Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX-isovormen en hun rol
COX-1 en COX-2 zijn nauw verwant (ze delen >60% sequentie-identiteit) en katalyseren dezelfde reactie-de vorming van prostaglandines (PG)s PGG2 en PGH2 uit arachidonzuur (Fig. 1.1). Arachidonzuur wordt vrijgemaakt uit membraanfosfolipiden door fosfolipase A2, dat geactiveerd wordt door verschillende stimuli (ontstekings-, fysische, chemische en mitogene). PGG2 en PGH2 zijn cyclische endoperoxiden, instabiele tussenproducten die door (relatief) weefselspecifieke enzymen worden omgezet in PG’s (PGE2, PGF2α, PGD2, en PGI2), en in thromboxaan A2 (TxA2), samen prostanoïden genoemd (FitzGerald en Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). Weefselspecificiteit wordt geïllustreerd door de voorbeelden van TxA2, dat het dominante COX-1-product is in bloedplaatjes, en PGE2, dat het dominante COX-2-product is in macrofagen (Smyth et al., 2011).
Figuur 1.1. Biosynthese en belangrijkste biologische activiteiten van prostanoïde mediatoren en de plaats van werking van NSAID’s (Brune en Patrignani, 2015; FitzGerald en Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Afkortingen: COX, cyclo-oxygenase; GI, gastro-intestinaal; tNSAID’s traditionele niet-steroïde ontstekingsremmers; PG, prostaglandine; TxA2, thromboxaan A2.
De expressie van COX-1 en COX-2 en hun rol in het lichaam zijn meestal verschillend (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 is een overwegend constitutief enzym dat op grote schaal tot expressie komt in de meeste weefsels, waaronder gastro-intestinale (GI) mucosa, bloedplaatjes, endotheel, nieren en baarmoeder (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Het heeft een “huishoudelijke” rol, aangezien het voornamelijk betrokken is bij de weefselhomeostase. In het maagslijmvlies is COX-1 verantwoordelijk voor de synthese van PGE2 en PGI2, die cytoprotectieve effecten hebben op verschillende aspecten van de maagfunctie, zoals een verhoging van de bicarbonaat- en slijmsecretie, een vermindering van de maagzuur- en pepsinesecretie, en de instandhouding van een adequate bloedstroom naar het slijmvlies. Ze bevorderen ook de secretie van beschermend slijm in de twaalfvingerige darm (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). Remming van de GI PG-productie wordt beschouwd als de oorzaak van de meest frequente en potentieel gevaarlijkste bijwerkingen van tNSAIDs-gastrische/duodenale ulceratie en bloedingen (Cryer, 2001) (paragraaf 1.1.4.1).
In bloedplaatjes is COX-1 essentieel voor de synthese van TxA2, dat bloedplaatjesaggregatie en vasoconstrictie stimuleert, en zo een hemostatisch/thrombogeen effect uitoefent. Farmacologische remming van de TxA2-synthese leidt tot remming van de bloedplaatjesaggregatie. Dit is het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de beschermende werking van aspirine tegen arteriële trombose, waarbij de aggregatie van bloedplaatjes een dominant proces is. In het endotheel leidt de activering van COX-1 tot de productie van prostacycline (PGI2) dat de aggregatie van bloedplaatjes remt en een vaatverwijdende werking heeft. Beide effecten dragen bij tot de antitrombogene werking (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). In de nier beïnvloeden PGE2 en PGI2 verschillende functies, waaronder de totale renale bloedstroom, de verdeling van de renale bloedstroom, de Na+- en waterreabsorptie, en de renineafgifte. Het is inmiddels bekend dat zowel COX-1 als COX-2 betrokken zijn bij de regulatie van nierfuncties (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). Remming van COXs in de nieren is geassocieerd met een verhoogd risico op perifeer oedeem en natriumretentie. In de baarmoeder produceert COX-1 PGF2α, PGE2 en PGI2 die een rol spelen bij de menstruatie en het op gang brengen van de baring, maar de bijdrage van COX-2 is ook betrokken (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 is een overwegend induceerbaar enzym, dat voornamelijk verantwoordelijk wordt geacht voor de productie van prostanoïden bij ontstekingen (FitzGerald en Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Hoewel COX-2 een belangrijke rol speelt, draagt COX-1 ook bij in de beginfase van ontsteking (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
Een van de belangrijkste stimuli voor COX-2-inductie zijn cytokinen (zoals interleukine-1, IL-1 en tumornecrosefactor-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). Ontsteking, een normale reactie op elk weefselletsel, kan zonder duidelijk nut worden overdreven of in stand worden gehouden en zo een oorzaak worden van veel voorkomende hinderlijke symptomen van veel ziekten-pijn en oedeem. PGE2 en PGI2 zijn primaire PG’s die de ontsteking mediëren. Zij verhogen de lokale doorbloeding en vasculaire permeabiliteit, waardoor oedeem ontstaat, en verlagen de drempel voor nociceptorstimulatie, waardoor deze sensibiliseren (een fenomeen dat perifere sensibilisatie wordt genoemd), wat zich uit in een verhoogde gevoeligheid voor pijnprikkels (hyperalgesie) (Pulichino et al., 2006). De remming van de synthese van PG’s door NSAID’s is dus verantwoordelijk voor hun ontstekingsremmende (anti-oedeem) en pijnstillende werking. Er zij op gewezen dat er ook een centrale component is van de analgetische werking van NSAID’s, die verband houdt met remming van PG’s (dominant PGE2 geproduceerd door COX-1 en COX-2) die de overdracht van pijnimpulsen in het ruggenmerg vergemakkelijken (centrale sensibilisatie) (Grosser et al., 2011; Vanegas en Schaible, 2001).
COX-2 is ook betrokken bij het ontstaan van koorts. In omstandigheden zoals infectie of maligniteit fungeren cytokinen (bv. IL-1, IL-6) en interferonen als endogene pyrogenen die COX-2 induceren in de preoptische hypothalamus (Engblom et al., 2003). Het vrijkomende PGE2 werkt in op de hypothalamus en zet het thermoregulatoir centrum op een hoger punt, wat een verhoging van de lichaamstemperatuur veroorzaakt. NSAID’s remmen deze reactie door de synthese van PGE2 te verminderen (Grosser et al., 2011).
Samen dragen COX-1 en COX-2 bij tot de aanmaak van prostanoïden die betrokken zijn bij zowel homeostatische als ontstekingsfuncties, maar de relatieve bijdrage van deze isoenzymen verschilt: COX-1 is meer betrokken bij de homeostase en COX-2 meer bij de ontsteking.