Al mulig grund til at ophøre med lithium
Lithium er guldstandardbehandling af bipolar lidelse, der behandler akut mani og depression, forebygger tilbagevendende episoder og reducerer risikoen for selvmord (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). På grund af bivirkningsbyrden, det snævre terapeutiske vindue og en voksende farmakopé er der kliniske situationer, hvor lithium ikke længere er en førstelinjebehandling, og/eller hvor toksicitet gør det nødvendigt at afbryde medicinen (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Lithium har en akut (nefrogen diabetes insipidus) og kronisk (interstitiel fibrose, segmentel glomerulosklerose og/eller tubulointerstitielle forandringer i forbindelse med nyreinsufficiens) virkning på nyrerne (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld og Rossier ). Lithium interfererer med skjoldbruskkirtelmetabolismen og øger forekomsten af åbenlys og subklinisk hypothyreose og kan forårsage hyperparathyroidisme med en høj forekomst af multiglandulær sygdom (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). Nyre-, skjoldbruskkirtel- og parathyreoideatoksicitet i forbindelse med langtidsbehandling bidrager ofte til, at lægemidlet afbrydes (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Vi rapporterer et tilfælde af lithiumresponsiv bipolar lidelse og risiko/fordel-forholdet mellem løbende humørstabilitet vs. slutorgantoksicitet.
Mor D er en 60-årig kvinde med bipolar I lidelse. Hendes tidlige sygdomsforløb var kendetegnet ved to hospitalsindlæggelser i 1982 for svær depression. Hendes eneste hospitalsindlæggelse for euforisk mani var i 1983, hvor lithium blev startet på det tidspunkt. Efter at humørstabilitet var opnået, blev medicinen afbrudt, med tilbagefald af svær depression flere måneder senere. Da hun genstartede lithium, bemærkede hun en stemningsforbedring og beholdt lithium 1.200 mg i yderligere 3 år (1985 til 1988), før hun ophørte med medicinen. I forbindelse med en postpartumdepression i 1996, som ikke reagerede på divalproex natrium, vendte hun tilbage til lithium og opnåede igen humørstabilitet (1997 til 2001). Der var ingen familiehistorie om bipolar lidelse eller tidligere brug af lithium.
I august 2001 blev hun diagnosticeret med et retroperitonealt myxofibrosarcoma med nyreindblanding og gennemgik en højre nefrektomi. Der blev foretaget en justering af hendes lithiumdosis for at opretholde niveauerne på 0,6 til 0,8 mmol/L. Hendes serumkreatinin begyndte ikke desto mindre langsomt at stige, med et højdepunkt på 1,5 mg/dL 10 år senere i 2011. Den diagnostiske undersøgelse omfattede en kreatininclearance (42 mL/min) og en computertomografisk scanning, der identificerede små cyster. Der blev diagnosticeret fase 3 kronisk nyreinsufficiens og kronisk interstitiel nefrit i hendes venstre solitære nyre, og efter næsten 15 års ikke-kontinuerlig lithiumbehandling (tre prøveperioder) blev lægemidlet afbrudt.
I løbet af en uge efter at hun var begyndt på carbamazepin, udviklede hun et alvorligt vaginalt og perinealt udslæt. Lægemidlet blev afbrudt, og behandlingen blev skiftet til vedligeholdelsesrisperidon 1 mg. Efter 5 måneders behandling opstod der symptomer på svær depression. Hun blev titreret til en quetiapindosis på 100 mg, men klagede over overdreven sedation og forværring af depressionen. I 2011 blev lithium genindført og er fortsat i dag, doseret med 300 til 450 mg, der opretholder niveauer mellem 0,4 og 0,6 mmol/L. Der blev overvejet et forsøg med lamotrigin, men hun afslog på grund af den tidligere bivirkning af andre antikonvulsiva og hendes insisteren på at vende tilbage til lithium, som hun fandt hjælpsomt.
Hendes kreatinin/estimeret glomerulær filtrationshastighed er over tid gået fra 1,5/36 i 2009 til 1,8/29 i 2014. Siden 2011 har hendes skjoldbruskkirtelstimulerende hormon svinget mellem subklinisk hypothyroidisme (skjoldbruskkirtelstimulerende hormon 6,8 mIU/L) og forbigående subklinisk hyperthyroidisme (0,01) status postparathyroidectomi; hun har aldrig været på langvarig levothyroxin-substitution. I 2012 blev hun indlagt på grund af pludselige abdominale smerter sekundært til en cecal volvulus, som blev løst ved ileocectomi. Under indlæggelsen udviklede hun asymptomatisk hypernatriæmi, sandsynligvis sekundært til nefrogen diabetes insipidus relateret til lithiumbehandling. I 2013 blev mild hypercalcæmi identificeret med yderligere testning, der afslørede primær hyperparathyroidisme; calciumtilskuddet blev afbrudt, og der blev foretaget en delvis parathyroidektomi. Efterfølgende calciumniveauer er forblevet let forhøjede, uden tegn på metabolisk eller kirurgisk aktiv urolithiasis.
Diskussion
Der er fortsat en gruppe lithiumbehandlede patienter, som har opretholdt årtiers humørstabilitet, og som, når lægemidlet afbrydes på grund af bivirkningstoksicitet, udvikler betydelig humørdestabilisering. Risikoen/fordelen ved slutorgantoksicitet/stemningsstabilitet skal vurderes i hvert enkelt tilfælde. Op til 40 % af de patienter, der fik langtidsbehandling med lithium, fik nefrogen diabetes insipidus; selv om risikoen for nyresvigt i slutstadiet er større end hos raske kontroller, er den absolutte risiko lav ca. 0,5 % (Baig et al. ; McKnight et al. ). Fordelen ved at afbryde lithium, når nyrerne begynder at svigte, er en kontroversiel beslutning. Der findes ingen klare retningslinjer for, hvornår og hvordan man skal stoppe ordinationen. Selv om det ikke er tilfældet i dette tilfælde, observeres den gavnlige nyreeffekt af ophør af lithium hovedsageligt hos patienter med moderat kronisk nyresygdom (kreatininclearance >40 mL/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Desuden tyder nyere forskning fra et svensk nyreregister på, at mere moderne behandlingsprincipper for lithiumvedligeholdelse (dvs. serumniveauer 0,5 til 0,8 mmol/L vs. 0,8 til 1,2 mmol/L, regelmæssig og hyppig kontrol af nyrefunktionen) kan have reduceret denne lithium-associerede nyrebegivenhed (Aiff et al. ). Satsen for hypothyroidisme og primær hyperparathyroidisme er henholdsvis seksdobbelt og ti gange højere i forbindelse med lithiumbehandling (McKnight et al. ). Der findes ingen klare anbefalinger om tærsklen for iværksættelse af tilskud til skjoldbruskkirtlen hos lithiumbehandlede patienter med subklinisk hypothyroidisme. Det er dog i stigende grad anerkendt, at subtile ændringer i skjoldbruskkirtelstimulerende hormon og frit thyroxin er forbundet med hurtig cyklus og tilbagefald af bipolar depression (Frye et al. ; Frye et al. ). Lithium kan være forbundet med hypercalcæmi hyppigere end hyperparathyroidisme (Lally et al. ) og kan forværre allerede eksisterende hyperparathyroidisme, hvilket øger hastigheden af multiglandulær sygdom; subtotal parathyroidektomi, intraoperativ parathyreoideahormonbestemmelse-styret excision eller brug af calcimimetika er de foreslåede behandlingsmuligheder (Szalat et al. ). I dette tilfælde forblev serumkalciumniveauet efter subtotal parathyreoidektomi forhøjet (parathyreoideahormon normalt), hvilket ikke er det sædvanlige svar i lithiumrelaterede tilfælde. I den endelige oversigt over lithiumrelateret toksicitet er det vigtigt at skelne mellem bivirkninger som følge af uhensigtsmæssig brug af lægemidlet (ud fra både overdosering eller dehydrering) og praksisudvikling af overvågning af lithiumvedligeholdelsesbehandling (Aiff et al. ). Klinisk vurdering af hensigtsmæssigheden af valg af lithiumbehandling (dvs. responsprædiktorer) og tæt klinisk overvågning kan mindske forholdet mellem risiko og fordele.
Konklusion
Patientens beslutning om altid at vende tilbage til lithium var baseret på anerkendelse af overlegen stemningsstabilisering i forhold til andre behandlinger, støtte og validering fra hendes familie vedrørende behandlingsfordelene ved lithium og adgang til tæt lægelig opfølgning. Hendes litiumforløb af sygdomsrespons var bemærkelsesværdigt af flere grunde. For det første havde hun klare responsprædiktorer (dvs. euforisk humør, fravær af stofmisbrug, ikke-rapid cycling) med beviser for ophør med medicin tre gange med tilbagevendende depressive episoder og, endnu mere bemærkelsesværdigt, med en sygdom, der reagerede på ny med genindførelse af lithium. For det andet havde patienten enten en dårlig tolerabilitet (quetiapin), en negativ allergisk reaktion (carbamazepin) eller ikke reagerede (risperidon, divalproex natrium) på andre behandlingsmuligheder. Hendes tværfaglige behandling, herunder psykiatriske og nefrologiske teams, forsøgte at anvende andre stemningsstabilisatorer, der kunne hjælpe hende med at stabilisere hendes humør og ikke forringe hendes fysiske helbred, men alle andre behandlinger mislykkedes på grund af manglende effekt eller dårlig tolerabilitet. På trods af hendes medicinske sygdomsbyrde (status efter nefrektomi, stadium 3-nyresvigt, nefrogen diabetes insipidus, status efter hyperparathyroidresektion med vedvarende hypercalcæmi, historie med subklinisk hypothyroidisme og hyperthyroidisme), fortsatte lithium med at være hendes vedligeholdelses-stemningsstabilisator. Patienten havde al mulig grund til at afbryde lithium, men efter hendes mening, vejledt af hendes læger, gav lithium den bedste stemningsstabilisering til håndtering af bipolar lidelse.