PTH versus PTHrP – malé rozdíly, velké důsledky

PTH versus PTHrP – malé rozdíly, velké důsledky

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

48letý depresivní muž, kuřák, který má trochu problémy s alkoholem, přichází na pohotovost se zhoršující se únavou, silnými bolestmi v dolní části zad, zácpou, bolestmi břicha a 4 dny trvající emesí z mleté kávy.

Může to být cokoli. Virová gastroenteritida? Možná. Otrava z jídla? Pravděpodobně ne. Krvácení z horní části trávicího traktu? Pravděpodobně, vzhledem k užívání alkoholu. Odešlete běžné testy a pak vám zavolají na kritickou hodnotu: jeho vápník je 13,8 mg/dl. Albumin je v normě. Dále zkontrolujete hladinu parathormonu (PTH) a ta se vrátí nízká, 7 pg/ml (norma = 11-54 pg/ml).

Vápník se do těla dostává příjmem potravy. Čtyřicet procent se vstřebává v tenkém střevě přes kartáčovou membránu a zbytek se vylučuje stolicí. Vitamin D působí přímo na střevní epitelové buňky a váže vápník, čímž usnadňuje jeho vstřebávání . Při stavech s nízkým obsahem vápníku se PTH uvolňuje z příštítných tělísek prostřednictvím exocytózy. Poté působí přímo na kost, váže se na osteoblastový receptor PTH-1 a působí proti inhibici signální dráhy β-katenin/Wnt, čímž stimuluje proliferaci osteoklastů. Současně PTH působí přímo na ledviny a zvyšuje renální reabsorpci vápníku tím, že usnadňuje přeměnu vitaminu D na jeho nejaktivnější formu . PTH vykazuje jak anabolický, tak katabolický účinek na kost v závislosti na způsobu jeho podávání; kontinuální infuze PTH vede k těžké hyperkalcemii a čistému poklesu objemu kosti, zatímco denní intermitentní léčba PTH zvyšuje tvorbu kosti . Tento mechanismus je neúplně objasněn, ale výzkum naznačil roli Wnt signálního proteinu WNT-4 v diferenciaci osteoprogenitorových buněk .

Nejčastější ambulantní etiologií hyperkalcemie je primární hyperparatyreóza způsobená adenomem příštítných tělísek . Pokud je adenom ojedinělý a dostatečně velký, může být zjištěn při vyšetření Sestamibi a léčen chirurgickou resekcí.

Sekundární hyperparatyreóza je často způsobena chronickým onemocněním ledvin, při kterém selhání reabsorpce vápníku na úrovni distálního tubulu vede k nízkým hladinám vápníku v séru a na to reagujícímu vzestupu PTH . Dále snížená 1α-hydroxylace 25 vitaminu D ledvinami vede ke snížení hladiny 1,25 vitaminu D. To je nejaktivnější forma vitaminu D, která usnadňuje střevní absorpci vápníku. Další příčinou sekundární hyperparatyreózy je nedostatek vitaminu D, který může být důsledkem dietních příčin, malabsorpce nebo (méně často) genetických důvodů. V obou případech sekundární hyperparatyreózy může být hladina vápníku v séru mírně zvýšená, ale zřídkakdy je dramaticky vysoká.

S potlačeným PTH 7 tento pacient zjevně nemá primární ani sekundární hyperparatyreózu. Naše myšlenky se obracejí k jiným příčinám hyperkalcemie. Užívá diuretika? Ne. Nějaké problémy se štítnou žlázou nebo příznaky tyreotoxikózy v anamnéze? Ne. Prodělal v poslední době delší imobilizaci, třeba po ortopedické operaci? Negativní. Předávkoval se mléčnými výrobky, antacidy nebo užíval vysoké dávky vitaminů A nebo D? Pokud si vzpomíná, tak ne. Tuberkulóza nebo jiné granulomatózní onemocnění v anamnéze? Ne. Podivná rodinná anamnéza vysoké hladiny vápníku v krvi? Nemá tušení.

V tomto okamžiku je třeba zvážit hyperkalcémii při malignitě. Ta je nejčastěji způsobena nádorovou produkcí peptidu souvisejícího s parathormonem neboli PTHrP. Ačkoli je typicky produkován dlaždicobuněčnými karcinomy (včetně malignit plic, hlavy, krku, prsu, močového měchýře a vaječníků), lze jej pozorovat také u lymfomů a dokonce u pacientů s T-buněčnou leukémií .

PTHrP je ve skutečnosti normální genový produkt exprimovaný v mnoha primitivních neuroendokrinních tkáních a placentě. Jeho hlavní fyziologická role se vyskytuje na růstové ploténce, kde reguluje vývoj endochondrální kosti; zprostředkovává také epiteliálně-mezenchymální reakci při tvorbě mléčné žlázy . Ačkoli je PTHrP užitečný u vyvíjejících se plodů a dětí, jeho fyziologická role u netěhotných dospělých není jasná. Proto je zvýšená hladina PTHrP v séru u dospělého člověka abnormální a znepokojující. V posledních letech výzkum objasnil roli PTHrP ve vývoji a chorobných stavech, jako je osteoporóza a osteoartritida .

Sama molekula PTHrP má značnou homologii s PTH, dokonce se váže na stejný receptor PTH-1 v osteoblastech . Aktivuje také stejné cesty kostní resorpce, distální tubulární resorpce vápníku a inhibice proximálního tubulárního transportu fosfátu jako PTH . Je však zřejmé, že PTHrP a PTH si nejsou ve svých funkcích zcela podobné. PTHrP zejména nestimuluje enzymatickou renální přeměnu vitaminu D na jeho nejaktivnější metabolit, a proto nezvyšuje střevní absorpci vápníku . Dále je vzácné, aby nádorové buňky ektopicky produkovaly endogenní PTH.

Není známo, proč některé nádorové buňky produkují ektopický PTHrP. Zdá se však, že proliferující nádorové buňky využívají stejných mechanismů, které se vyskytují u vyvíjející se růstové ploténky, a využívají normálně spící vývojovou dráhu Hedgehog ke zvýšení exprese PTHrP . To následně indukuje expresi RANKL a následnou kostní resorpci a vytváří ohnisko pro kostní metastázy, přičemž se uvolňuje TGF-β. To se stává začarovaným kruhem, protože TGF-β sám stimuluje další produkci a uvolňování PTHrP z nádorových buněk . V tomto smyslu PTHrP pohání rozvoj kostních metastáz a odbourávání kosti zprostředkovává další uvolňování PTHrP. Pozoruhodné je, že PTHrP může také stimulovat metastázy nezávisle na dráze Hedgehog, a to pomocí transkripčního faktoru Gli2 .

Přebytek PTHrP proto často vede k výraznější hyperkalcemii než hyperparatyreóza vzhledem k tomu, že způsobuje rozpojení resorpce a tvorby kosti. Pacienti se zvýšeným PTHrP tak mají tendenci k závažné hyperkalcemii, často vyšší než 12 mg/dl. Pacienti s hyperkalcemií způsobenou PTHrP mají také obvykle potlačené hladiny PTH a výše uvedený pacient není výjimkou. Je to proto, že sérový vápník je vysoký z autonomního zdroje, takže negativně působí zpět na normální příštítná tělíska a snižuje produkci endogenního PTH .

Protože se zdá, že PTHrP hraje roli v normální funkci osteoblastů, může být možné využít tuto molekulu v jiných modelech onemocnění. Ačkoli PTHrP způsobuje neúměrný úbytek kostní hmoty při metastatickém kostním onemocnění, analogy PTHrP jsou v současné době vyvíjeny jako potenciální anabolické látky při léčbě osteoporózy . Většina v současnosti dostupných způsobů léčby osteoporózy je zaměřena na prevenci kostní resorpce. V současné době je jedinou léčbou, která indukuje tvorbu kosti, teriparatid (nebo rhPTH 1-34), ačkoli se studují další léčiva, která rovněž využívají dráhu WNT v osteoblastech. Teorie tohoto možného využití spočívá v tom, že podobně jako rhPTH by intermitentní podávání PTHrP mohlo podpořit osteoblastogenezi a podpořit přežívání osteoblastů .

Není překvapivé, že léčba hyperkalcemie vyvolané PTHrP zahrnuje léčbu základního zdroje produkce PTHrP pomocí chirurgie nebo chemoterapie. Použitím hladiny PTHrP jako biomarkeru lze měřit odpověď na antineoplastickou léčbu. V současné době není k dispozici žádný přípravek, který by cíleně působil na PTHrP, ačkoli nekalcemická analoga vitaminu D, jako je 22-oxakalcitriol, byla studována a zdá se, že snižují uvolňování PTHrP na zvířecích modelech in vitro .

Výše popsaný pacient podstoupil horní endoskopii, která odhalila mnohočetné žaludeční a duodenální vředy. Patologie z tohoto zákroku byla negativní na Helicobacter pylori a malignitu. Podstoupil rentgenové vyšetření páteře k posouzení bolesti dolní části zad, které bylo negativní na lytické kostní léze a prokázalo mírné degenerativní onemocnění kloubů. Nakonec mu bylo provedeno CT hrudníku, břicha a pánve, které odhalilo 3cm uzlinu v pravém horním laloku. Biopsie potvrdila nemalobuněčný karcinom plic, dlaždicový typ. O dva týdny později se mu vrátil zvýšený sérový PTHrP (47 pmol/l; norma <6). Skenování odhalilo lokalizované onemocnění a pacient podstoupil chirurgické odstranění nádoru a poté byl léčen chemoterapií.

Tento případ ukazuje, jak důležité je vyloučit malignitu u pacientů s hyperkalcemií a suprimovaným PTH. Je velmi důležité pochopit jemné, ale důležité rozdíly mezi PTH a PTHrP, protože mají obrovský význam pro diagnózu, léčbu a výsledky pacientů.

Dr. Samantha Kass Newman je rezidentkou 2. ročníku NYU Langone Medical Center

Recenze: Loren Greene, MD, endokrinolog, NYU Langone Medical Center

Obrázek se svolením Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Vstřebávání vápníku přes epitel. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated parathyroid and renal function [Funkce příštítných tělísek a ledvin regulovaná vápníkem]. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Parathormonální stimulace nekanonické Wnt signalizace v kosti. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Hodnocení a léčba primární hyperparatyreózy. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolické onemocnění kostí u chronického onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hyperkalcémie spojená s nádorovým onemocněním. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Parathyroid hormone-related protein: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Účinky parathormonu a proteinu souvisejícího s parathormonem. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Parathormon-related protein-(1-36) stimuluje renální tubulární reabsorpci vápníku u normálních lidských dobrovolníků: důsledky pro patogenezi humorální hyperkalcemie malignit. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-Related Peptide (PTHrP) in Hypercalcemia (Peptid související s PTH (PTHrP) u hyperkalcemie). J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt signalizace indukuje genovou expresi faktorů spojených s destrukcí kostí u rakoviny plic a prsu. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Current perspectives on parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) as bone anabolic therapies. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxakalcitriol, nekalcemický analog kalcitriolu, potlačuje buněčnou proliferaci i expresi genu pro peptid související s parathormonem v lidských T-lymfotropních buňkách infikovaných T-lymfotropním virem, typ I. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.