, které urychlují průběh chemických reakcí v těle.
Jak bylo uvedeno výše, někteří jedinci s autozomálně dominantní nebo sporadickou ALS mají mutace genu, který kóduje enzym SOD (gen SOD1). V takových případech může měď, když se dostane k mutovanému genu SOD1, reagovat abnormálně, což má za následek buněčné poškození, které může v konečném důsledku způsobit ochabování svalů (atrofii), jež je pozorováno u jedinců s ALS. Vědci charakterizovali strukturu proteinu „transportéru mědi“ a získali lepší představu o jeho fungování. Tyto informace mohou vědcům umožnit určit způsoby, jak inhibovat přenos mědi do mutovaného genu SOD1, což by mohlo oddálit nebo zabránit příznakům spojeným s ALS. Je však třeba provést ještě mnoho dalších výzkumů, než bude možné určit, zda tato zjištění mají praktický dopad na léčbu.