Historie africké trypanosomózy
Raný novověk
V raném novověku je historie lidské africké trypanosomózy úzce spojena s obchodem s otroky. První zprávy o spavé nemoci pocházejí od lodních lékařů a zdravotníků, kteří pracovali pro otrokářské společnosti. Protože spavá nemoc způsobovala stále větší ztráty, tlačili majitelé lodí a obchodníci s otroky na své lodní lékaře, aby tuto strašidelnou nemoc zkoumali. V roce 1734 zveřejnil anglický námořní chirurg John Aktins (1685-1757) první přesnou lékařskou zprávu o africké spavé nemoci. Zatímco však Aktins popsal pouze neurologické příznaky pozdního stadia spavé nemoci, anglický lékař Thomas Winterbottom (1766-1859) zveřejnil v roce 1803 zprávu, v níž se zmiňuje o charakteristickém příznaku zduření lymfatických žláz podél zadní části krku v raném stadiu nemoci . Zmínil také, že tento příznak znali již dávno arabští obchodníci s otroky, kteří se zdržovali nákupu otroků s tímto příznakem . Přestože v průběhu 19. století přibývalo zpráv o spavé nemoci a lidská africká trypanosomóza se stala dobře známým onemocněním, nikdo neměl skutečnou představu o podstatě nemoci .
Objev komplexu mouchy tse-tse a trypanosomů
Byl to skotský misionář a badatel David Livingston (1813-1875), který jako první vyslovil domněnku, že nagana je způsobena kousnutím mouchy tse-tse. V roce 1852 informoval o výskytu nemoci v údolích řek Limpopo a Zambezi a na březích jezer Nyasa a Tanganika, na kterou uhynul veškerý dobytek, který převážel po pokousání mouchami tse-tse . Trvalo však dalších 40-50 let, než byly trypanosomy identifikovány jako původci nagany a spavé nemoci. V roce 1895 skotský patolog a mikrobiolog David Bruce (1855-1931) (obr. 2) objevil T. brucei jako původce trypanosomózy skotu (nagana skotu) . První jednoznačné pozorování trypanozom v lidské krvi provedl britský koloniální chirurg Robert Michael Forde (1861-1948) v roce 1901, když vyšetřoval kapitána parníku v Gambii . Nejprve se domníval, že nalezené organismy jsou červi, ale anglický lékař Joseph Everett Dutton (1874-1905) je o několik měsíců později identifikoval jako trypanosomy a v roce 1902 navrhl druhové jméno Trypanosoma gambiense (nyní T. b. gambiense) . Ve stejném roce italský lékař a patolog Aldo Castellani (1878-1971) nalezl trypanosomy v mozkomíšním moku pacientů se spavou nemocí a vyslovil domněnku, že způsobují spavou nemoc . O rok později poskytl Bruce přesvědčivý důkaz, že spavou nemoc přenášejí mouchy tse-tse . V té době se však domníval, že trypanosomy přenášejí mouchy tse-tse mechanicky . Byl to německý vojenský chirurg Friedrich Karl Kleine (1869-1951), který v roce 1909 prokázal cyklický přenos T. brucei mouchami tse-tse . To přimělo Bruce změnit svůj původní názor o mechanickém přenosu trypanozom a místo toho popsat celý vývojový cyklus parazitů v jejich hmyzím hostiteli . Mezitím byly v letech 1904 a 1905 belgickým lékařem Alphonsem Brodenem (1875-1929) a německým námořním lékařem Hansem Ziemannem (1865-1905) objeveny další dva druhy trypanozomů patogenních pro zvířata – T. congolense a T. vivax . Druhý lidský patogenní druh trypanosom, T. rhodesiense (nyní T. b. rhodesiense), byl nakonec objeven v roce 1910 parazitology Johnem Williamem Watsonem Stephensem (1865-1946) a Haroldem Benjaminem Fanthamem (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Tento skotský bakteriolog identifikoval T. brucei jako etiologického původce nemoci nagana.
Epidemie a kontrola nemoci
Ve 20. století proběhly v Africe tři závažné epidemie spavé nemoci. První začala v roce 1896 a trvala do roku 1906 a postihla především Ugandu a Kongo . Jednalo se o ničivou epidemii, při níž podle odhadů zemřelo 300 000, resp. 500 000 lidí v povodí Konga a v ohnisku Busoga v Ugandě a Keni . Katastrofální následky epidemie znepokojily koloniální správy do té míry, že vyslaly vědecké mise, aby nemoc prozkoumaly (viz výše) a vyvinuly lék . Francouzský lékař Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) a francouzský biolog Félix Mesnil (1868-1938) jako první v roce 1902 oznámili, že arzenit sodný je účinný u nakažených laboratorních zvířat . V roce 1904 publikovali kanadský lékař Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) a rakouský lékař a zoolog Anton Breinl (1880-1944) práci, v níž informovali o tom, že arsenitová droga atoxyl může vyléčit experimentálně nakažená zvířata . Domnívali se, že je lepší než jakákoli jiná dosud testovaná arsenová sloučenina a relativně atoxický (odtud název) . Německý lékař Robert Koch (1843-1910), který zkoumal trypanocidní působení atoxylu na pacientech trpících spavou nemocí na Sseseho ostrovech nacházejících se na severozápadě Viktoriina jezera, však zjistil, že lék rozhodně není netoxický; z 1622 pacientů léčených atoxylem Koch pozoroval 22 případů atrofie zrakového nervu s úplnou slepotou . V roce 1907 Koch o těchto komplikacích informoval německého vědce Paula Ehrlicha (1854-1915) a poradil mu, aby lék atoxyl vylepšil . Již v roce 1904 se Ehrlich začal zajímat o chemoterapii trypanosomózy a vyvinul barvivo trypanová červeň, které se ukázalo jako léčebné i profylaktické pro T. equinum (druh trypanosom, který způsobuje Mal de Caderas u koní ve Střední a Jižní Americe) u myší, ale ne pro T. brucei . Nakonec to byl Ehrlichův bývalý asistent Wilhelm Roehl (1881-1929), který v roce 1916 s pomocí malého týmu chemiků a německé chemické a farmaceutické společnosti Bayer vyvinul první účinný lék na léčbu spavé nemoci. Tato sloučenina, Bayer 205, (později pojmenovaná suramin) se dodnes používá v terapii časných stadií infekce T. b. rhodesiense . O rok dříve objevili americký chemik Walter A. Jacobs (1883-1967) a americký imunolog Michael Heidelberger (1888-1991) organo-arsenický tryparsamid. Ten byl prvním lékem, který se používal k léčbě pozdních stadií spavé nemoci samostatně nebo v kombinaci se suraminem, a používal se také při léčbě trypanosomózy zvířat . Oba léky pomohly v boji proti druhé velké epidemii spavé nemoci, která začala v řadě afrických zemí v roce 1920 a odezněla koncem 40. let 20. století (obr. 3) . Dalším důležitým opatřením směřujícím ke zvládnutí epidemie spavé nemoci v roce 1920 bylo zavedení mobilních týmů . Tuto metodu systematického odhalování případů a léčby s cílem eliminovat rezervoár parazitů navrhl francouzský vojenský chirurg Eugène Jamot (1879-1937). V roce 1926 bylo Jamotovi po dlouhém odporu jeho nadřízených v Paříži umožněno zřídit v Kamerunu speciální službu, která prokázala účinnost jeho přístupu; během 11 let klesla úroveň výskytu spavé nemoci z 60 % v roce 1919 na 0,2-4,1 % v roce 1930 . Následně i další koloniální mocnosti zavedly metodu mobilních týmů pro kontrolu spavé nemoci T. b. gambiense . Dalšími přístupy ke kontrole africké trypanosomózy byla kontrola vektorů, kontrola rezervoárů hostitelů a ničení zvěře . Kontrola vektorů byla zavedena již v roce 1910 a zahrnovala používání různě konstruovaných pastí a mýcení křovin. V letech 1920-1940 vedla kontrola rezervoárů hostitelů a hubení zvěře, které se na doporučení Bruce provádělo především ve východní Africe, k výraznému snížení, ale nikdy k vyhubení populace mouchy tse-tse . Třetí lék pro léčbu časného stadia spavé nemoci T. b. gambiense, pentamidin, vyvinul anglický chemik Arthur James Ewins (1882-1958) z farmaceutické společnosti May and Baker v roce 1937 . Po objevení jeho insekticidních vlastností v roce 1939 se DDT začalo používat do roku 1949 v naději, že se podaří osvobodit od much tse-tse velké části endemických oblastí . V roce 1949 byl rovněž zaveden arsenik melarsoprol, který vyvinul švýcarský patolog, mikrobiolog a chemik Ernst Friedheim (1899-1989) pro léčbu pozdního stadia lidské africké trypanosomózy. Byl to první a dosud jediný účinný lék na pozdní stadium spavé nemoci T. b. rhodesiense. Od 50. let 20. století je k dispozici několik léků pro chemoterapii trypanosomózy zvířat. Patří mezi ně fenanthridinové deriváty homidium bromid (Ethidium®, Novidium®) a isometamidium chlorid (Samorin®, Trypamidium®), aminochinaldinový derivát chinapyramin (Anthrycid®) a aromatický diamidin diminazen aceturát (Berenil®) . Nakonec kombinace použití chemoterapie, systematického odhalování případů a kontroly vektorů vedla na počátku 60. let 20. století k dramatickému snížení výskytu spavé nemoci (obr. 3) .
Počet hlášených případů spavé nemoci a screening populace, 1939-2004. Šedé sloupce, počet hlášených případů; černé kruhy, vyšetřená populace. Data převzata z .
Dalšími faktory, které ovlivnily epidemiologii spavé nemoci v první polovině minulého století, jsou socioekonomické podmínky vytvořené během kolonizace Afriky. Vynikajícím příkladem je epidemie spavé nemoci v severocentrálním okrese Uele v bývalém Belgickém Kongu, nyní známém jako Demokratická republika Kongo . Kolonizace této oblasti v prvním desetiletí 19. století byla zdlouhavá a brutální. Velké množství lidí bylo vysídleno a mnoho z nich zažilo hladomor. To vytvořilo ideální prostředí pro šíření nemoci a spavá nemoc se v této oblasti během následujících 15 let stále více prosazovala a šířila se epidemicky. Teprve v polovině 20. let 20. století zavedly koloniální mocnosti v oblasti Uele lékařské služby. O pět let později byla epidemie pod kontrolou, jak tvrdily belgické úřady, díky lékařským zásahům. Je však pravděpodobné, že na poklesu spavé nemoci mělo stejnou zásluhu zlepšení výživy a hygieny jako lékařské zásahy . Ve 30. letech 20. století již mnoho lidí v Belgickém Kongu netrpělo intenzivním sociálním a ekonomickým rozvratem a naučilo se lépe vyrovnávat s pravidly a kontrolami koloniálních mocností, zatímco Belgičané zároveň ukončili své sociálně inženýrské praktiky náhlého přesídlování celých komunit .
V polovině 60. let 20. století se většina zemí s výskytem trypanosomózy osamostatnila a přestala být podporována svými bývalými koloniálními mocnostmi. V důsledku dekolonizace došlo v mnoha afrických zemích k politické nestabilitě a hospodářskému úpadku s katastrofálním dopadem na zdravotnictví. Po desetiletí nízké endemičnosti přestala být kontrola trypanosomózy prioritou. V důsledku toho byly kontrolní programy zastaveny a screening populace se snížil na velmi malý počet lidí (obr. 3) . Obavy z vlivu DDT na životní prostředí vedly v 70. letech 20. století k celosvětovému zákazu používání tohoto insekticidu v boji proti přenašečům nemocí. Výsledkem toho všeho bylo, že od poloviny 70. let 20. století dochází k neustálému nárůstu počtu hlášených případů spavé nemoci (obr. 3) . To byl počátek třetí a poslední epidemie spavé nemoci ve 20. století, která postihla především Angolu, Kongo, jižní Súdán a oblast západního Nilu v Ugandě . Situace se neměnila až do roku 1990, kdy byl k léčbě pozdního stadia spavé nemoci T. b. gambiense zaveden eflornitin (DL-α-difluorometylornitin, DFMO), selektivní inhibitor ornitin dekarboxylázy. Eflornitin byl původně vyvinut vědci z Merrellova výzkumného ústavu ve Štrasburku pro léčbu rakoviny , ale poté bylo zjištěno, že je účinným léčebným prostředkem proti T. b. gambiense. Přestože je režim podávání přísný a náročný, byl eflornitin vítanou alternativou k léčbě melarsoprolem, protože je méně toxický.
Současný vývoj a současná situace
Na přelomu tisíciletí dosáhl rozsah spavé nemoci opět téměř úrovně epidemií z počátku století (obr. 3) . Situace se ještě zhoršila, protože byla zastavena výroba eflornitinu a hrozilo ukončení výroby melarsoprolu. Naštěstí se v roce 2001 Světová zdravotnická organizace (WHO) dohodla s farmaceutickými společnostmi Aventis (nyní Sanofi-Aventis) a Bayer AG na bezplatném poskytování léků proti spavé nemoci pro endemické země . Distribucí léků byla pověřena humanitární organizace Lékaři bez hranic. Do roku 1997 byl posílen dozor a od roku 1998 počet nových případů neustále klesá (obr. 3) . V současné době se odhaduje, že počet nakažených pacientů se pohybuje mezi 50 000 a 70 000 .
V roce 2001 zahájila Organizace africké jednoty (OAJ) novou iniciativu, celoafrickou kampaň za vymýcení tse-tse a trypanosomózy (PATTEC), jejímž cílem je vymýtit mouchu tse-tse z Afriky . Plánovalo se použít celoplošný přístup využívající pasti s pachovými návnadami, terče ošetřené insekticidy a nálevkami a letecký postřik insekticidy v ultranízkém objemu ke snížení populace mouchy tse-tse a nakonec techniku sterilních samců k zajištění úplné eliminace cílového druhu Glossina . Technika sterilních samců byla úspěšně použita při eradikaci much tse-tse, a tím i trypanosomózy na ostrově Zanzibar v roce 1997 . Na rozdíl od projektu na Zanzibaru, který byl úspěšný, protože se uskutečnil na ostrově (izolovaná oblast o rozloze 1 651 km2 ) zamořeném pouze jedním druhem mouchy tse-tse, se však iniciativa PATTEC musí vypořádat s rozsáhlou oblastí subsaharské Afriky (~10 milionů km2 ) obývanou nejméně 7 různými druhy Glossina, které jsou považovány za přenašeče spavé nemoci. Mnozí vědci jsou proto skeptičtí, že projekt PATTEC bude úspěšný, protože podobné eradikační kampaně v minulosti selhaly, protože se nepodařilo izolovat oblasti zamořené mouchou tse-tse. Obavy vzbuzují také obrovské náklady spojené s projektem eradikace, protože většina zapojených zemí patří k nejzadluženějším chudým zemím světa .
Jediným novým kandidátem na léčbu spavé nemoci, který je v současné době ve vývoji, je diamidin pafuramidin (DB289). V lednu 2007 byla dokončena registrace pafuramidinu do III. fáze klinických studií v Demokratické republice Kongo a Angole, což je poslední krok před registrací této látky jako léku proti lidské africké trypanosomóze. Pokud bude pafuramidin úspěšný, bude to první perorálně dostupná léčba spavé nemoci v raném stadiu. Dalším přístupem ke zlepšení léčby spavé nemoci je vývoj kombinované léčby. V současné době se v Ugandě v randomizované klinické studii testuje lék proti Chagasově chorobě, nifurtimox, v kombinaci s melarsoprolem nebo eflornitinem .
Je také naléhavě zapotřebí přesných nástrojů pro diagnostiku lidské africké trypanosomózy. Stávající testy pro diagnostiku nejsou dostatečně citlivé a specifické vzhledem k charakteristicky nízkému počtu parazitů nalezených v krvi pacientů se spavou nemocí. Nadace pro inovativní novou diagnostiku (FIND) a Světová zdravotnická organizace proto v roce 2006 zahájily novou iniciativu na vývoj nových diagnostických testů na podporu kontroly spavé nemoci . Očekává se, že nový test umožní včasné odhalení případu a zjednoduší stanovení stadia onemocnění, a tím zlepší zvládání nemoci a podpoří eliminaci spavé nemoci jako problému veřejného zdraví.
.