Mechanismus fotokoagulace sítnice – jak funguje laser?
Není žádným překvapením, že při léčbě ischemické choroby hraje důležitou roli kyslík. Diabetická retinopatie a okluze sítnicových žil jsou ischemická onemocnění, která se vyznačují neperfuzí kapilár a nedostatkem průtoku krve a kyslíku. Ischemická hypoxie stimuluje produkci cytokinů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), což vede k neovaskularizaci a tvorbě edému. Tradiční laserová fotokoagulace sítnice jednoduše zničí některé fotoreceptory, sníží spotřebu kyslíku v sítnici a obnoví rovnováhu mezi nabídkou a poptávkou po kyslíku.
Pan-retinální fotokoagulace a proliferativní diabetická retinopatie
Tradičně se proliferativní diabetická retinopatie léčila pan-retinální fotokoagulací laserem s viditelným světlem. V klinické praxi se jedná o mírné až středně silné laserové popáleniny, které na sítnici vytvoří světle šedou skvrnu. Taková aplikace mírného až středně silného laseru koaguluje pigmentový epitel sítnice a přilehlé fotoreceptory, ale vnitřní sítnici ponechá neporušenou (viz obrázek 1).1 Fotoreceptory spotřebují více kyslíku než většina buněk v těle a jejich zničení je účinným způsobem, jak snížit spotřebu kyslíku sítnicí. Typický vzor panretinální fotokoagulace přibližně 1 200-1 500 popálenin o průměru 0,5 mm může snížit počet fotoreceptorů a spotřebu kyslíku vnější sítnice přibližně o 20 %.
Je třeba mít na paměti, že diabetická retinopatie se týká převážně vnitřní sítnice. To znamená, že musíme vysvětlit, jak srážení buněk a ničení spotřeby kyslíku ve vnější sítnici ovlivňuje vnitřní sítnici. Vysvětlení pro to nalezneme ve dvojí cirkulaci a zásobování sítnice kyslíkem. Většina kyslíku přiváděného do sítnice pochází z choriocapillaris a difunduje do vnější sítnice, kde je spotřebováván fotoreceptory.
Obvykle existuje buď minimum kyslíkového napětí uprostřed sítnice2 , nebo kyslíkové rozvodí mezi vnitřní a vnější sítnicí. Za normálních okolností se u člověka kyslík z cévnatky nedostává do vnitřní sítnice; to však již neplatí, pokud byly fotoreceptory zničeny a spotřeba kyslíku ve vnější sítnici se dramaticky snížila. Tok kyslíku z cévnatky nyní může pronikat do vnější sítnice, aniž by byl spotřebován, a může se dostat do vnitřní sítnice, kde zvyšuje napětí kyslíku3-7 a zlepšuje hypoxii8 (viz obrázek 2).
To původně prokázali Stefánsson a spol. v roce 19815 a nedávno to potvrdili Budzynski a spol.9 Tento dodatečný přísun kyslíku do vnitřní sítnice kompenzuje snížený přísun sítnicovým oběhem. Dochází ke korekci hypoxie a normalizaci produkce hypoxií indukovaných cytokinů, jako je VEGF (viz obrázek 3).10,11
Hypoxie je přirozeným stimulátorem VEGF a neovaskularizace a korekce této hypoxie laserovým ošetřením je dokonalým způsobem, jak tento proces zastavit.
Starlingův zákon a makulární edém
Vývoj makulárního edému se řídí principy Starlingova zákona,12 stejně jako obecně vazogenní edém. Na jedné straně je zvýšená propustnost cév sítnice způsobena hypoxií indukovaným VEGF, což vede k úniku osmoticky aktivních molekul do tkáně a následně k úniku vody, tj. ke vzniku edému. Na druhé straně hydrostatický tlak v kapilárách a venulách a zvyšuje tok vody z cév do tkáně.
Laserová léčba a zvýšená oxygenace ovlivňují makulární edém prostřednictvím těchto dvou různých mechanismů.13 Zaprvé, snížená hypoxie sníží produkci VEGF a sníží permeabilitu cév. Za druhé, autoregulační konstrikce arteriol pak snižuje hydrostatický tlak v kapilárách a venulách, čímž snižuje tok tekutiny z cév do tkáně a snižuje tvorbu edému. Podle definice je edém abnormální akumulace vody ve tkáni a rozvoj a regrese edému je založena na pohybu vody mezi cévním a tkáňovým kompartmentem.14
Starlingův zákon popisuje výměnu vody v ustáleném stavu mezi cévním kompartmentem a mimobuněčným kompartmentem tkáně.15 Hydrostatický tlak v cévě žene vodu do tkáně a proti tomu působí onkotické (osmotické) tlakové rozdíly mezi krví a tkání. Starlingův zákon říká, že pro rovnováhu ve výměně tekutin mezi cévami a tkání musí být gradienty hydrostatického a onkotického tlaku stejné a opačné:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP představuje gradient hydrostatického tlaku a ΔQ gradient osmotického tlaku mezi cévním a tkáňovým oddílem.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel je hydrostatický tlak v mikrocirkulaci a πtissue je hydrostatický tlak ve tkáni, který se v oku rovná
intraokulárnímu tlaku.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel je osmotický tlak v mikrocirkulaci a θtissue je osmotický tlak ve tkáni.
V normálním stavu jsou tyto síly v rovnováze a nedochází k čistému pohybu vody mezi tkáňovým a cévním kompartmentem. Pokud se osmotický tlak, θtissue, ve tkáni zvýší únikem plazmatických bílkovin z kapilár do tkáňového kompartmentu, ΔQ se sníží a vznikne edém. Tento únik a osmotickou rovnováhu řídí VEGF, který je ovlivňován hladinou kyslíku. Laserová léčba, která snižuje hypoxii, sníží VEGF, únik a osmotický tlak ve tkáni, a tím zvýší ΔQ a sníží tvorbu otoku.
Pokud se zvýší hydrostatický tlak, πvessel, v kapilárách a venulách, žene to vodu do tkáně a vzniká otok, zatímco snížení hydrostatického tlaku krve, πvessel, by snížilo otok za předpokladu, že onkotické tlaky jsou konstantní. Sítnicové arterioly slouží jako odporové cévy a kontrolují hydrostatický tlak směrem dolů. Průměr sítnicových arteriol je řízen hladinou kyslíku. Při hypoxii mají rozšířené arterioly menší odpor, a proto se průtok krve a hydrostatický tlak, πvessel, zvyšuje níže po proudu v kapilárách a venulách, kde vysoký hydrostatický tlak rozšiřuje tyto tenkostěnné cévy podle LaPlaceova zákona. Průměr arteriol a venul v sítnici je ukazatelem hydrostatického tlaku krve v mikrocirkulaci sítnice. Před vznikem diabetického makulárního edému se sítnicové arterioly a venuly postupně rozšiřují.16,17 Po ošetření makuly laserem se arterioly a venuly zužují18 , protože edém sítnice ustupuje. Stejný průběh je pozorován u okluze větve sítnicové žíly.19
Studie na lidech
Studie okysličení sítnice tradičně vyžadovaly invazivní technologii, a proto byla většina studií prováděna na pokusných zvířatech. Dvě skupiny však použily invazivní měření tenze kyslíku ke studiu kyslíkového efektu laserové léčby u diabetických pacientů podstupujících vitrektomii. Stefánsson a spol.6 zjistili u diabetických pacientů významně vyšší tenzi kyslíku nad oblastmi ošetřenými laserem než nad oblastmi neošetřenými (viz obrázek 4), zatímco Maeda a spol.20 nikoliv.
Nejnověji21 jsme vyvinuli neinvazivní spektrofotometrický retinální oxymetr, který lze klinicky použít u lidských pacientů (viz obrázek 5). Pomocí tohoto přístroje jsme zaznamenali významné zvýšení saturace sítnice kyslíkem po laserovém ošetření okluzí sítnicových žil a diabetické retinopatie.22-25
Existuje také mnoho nepřímých důkazů, které podporují zlepšení oxygenace po fotokoagulaci sítnice u lidí.26 Je dobře známo, že průtok krve sítnicí a průměry cév jsou nepřímo úměrné tenzi kyslíku. Vysoká hladina kyslíku vede k vazokonstrikci a snížení průtoku krve.27 Feke a spol.28 prokázali, že po panretinální fotokoagulaci u lidských diabetiků dochází ke snížení průtoku krve sítnicí, což potvrdili Grunwald a spol.29 Fujio a spol.30 elegantně ukázali, že průtok krve sítnicí byl snížen v polovině fundu ošetřené laserem ve srovnání s polovinou neošetřenou. Wilson et al.31 použili originální fotografie fundu ze studie Diabetic Retinopathy Study (DRS) k měření průměru sítnicových arteriol a venul před a po panretinální fotokoagulaci. Tyto cévy se významně zúžily, a to o 10-15 %, a byla také zjištěna významná korelace mezi vazokonstrikcí a regresí nových cév v sítnici. Vazokonstrikce sítnice také
následuje po fotokoagulaci sítnice při diabetickém makulárním edému18 a okluzi větví sítnicových žil.19 Kristinsson a spol.17 prokázali, že sítnicové cévy se během rozvoje diabetického makulárního edému32 rozšiřují a po úspěšném laserovém ošetření se zužují (viz obrázek 6). Nguyen a spol.13 studovali vliv kyslíku na diabetický makulární edém přímým způsobem. Doplňkový kyslík v dýchacím vzduchu snížil diabetický makulární edém během tří měsíců a edém se vrátil, když se pacienti vrátili k dýchání normálního vzduchu.
Závěr
Úloha kyslíku při ischemické chorobě a její léčbě je akceptována ve všech oblastech medicíny. Úloha kyslíku v terapeutickém mechanismu fotokoagulace sítnice je známa již 27 let a je neustále potvrzována v experimentálních a klinických studiích. Mechanismus fotokoagulace sítnice zahrnuje okysličení tkáně12 a zlepšuje hypoxii vyvolanou neperfuzí kapilár nebo ischémií. Zvrací následky hypoxie, tj. tvorbu VEGF a vazodilataci, tvorbu nových cév a edém.
.