Antimikrobielle behandlinger af Gram-positive infektioner

Antimikrobielle behandlinger af Gram-positive infektioner

Indledning

Gram-positive organismer (herunder bakterier af slægterne Staphylococcus, Streptococcus og Enterococcus) er blandt de mest almindelige bakterielle årsager til kliniske infektioner. Dette skyldes primært, at de er forbundet med et bredt spektrum af patologi, der spænder fra milde infektioner i hud og blødt væv (SSTI’er) til livstruende systemisk sepsis og meningitis
. Selv om der allerede findes en række antimikrobielle stoffer til behandling af sådanne sygdomme, har nye problemer såsom antimikrobiel resistens (AMR) og innovationer inden for sundhedsydelser skabt et behov for antimikrobielle stoffer med nye aktivitetsspektrer og farmakokinetiske (PK) profiler.

Men selv om den seneste tids globale opmærksomhed har fokuseret på spørgsmålet om multiresistens (MDR) hos Gram-negative bakterier i særlig grad, er Gram-positiv AMR også et alvorligt problem
. Methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) er måske det paradigmeeksempel og er af stor global betydning som årsag til infektioner erhvervet i samfundet og i sundhedsvæsenet

. MRSA er et patogen, der giver anledning til bekymring på grund af dets iboende resistens over for næsten alle β-lactam antimikrobielle stoffer (dvs. penicilliner, cefalosporiner og carbapenemer), med visse af de nye cefalosporiner, der omtales senere i denne gennemgang, som en undtagelse. I betragtning af den overlegne komparative effektivitet af β-lactamer i første linje ved stafylokokinfektioner, såsom flucloxacillin og cefazolin, er dette særlig problematisk i forbindelse med alvorlige infektioner, hvor brugen af andenlinjemidler giver et påvist tab af overlevelsesfordel,
,
,
,

. På samme måde er glycopeptidresistente enterokokker (GRE) anerkendt som nye patogener, især hos immunsvækkede eller hospitalsindlagte patienter, og de har været forbundet med udbrud i sundhedsfaciliteter på verdensplan,

.

Behandlingen af kliniske infektioner skal også ses i lyset af det ændrede landskab for levering af sundhedsydelser
. Globalt implementeres der i stigende grad nye tilgange til at levere pleje på hospitalsniveau til patienter i ambulante omgivelser, herunder ambulant antimikrobiel behandling (OPAT). OPAT-tilgangen har påviselig effektivitet i forbindelse med mange infektioner, herunder alvorlige sygdomme, der tidligere udelukkende blev behandlet på hospitaler

. Det er blevet påvist, at denne tilgang er omkostningseffektiv på tværs af en række forskellige sundhedssystemer,
,

. Desuden kan en OPAT-tjeneste forbedre patienternes autonomi ved at lette en tidligere udskrivning og er som sådan forbundet med en høj grad af patienttilfredshed
. For at kunne levere OPAT har der været en øget interesse for udvikling af antimikrobielle stoffer med doseringsregimer, der er kompatible med ambulant behandling. Dette omfatter udvikling af nye midler med egnede PK-profiler sammen med innovative strategier til at administrere eksisterende midler i ambulante omgivelser. Formålet med denne artikel er at gennemgå den dokumentation, der ligger til grund for behandlingen af Gram-positive infektioner, herunder resistente stammer. Indflydelsen af OPAT-kompatible regimer og administrationsstrategier behandles også.

Kilder og udvælgelseskriterier

Der blev foretaget en fokuseret litteraturgennemgang af biomedicinske online-databaser (PUBMED, EMBASE og Cochrane Library), idet der blev taget hensyn til offentliggjorte tidsskriftsartikler og konferenceabstrakter, der var relevante for hver emneoverskrift. Citater, der var tilgængelige via ovennævnte kilder den 26. juli 2017 eller før, blev taget i betragtning.

Glykopeptider

Glykopeptiderne, vancomycin (VANC) og teicoplanin (TEIC), er bakteriedræbende antimikrobielle stoffer med aktivitet kun mod Gram-positive bakterier. Deres fælles virkningsmekanisme ligner β-lactamernes, bortset fra at deres virkning på cellevægssyntesen sker via en interaktion med D-alanyl-D-alanin (DADA)-delen af peptidoglykanprækursorer, hvorved de hæmmer krydsbindingsstabiliseringstrinnet i bakteriecellevægsdannelsen
. Alle hidtil tilgængelige glycopeptider har en ubetydelig oral biotilgængelighed og skal derfor administreres parenteralt til behandling af systemiske infektioner – normalt via intravenøs (IV) vej. TEIC og de nyere lipofile glycopeptider spiller en ny rolle i forbindelse med tilførsel af OPAT; disse vil være i fokus i dette afsnit.

TEIC er et stærkt proteinbundet glycopeptid med en terminal halveringstid i omegnen af 150 timer
. I lighed med andre stærkt proteinbundne lægemidler er det nødvendigt med loading for at opnå en hurtig plasma-stady-state: dosering hver tolvte time i tre til fem doser efterfulgt af dosering én gang dagligt derefter anbefales normalt
. Passende dosering er afgørende for TEIC’s effektivitet, især ved dybtliggende eller alvorlige infektioner. De nuværende retningslinjer anbefaler nu doser på 12 mg/kg, da lavere doser har vist sig at være væsentligt ringere end sammenlignende midler ved dybtliggende eller komplekse infektioner og er forbundet med fiasko
. På grund af dette skift i doseringsrådgivningen har Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) krævet, at der gennemføres yderligere sikkerhedsovervågningsundersøgelser, og har givet alle TEIC-holdige produkter, der markedsføres i de europæiske lande, status som sort trekant (â-¼)
. TEIC tolereres generelt godt med færre nyre- eller infusionsrelaterede reaktioner end VANC, selv om det må erkendes, at denne observation i vid udstrækning stammer fra tidlige data og lavere doseringsregimer. Faktisk kan forhøjede TEIC-niveauer være forbundet med træthed, og reversibel neutropeni er blevet beskrevet ved langvarig brug
. Der kan også opnås terapeutiske koncentrationer med tre gange ugentlig dosering; der er rapporteret vellykkede resultater med dette regime for en række infektioner, herunder MRSA-osteomyelitis
. TEIC er ikke aktiv for størstedelen af infektioner forårsaget af GRE, med undtagelse af dem, der udtrykker TEIC-modtagelige fænotyper, herunder vanB og vanC
. En del af de koagulase-negative stafylokokker er også resistente. Tæt kontakt med en speciallæge i infektionssygdomme eller mikrobiologi anbefales kraftigt for at få rådgivning om fortolkning af in vitro-modtagelighedstests.

De nye lipoglykopeptider, oritavancin (ORI) og dalbavancin (DAL), er i øjeblikket kun godkendt i Europa til behandling af SSTI’er, mens telavancin (TELA) har en godkendelse til behandling af hospitalserhvervet/ventilatorerhvervet lungebetændelse (HAP/VAP). I USA (USA) er Food and Drug Administration (FDA)’s licens for TELA anderledes, idet den også er godkendt til behandling af SSTI’er. Alle disse lipoglycopeptider indeholder en ekstra lipofil sidekæde i forhold til den oprindelige glycopeptidstruktur, som menes at give yderligere fordele i forhold til TEIC og VANC på to måder. For det første interagerer denne del tæt med hydrofobiske komponenter i phospholipiddobbeltlaget i bakteriernes plasmamembran og forankrer således glycopeptidmolekylet til membranen – i umiddelbar nærhed af peptidoglykanmålene
. Dette fænomen menes at resultere i en overlegen komparativ bakteriedræbende aktivitet. For det andet øger disse midlers lipofile karakter den cellulære penetration; sammen med høje niveauer af plasmaproteinbinding menes dette at være forklaringen på disse midlers betydeligt længere biologiske halveringstid, især sammenlignet med VANC.

ORI er godkendt (Orbactiv®; The Medicines Company, UK) i Europa og USA til akutte bakterielle SSTI’er hos voksne patienter fra de dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) SOLO I og II, som tyder på, at ORI i enkeltdosis (1,2 g IV-infusion) ikke er bedre end en syv- til ti-dages kur med VANC to gange dagligt til behandling af SSTI’er,

. Selv om der er blevet udtrykt bekymring over potentialet for alvorlige bivirkninger hos modtagelige patienter på grund af den betydelige systemiske eksponering efter en enkelt dosis, tyder disse data på, at ORI tolereres godt til denne indikation med en bivirkningsprofil, der stort set ikke adskiller sig fra VANC,

. Skemaet med engangsdosering er uden fortilfælde i behandlingen af alvorlige infektioner og kan være yderst fordelagtigt for patienter, for hvem compliance eller indsættelse af IV-kanyle til indlæggelse af en permanent IV-kanyle kan være mindre egnet
. ORI er også enestående i sin klasse for sin aktivitet mod GRE, der udtrykker både vanA- og vanB-fænotyper, og kan derfor være en ny mulighed for behandling af komplekse GRE-associerede infektioner, herunder endokarditis
. DAL er licenseret (Xydalba®, Correvio UK Ltd) til administration som en enkelt dosis på 1,5 g IV eller som to doser (1 g og 500 mg), der administreres på dag et og otte
; begge regimer synes at være af tilsvarende effektivitet til denne indikation
. Data fra de dobbeltblindede RCT’er DISCOVER 1 og 2 tyder på, at DAL var ikke ringere end mindst tre dage med IV VANC, enten fortsat eller efterfulgt af oral linezolid (LZD) for at fuldende 10-14 dages behandling af akutte bakterielle SSTI’er. Effektiviteten blev opretholdt hos patienter med MRSA,

. DAL er inaktiv for vanA GRE, men bevarer aktivitet i vanB- og vanC-fænotyperne (VANC-resistens på lavt niveau)
. Indikationerne for DAL vil sandsynligvis være de samme som for ORI i en overskuelig fremtid i betragtning af deres lignende PK-profiler og licensindikationer. TELA er licenseret (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) til behandling af HAP (herunder VAP), som vides (eller mistænkes) for at være forårsaget af MRSA, i en daglig dosis på 10 mg/kg
. I ATTAIN 1- og 2-forsøgene var TELA (i forbindelse med passende Gram-negativ dækning, hvor det var nødvendigt) ikke ringere end VANC hos patienter med HAP/VAP
. Der er imidlertid opstået bekymring med hensyn til TELA’s nefrotoksicitet på baggrund af undersøgelsesdata; patienter med nedsat nyrefunktion havde forhøjet overdødelighed i TELA-armen i forhold til VANC i en upubliceret post-hoc-analyse
. Dette afspejles i de europæiske og amerikanske godkendelser, som udelukker anvendelse til disse patienter. Det er tvivlsomt, om dette hænger sammen med en iboende overskydende toksicitet, eller om det blot afspejler den betydelige mængde data, der informerer om sikrere ordination af VANC til sådanne patienter. I betragtning af, at der findes billigere og potentielt sikrere midler, er TELA’s rolle i forbindelse med den godkendte indikation fortsat uklar. Yderligere RCT-data kan være nyttige til at afgøre, om dette middel har en terapeutisk niche, som ikke på anden måde opfyldes af andre antimikrobielle stoffer.

Daptomycin

Det cykliske lipopeptid Daptomycin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) har et bredt aktivitetsspektrum mod Gram-positive bakterier, herunder GRE og MRSA. Strukturelt set består DAPT af et 13-leddet hydrofobt polypeptid med en lipofil sidekæde
. Det menes, at denne struktur giver en unik virkningsmekanisme, som dog ikke er fuldt ud forstået. Det foreslås, at den lipofile del går ind i bakteriecellemembranen og oligomeriseres til porelignende strukturer, hvorigennem der sker en betydelig udstrømning af kaliumioner
. Der sker en øjeblikkelig standsning af DNA-, RNA- og proteinsyntesen nedstrøms for membrandepolariseringen, hvilket resulterer i en hurtig bakteriel celledød. Lægemidlet er stærkt proteinbundet og har en biologisk halveringstid på omkring ni timer hos patienter med normal nyrefunktion, hvilket er foreneligt med dosering én gang dagligt. DAPT er godkendt i Europa og USA til behandling af SSTI’er (ved 4 mg/kg en gang dagligt) og højresidig infektiøs endokarditis (RIE) og/eller bakteriæmi sekundært til S. aureus (ved 6 mg/kg en gang dagligt). Behandling af luftvejsinfektioner er kontraindiceret, da DAPT bindes og inaktiveres af pulmonal surfaktant, hvilket resulterer i minimal penetration i lungeparenchymet
. Resultaterne fra den oprindelige åbne undersøgelse, på grundlag af hvilken DAPT blev godkendt til RIE-indikationen, omfattede utilstrækkelige data fra patienter med venstresidig (dvs. aortaklap eller mitralklap) infektiøs endokarditis (LIE), der modtog DAPT, med en tendens til negative resultater i denne undergruppe
. Begrænsede data tyder dog på, at dette kan være relateret til utilstrækkelig dosering i LIE, da der er opnået vellykkede resultater med højere doser i størrelsesordenen 10-12 mg/kg en gang dagligt
. Dette er måske intuitivt i betragtning af, at DAPT udviser koncentrationsafhængig bakteriedræbende aktivitet, men også er stærkt proteinbundet, hvilket resulterer i lavere niveauer af frit, aktivt lægemiddel ved lavere doser
. Den vigtigste bivirkning ved DAPT er imidlertid dosisafhængig muskeltoksicitet. Asymptomatiske forhøjelser af kreatinkinase (CK), myalgi og, mere sjældent, rhabdomyolyse er blevet rapporteret, især hos patienter med nedsat nyrefunktion. Regelmæssig CK-overvågning, mindst ugentligt, anbefales derfor til patienter, der modtager langtids-DAPT; patienterne bør rådes til straks at rapportere eventuelle muskelrelaterede symptomer. Samordningsordination med andre lægemidler, der er forbundet med myopati (herunder statiner), bør undgås. Der er rapporteret om DAPT-resistens hos Gram-positive kokker, men det er relativt ualmindeligt på nuværende tidspunkt. Ikke desto mindre er der blevet rapporteret om resistens under langvarig behandling af infektioner med en høj mikrobiel byrde, såsom dybtliggende abscesser eller infektiøs endokarditis. De mekanismer, der ligger til grund for DAPT-resistens, er i øjeblikket dårligt forstået, men ubeslægtede mutationer, der i høj grad er involveret i syntesen af cellevægprækursorer, er blevet postuleret i en række Gram-positive organismer, herunder stafylokokker og enterokokker,

. Selv om det er en attraktiv mulighed til behandling af kompleks infektion med OPAT én gang dagligt, skal farmaceuterne være opmærksomme på at sikre, at risikoen for myopati afvejes mod den meget reelle risiko for behandlingssvigt, hvis DAPT underdoseres. En omhyggelig overvågning af relevante kliniske parametre sammen med en omhyggelig patientudvælgelse vil sandsynligvis være afgørende for at sikre vellykkede resultater i sådanne tilfælde.

Oxazolidinoner

Oxazolidinonerne (OXA’er) er den nyeste klasse af antimikrobielle stoffer, der er blevet godkendt til human brug. OXA’er har bredspektret bakteriostatisk aktivitet, hovedsagelig mod Gram-positive bakterier, herunder MRSA og vancomycinresistente enterokokker (VRE). OXA’er menes at ophæve bakteriel proteinsyntese ved at hæmme dannelsen af “initieringskomplekset” – en sammensat struktur bestående af underenhederne 30S og 50S ribosomal ribonukleinsyre (rRNA), transfer-RNA (tRNA) og messenger-RNA (mRNA). OXA’er binder sig til 23S-delen af 50S-rRNA-underenheden og hæmmer således mRNA-oversættelsen på det tidligste stadium
. Dette står i modsætning til andre midler med proteinsyntesehæmmende aktivitet (såsom makroliderne og lincosamidet clindamycin), som forhindrer forlængelse af den nascente peptidkæde
. Der er til dato blevet identificeret en række vigtige OXA-resistensmekanismer, hvoraf den mest almindelige er klassespecifikke og involverer G2576T/U-mutationen i 23S rRNA-underenheden
. Den anden resistensmekanisme omfatter det plasmidkodede cfr-gen, et enzym med 23S rRNA-methyltransferaseaktivitet, som giver en pan-resistent fænotype, der omfatter chloramphenicol, clindamycin og LZD
. På samme måde er der observeret pan-resistens over for OXA, som formidles af det overførbare transporter-gen, optrA, i både humane og veterinære prøver i hele Kina, herunder fra fødevareproducerende dyr
. På grund af tilbøjeligheden til plasmidoverførsel mellem stammer er cfr og optrA måske de mest bekymrende OXA-resistensmekanismer, der er observeret til dato. Ikke desto mindre er OXA-resistens stadig relativt ualmindeligt hos både stafylokokker og enterokokker, og deres unikke virkemåde bevarer aktiviteten i tilstedeværelsen af mutationer, der giver resistens over for andre proteinsyntesehæmmere.

LZD var det første OXA, der fik europæisk produktlicens i 2000 til empirisk brug ved alvorlig lungebetændelse og komplicerede SSTI’er, hvor alternative midler er uegnede. Ikke desto mindre er der betydelig erfaring, der støtter brugen af LZD ved knogle- og ledinfektioner, endokarditis og bakteriæmier på trods af visse betænkeligheder ved brugen af et bakteriostatisk middel i sådanne situationer,

. I forbindelse med GRE-associerede infektioner er LZD faktisk normalt førstebehandlingen, uanset infektionssted eller sværhedsgrad. I modsætning til den europæiske licens har denne indikation været afspejlet i FDA’s mærkning fra starten
. På samme måde anerkender FDA’s mærkning også værdien af LZD til behandling af infektioner forårsaget af MDR Streptococcus pneumoniae (pneumokokker) og Streptococcus agalactiae (gruppe B-streptokokker). For nylig godkendte de europæiske og amerikanske myndigheder tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), en andengenerations OXA, til behandling af akutte infektioner i hud og hudstruktur (SSSI) hos voksne patienter. Data fra ESTABLISH-1 og ESTABLISH-2, begge dobbeltblindede fase-III-RCT’er, der viste, at TZD ikke var bedre end LZD til behandling af SSSI’er, dannede grundlag for godkendelsesbeslutningerne

. Det er vigtigt, at metodologien i ovennævnte forsøg fastslog, at et seksdages forløb med TZD én gang dagligt var ækvivalent med et ti-dages forløb med LZD to gange dagligt til denne indikation – hvilket sandsynligvis afspejler en biologisk halveringstid, der er ca. dobbelt så lang som LZD’s
. I lighed med LZD findes TZD i både intravenøse og orale formuleringer og har en næsten total enteral biotilgængelighed. TZD kan også være effektivt mod LZD-resistente organismer, herunder dem, der har cfr-genet
. Samlet set kan TZD anvendes til kortvarig, ambulant behandling af SSSI’er, især hos patienter, for hvem compliance eller brugen af IV-behandling kan være problematisk. Omkostningerne ved TZD er imidlertid betydelige, især fordi LZD nu er tilgængeligt som et generisk præparat i mange dele af verden, herunder i Det Forenede Kongerige. Derfor anvendes LZD nu i stor udstrækning i britiske OPAT-miljøer til ambulant behandling af infektioner, herunder SSTI’er, hvor IV-behandling normalt ville være indiceret. Der er behov for yderligere data for at besvare spørgsmålet om overlegenhed i denne klasse af antimikrobielle stoffer, og brugen af TZD er sandsynligvis kun gyldig på et individuelt betingelsesbaseret grundlag.

På grund af deres hæmmende virkning på proteinsyntesen er OXA’erne særligt nyttige til at dæmpe infektioner og para-infektiøse fænomener forårsaget af polypeptid exotoxiner. Panton-Valentine Leukocidin (PVL) er et meget virulent exotoksin, der produceres af nogle stammer af methicillinfølsomme S. aureus (MSSA) og MRSA, og som er forbundet med alvorlige SSTI’er, nekrotiserende lungebetændelse og fulminant systemisk sepsis,

. LZD er blandt de foretrukne behandlinger ved alvorlige PVL-positive MRSA-infektioner, normalt i kombination med et andet effektivt middel (dvs. et glycopeptid og/eller rifampicin), da både åbenlys og inducerbar clindamycinresistens er relativt almindelig i denne situation
. På samme måde kan LZD spille en vigtig rolle i behandlingen af infektioner forårsaget af toksigene stammer af Streptococcus pyogenes (gruppe A-streptokokker; GAS), der er ansvarlige for skarlagensfeber, nekrotiserende fasciitis og systemisk sepsis
.

Trods de klare fordele, der tilbydes i forhold til andre midler, kan bivirkningsprofilen af OXA’erne være problematisk. De mest alvorlige af disse omfatter myelosuppression og neurologisk toksicitet, herunder alvorlige og undertiden irreversible, optiske og perifere neuropatier hos op til 0,1 % af patienterne,

. Det antages, at sådanne bivirkninger hænger sammen med en hæmmende virkning på mitokondriel proteinsyntese på en måde, der stort set svarer til visse nukleosidanaloger, såsom zidovudin (AZT) og stavudin (d4T), der anvendes til behandling af HIV-infektion
. OXA’ernes indvirkning på knoglemarv og nervefunktion synes at være kumulativ, selv om der er blevet observeret alvorlige bivirkninger efter minimal eksponering. Derfor frarådes langvarig brug af LZD i mere end fire uger kraftigt uden specialisttilsyn
. De fleste internationale retningslinjer kræver ugentlig overvågning af den fulde blodtælling for alle patienter, der modtager LZD, og omhyggelig patientrådgivning vedrørende symptomer og tegn på neurologisk dysfunktion. Forsøgsdata tyder på, at TZD kan have en mere gunstig bivirkningsprofil end LZD, men i betragtning af behandlingsbegrænsningen på seks dage er det uklart, om sådanne resultater er gyldige i forbindelse med længerevarende behandling,

. Det andet spørgsmål, der giver anledning til bekymring, er interaktionen mellem OXA’er, visse fødevarer og lægemidler. Både LZD og TZD besidder reversibel monoaminoxidasehæmmeraktivitet (rMAOI) og er derfor generelt kontraindiceret til samtidig brug med sympathomimetiske eller serotonerge midler på grund af risikoen for henholdsvis hypertensiv krise eller serotonin (5-hydroxytryptamin)-syndrom
. Tilsvarende bør overdreven indtagelse af fødevarer og drikkevarer med et højt tyraminindhold (herunder modne oste, saltet kød, sojaprodukter og brygget øl) undgås bedst i løbet af et behandlingsforløb for at reducere risikoen for hypertension
. Apotekerne vil sandsynligvis spille en central rolle i rådgivningsprocessen for at sikre, at patienter, der modtager disse lægemidler, er fuldt ud opmærksomme på disse vigtige interaktioner.

Nye cefalosporiner

Ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) og ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) er femte generation af cefalosporiner, der begge har et unikt spektrum af bakteriedræbende aktivitet blandt β-lactamer. CTA og CBA binder med høj affinitet til de penicillinbindende proteiner (PBP’er) 2A, 2X og 5 – de transpeptidaser, der giver β-lactamresistens hos henholdsvis MRSA, penicillinresistente pneumokokker og Enterococcus faecium,
,

. CTA er godkendt i Europa og USA til behandling af komplicerede SSTI’er og samfundserhvervet lungebetændelse (CAP) hos voksne. Data fra de dobbeltblindede RCT’er CANVAS 1 og 2 tydede på, at CTA ikke var bedre end VANC (plus aztreonam) til behandling af komplicerede SSSI’er i en modificeret intention-to-treat (mITT)-analyse,

. Der blev påvist overensstemmelse i effektiviteten mellem mITT-populationen og den klinisk evaluerbare population, hvilket er et betryggende resultat. Dette var faktisk på trods af tilstedeværelsen af MRSA i omkring en tredjedel af patientkulturerne. Men i betragtning af den relativt ringe effektivitet af sammenligningsarmen (dvs. VANC) til behandling af kompliceret stafylokokinfektion er sådanne resultater måske ikke overraskende. Ikke desto mindre kan CTA spille en rolle i behandlingen af MRSA-positive SSTI’er, for hvilke VANC og andre midler er uegnede eller ineffektive. Med hensyn til CAP-indikationen blev det i FOCUS 1 og 2, begge dobbeltblindede, placebokontrollerede RCT’er, fastslået, at CTA ikke var ringere end IV ceftriaxon (CRO) 1 g en gang dagligt til behandling af CAP i fravær af atypiske patogener,

. I den grove analyse af mITTE-populationen var helbredelsesraten for tilfælde, der var positive for pneumokokker, desuden markant højere i CTA-armen (88,9 % mod 66,7 %). Selv om tallene er små og udelukker sikre konklusioner, skyldes dette muligvis den overlegne effektivitet af CTA for penicillinresistente stammer. Det kan dog være vanskeligt at udlede en generel fordel for områder med lavere forekomst af pneumokokresistens, som f.eks. i Det Forenede Kongerige, og det kan være, at det ikke retfærdiggør de ekstra omkostninger i forhold til standardbehandlinger i første linje. Desuden er det værd at bemærke, at begge undersøgelser anvendte en relativt lav dosis CRO i sammenligningsarmen (1 g en gang dagligt). Pneumokokokker med forhøjede penicillinminimumsinhibitorkoncentrationer (MIC’er) kan behandles med succes ved øget β-lactam-eksponering, og det er derfor uklart, om CTA ville give en lignende fordel i forhold til større doser CRO hos sådanne patienter, hvilket nok er i overensstemmelse med klinisk standardpraksis
. På trods af disse forbehold kan CTA være et nyttigt redningsmiddel til de vanskeligst behandlede infektioner, idet tidlige data tyder på en potentiel adjuverende fordel ved recalcitrant MRSA-bakteriæmi og MDR-enterokokinfektioner,

.

CBA har en paneuropæisk licens til empirisk behandling af CAP og HAP, undtagen VAP
. Godkendelsen blev støttet af data fra to dobbeltblindede, placebokontrollerede RCT’er, som tydede på, at CBA ikke var bedre end CRO±LZD (til CAP) og ceftazidim (CFZ) ± LZD (til HAP) blandt den klinisk evaluerbare og mITTE-population,

. I forbindelse med CAP-undersøgelsen var der kun få MRSA- og MDR-pneumokokker, hvilket indikerer, at den valgfri adjuverende LZD i komparatorarmen var overflødig i de fleste tilfælde. Når den lokale epidemiologi er af en sådan art, at MRSA eller penicillinresistente pneumokokker er ualmindelige årsager til CAP, er CBA derfor ikke ringere end CRO, men når raterne er højere, er det endnu uvist, om CBA giver en klinisk helbredelsesfordel i forhold til CRO. Dette står i direkte modsætning til HAP-undersøgelsen, hvor MRSA var til stede i ca. 10 % af undersøgelsespopulationen. Hos disse patienter gav CBA en yderligere fordel i forhold til komparatorarmen med hensyn til subjektiv klinisk forbedring på fjerde behandlingsdag (94,7 % mod 52,6 %; forskel: 42,1 %; 95 % CI: 17,5-66,7). Det er muligt, at denne observation hænger sammen med CBA’s bakteriedræbende egenskaber over for MRSA – et patogen med høj virulens – i sammenligning med det bakteriostatiske LZD
. Ved test-of-cure (TOC)-besøget var der imidlertid ingen forskel i helbredelsesprocenten hos MRSA-inficerede patienter. Den kliniske relevans af det fremhævede fund er således uklar. CBA kan derfor være en fordel for patienter med MRSA-associeret lungebetændelse; kombinationen med LZD kunne være en levedygtig redningsmulighed for patienter med alvorlig PVL-MRSA-associeret infektion. Det er vigtigt at understrege, at de europæiske og amerikanske licenser for CBA udtrykkeligt udelukker brugen af CBA til VAP-indikationen. Dette hænger sammen med observationen fra subgruppeanalysen af ovennævnte forsøg, hvor CBA ikke opfyldte det primære effektmål for denne indikation (37,7 % mod 55,9 %; forskel: -18,2 %; 95 % CI: 36,4;0). Årsagerne til dette er uklare, men kan vedrøre CBA’s manglende anti-pseudomonal aktivitet, da Pseudomonas blev isoleret i respiratoriske sekretioner i omkring en femtedel af VAP-tilfældene.

Bivirkningsprofilerne for CTA og CBA er relativt intetsigende, et klassefænomen, og tolereres generelt godt af patienterne. Kliniske farmaceuter og ordinerende læger skal dog være opmærksomme på forbindelsen mellem cefalosporiner og Clostridium difficile-infektion, som gælder for CBA og CTA i lige så høj grad som for andre lægemidler i klassen.

Elastomerpumper: anvendelse af flucloxacillin i ambulante omgivelser

Flucloxacillin er et smalspektret penicillinderivat af anden generation med overlegen sammenlignende effekt til behandling af infektioner forårsaget af MSSA og penicillinfølsomme streptokokker i forhold til de fleste andre antimikrobielle stoffer,

. Hos personer med normal glomerulær filtrationshastighed (GFR) er den biologiske halveringstid for flucloxacillin i størrelsesordenen 1,6 timer, hvilket kræver et doseringsregime på seks timer (ved intermitterende IV-infusion) for at sikre tilstrækkelig systemisk eksponering
. Indgivelse af β-lactamer, herunder flucloxacillin, ved kontinuerlig IV-infusion har været anerkendt i ca. 20 år. Oprindeligt var formålet hermed at udnytte den etablerede sammenhæng mellem systemisk AUC-eksponering (area-under-the-curve) og baktericid aktivitet af β-lactam antimikrobielle stoffer

. For nylig er der blevet anvendt elastomere infusionspumper til at lette OPAT-administration af antimikrobielle stoffer, herunder flucloxacillin. Disse bærbare enheder bæres af patienten, normalt i en pose omkring taljen, og er designet til at afgive infusionen automatisk efter tilslutning til en egnet IV-kanyle. De offentliggjorte resultatdata for denne metode synes at være meget positive
. Der findes imidlertid ingen RCT-data, der sammenligner flucloxacillin IV-infusioner med mere etablerede behandlinger, herunder IV CRO. I princippet kan ethvert antimikrobielt middel gives på denne måde, forudsat at der foreligger solide sikkerheds- og stabilitetsdata for det pågældende middel. Det er imidlertid klart, at det nuværende evidensgrundlag for antimikrobiel stabilitet i bærbart udstyr ikke opfylder de foreskrevne nationale retningslinjer; i det mindste i Det Forenede Kongerige
. Derfor vil kliniske farmaceuters unikke vidensgrundlag og færdigheder – herunder ekspertise inden for sikker levering og indkøb af lægemidler – sandsynligvis fortsat være centrale for styringsstrukturen for en OPAT-tjeneste af høj kvalitet i fremtiden.

Horizon-scanning i Gram-positiv antimikrobiel terapi: fra nye forbindelser til renæssancemedicin

Det voksende problem med global AMR har ført til øget interesse for brug og udvikling af antimikrobielle stoffer med nye resistensegenskaber. Solithromycin (SOL) er et nyt antimikrobielt middel af fluoroketolidklassen; et derivat af eksisterende makrolider, herunder erythromycin
. I lighed med sine strukturelle homologe har SOL bakteriostatisk aktivitet ved hæmning af den 50S ribosomale underenhed
. Dette giver et relativt bredt spektrum af aktivitet mod mange Gram-positive bakterier (herunder MSSA og pneumokokker)
. Resistens synes at være ualmindeligt, med bevaret aktivitet mod MDR-stammer af pneumokokker, herunder dem med makrolidresistens på højt niveau
. Data fra to dobbeltblindede RCT’er bekræftede således, at oral og IV SOL (i forhold til moxifloxacin) ikke er bedre end oral og IV SOL i behandlingen af CAP, herunder i tilfælde forårsaget af makrolidresistente pneumokokker,

. SOL har imidlertid stor strukturel lighed med telithromycin, en ketolid, der blev trukket tilbage i 2007 af FDA på grund af betydelige lever- og neurologiske sikkerhedsproblemer,

. Lignende bekymringer er opstået med SOL, og FDA har for nylig nægtet at godkende lægemidlet i afventning af yderligere data – et resultat, der sandsynligvis vil forhindre udbredt brug af dette middel i en overskuelig fremtid
.

En række næste generation af fluorokinoloner (FQ’er) med nøgleaktivitet mod Gram-positive organismer er under udvikling. FQ’er har potent bakteriedræbende aktivitet via deres interaktioner med bakteriel DNA-gyrase og topoisomerase IV, der begge er essentielle for DNA-replikation
. Delafloxacin har bredspektret dækning mod vigtige grampositive patogener, herunder MRSA og GRE. Data fra fase II-undersøgelser tyder på, at delafloxacin er sikkert og effektivt til behandling af SSTI’er sammenlignet med VANC, tigecyclin (TIGE) og LZD,

. Eksperimentelle data tyder også på en potentiel rolle for infektioner i de nedre luftveje (RTI),

. På samme måde er nemonoxacin og zabofloxacin beslægtede FQ’er med data til støtte for deres anvendelse ved infektiøse eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD) og CAP,

. Topisk ozenoxacin besidder potent in vitro-aktivitet mod MRSA og MSSA, herunder ciprofloxacin-resistente stammer, og synes at være effektivt til empirisk behandling af overfladiske hudinfektioner, såsom impetigo eller inficeret eksem
. Ozenoxacin kan således også spille en fremtidig rolle i MRSA-dekoloniseringsprotokoller, hvor resistens eller allergi udelukker brugen af mupirocin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) eller klorhexidin/neomycin (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) næseskum. Udviklingen af nye FQ’er skal imidlertid ses i sammenhæng med bekymringerne vedrørende toksicitet. I betragtning af de eksisterende FQ’ers potentielt alvorlige bivirkningsprofil (herunder seneruptur, hjerterytmeforstyrrelser og nethindeløsning) vil nye midler i denne klasse sandsynligvis blive genstand for en intensiv kontrol før og efter licensudstedelsen. Der vil være behov for yderligere data for at opfylde de amerikanske og europæiske tilsynsmyndigheders krav, men disse midler kan spille en rolle i behandlingen af MDR-infektioner, hvor eksisterende midler er uegnede.

I overensstemmelse med konceptet om antimikrobiel cyklus og blanding skal kliniske farmaceuter være opmærksomme på den værdi, som ældre antimikrobielle stoffer kan have i behandlingen af MDR-infektioner og som komponenter i OPAT-kompatible regimer: disse behandles i dette afsnit. Desuden vil brugen af orale antimikrobielle stoffer med høj biotilgængelighed sandsynligvis stige i lyset af de foreløbige data fra OVIVA – et multicenter-RCT, der sammenligner effektiviteten af orale versus IV antimikrobielle stoffer til voksne med knogle-, led- eller ortopædiske metalarbejdsassocierede infektioner
. De tidlige data fra denne undersøgelse tyder på, at orale midler ikke er bedre end orale midler i denne situation. Det er imidlertid meget vigtigt at anerkende heterogeniteten i OVIVA-undersøgelsespopulationen, der omfatter et bredt spektrum af demografiske, infektionstypiske og mikrobiologiske karakteristika. Derfor vil subgruppeanalyser være afgørende for at forstå den optimale behandling på individuelt patientniveau, og der kan ikke drages sikre konklusioner på nuværende tidspunkt. Det er især vigtigt at bemærke, at følsomhedsundersøgelser er afgørende for at styre oral behandling i denne situation. Især stafylokokker er variabelt modtagelige over for orale midler med stor heterogenitet mellem isolater
. Clindamycin, doxycyclin og trimethoprim-sulfamethoxazol (co-trimoxazol) har god effekt mod følsomme stammer af stafylokokker, herunder MRSA og koagulase-negative stafylokokker. Disse midler er meget biotilgængelige oralt, og ved længerevarende brug trænger de godt ind i hud og muskuloskeletalt væv
. På samme måde kan oral fusidinsyre (natriumfusidat) og rifampicin være nyttige til supplerende behandling af dybtliggende stafylokokinfektioner i MSK, herunder MRSA. Ingen af de to midler bør nogensinde anvendes som monoterapi; resistens opstår let, selv under behandling,

. Rifampicin kan også være nyttigt til at forebygge biofilmdannelse hos patienter med inficerede proteser eller til at forebygge kolonisering hos bakteriæmiske patienter med udstyr til indlæggelse (f.eks. permanente pacemakere eller proteser til hjerteklapper),

. Regelmæssig overvågning af leverfunktionstest er vigtig, da lægemiddelinduceret hepatitis er relativt almindelig og kan være livstruende. Fosfomycin (FOS), et middel, der først blev syntetiseret i 1969, var tidligere kun tilgængeligt i Det Forenede Kongerige som et oralt præparat uden licens til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner (UTI’er)
. I en tid med stigende AMR har IV FOS for nylig fået en europæisk licens til behandling af en lang række dybtliggende infektioner, herunder bakteriæmi, osteomyelitis og meningitis. Der er faktisk ved at fremkomme data for en vellykket anvendelse af det i en bred vifte af alvorlige infektioner,

. FOS hæmmer det bakterielle enzym, UDP-N -acetylglucosamin-3-enolpyruvyltransferase (MurA), der er involveret i syntesen af peptidoglykan-cellevægskomponenter i både Gram-positive og Gram-negative organismer
. FOS har derfor en bakteriedræbende aktivitet med et bredt spektrum, herunder en vis aktivitet mod Pseudomonas aeruginosa. Denne unikke virkningsmekanisme gør FOS til en potentiel mulighed for behandling af infektioner forårsaget af MDR Gram-positive organismer, herunder MRSA og VRE. FOS anses generelt for at have en lav barriere for udvikling af resistens, idet mutantstammer let udvikler sig in vitro

; i mindre grad kan dette forekomme in vivo, selv under terapeutisk dosering,

. Dette kan i et vist omfang omgås ved at anvende FOS i kombination med andre midler, f.eks. DAPT
. På grund af dets store tilbøjelighed til resistens og unikke aktivitet mod meget resistente organismer bør FOS forbeholdes som et lægemiddel som sidste udvej, når andre midler er kontraindiceret på grund af resistens eller allergi. Det orale præparat (fosfomycin trometamol) er nu også godkendt i EU, men dets effektivitet er ikke dokumenteret uden for indikationen ukomplicerede urinvejsinfektioner, og det bør derfor ikke anvendes ved komplekse infektioner eller som et oralt nedtrapningsmiddel efter IV-behandling. TIGE, en semisyntetisk tetracyklinanalog, har aktivitet mod MRSA og VRE og har i øjeblikket EU-licens til behandling af komplicerede SSTI’er og intraabdominale infektioner. TIGE er bakteriostatisk og er derfor mindre velegnet til behandling af bakteriæmi, hvor hurtig bakteriedræning er ønskelig. TIGE, der normalt administreres som en 100 mg IV-belastningsdosis, efterfulgt af 50 mg to gange dagligt, kan være en nyttig behandlingsmulighed til OPAT-behandling af patienter med organismer forårsaget af MDR-organismer, eller hvor allergi over for β-lactamer udelukker brugen af førstevalgsmidler. Nye data tyder på, at en behandling én gang dagligt (i 100 mg-dosis) synes at være gennemførlig og veltolereret og kan være fordelagtig til OPAT-administration
.

Paradigmet for klinisk infektionspraksis, hvoraf behandlingen af infektioner forårsaget af Gram-positive organismer kun er én komponent, vil sandsynligvis ændre sig i en tid med stigende brug af OPAT sammen med det store problem med AMR. Farmaceuterne vil sandsynligvis komme til at spille en vigtig rolle i forbindelse med sikker og effektiv anvendelse og levering af antiinfektiøse terapeutika via en tværfaglig teamtilgang. Samlet set vil det være afgørende, at kliniske farmaceuter opretholder og fremmer en bevidsthed om principperne for antimikrobiel stewardship og betydningen af at inddrage det specialiserede infektionsteam i behandlingen af komplekse patienter.