Anvendelse af højfølsomt C-reaktivt protein i klinisk praksis: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Betydningen af inflammatoriske markører i forbindelse med kardiovaskulær sygdomsudvikling og risikovurdering har været et diskussionsemne i næsten to årtier. Dette emne er senest blevet behandlet i retningslinjer fra American College of Cardiology og American Heart Association samt National Lipid Association. Der er dokumentation for, at højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP) er forbundet med hjerte-kar-sygdomme. Testning af hs-CRP kan forbedre risikostratificeringen, især blandt patienter med intermediær kardiovaskulær risiko, selv om yderligere forskning er påkrævet.
Inflammationsmarkørers rolle i forbindelse med vurdering af kardiovaskulær risiko og udvikling af kardiovaskulær sygdom har været et diskussionsemne i næsten to årtier. I 1998 undersøgte American Heart Association (AHA) Prevention Conference V strategier til identifikation af patienter, der kræver primær kardiovaskulær forebyggelse.1 Konferencen konkluderede, at inflammatoriske markører, herunder højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP), endnu ikke anses for anvendelige til rutinemæssig vurdering på grund af manglende standardisering af målinger, konsistens i epidemiologiske resultater og beviser for yderligere risikoprædiktion.1 I 2001 kategoriserede National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines hs-CRP som en ny risikofaktor, der kunne anvendes som en valgfri risikofaktormåling til at justere absolutte estimater.2 Med en stigning i antallet af peer-reviewed rapporter og publikationer fulgte en stigning i tilgængeligheden af C-reaktivt protein (CRP)-analyser og antallet af inflammationsmarkørtest, der bestilles af udbydere; der var dog endnu ikke opnået konsensus fra faglige selskaber eller statslige organer om anvendeligheden i klinisk praksis.3
I 2003 udsendte CDC og AHA en videnskabelig erklæring om anvendelsen af inflammatoriske markører i klinisk og folkesundhedsmæssig praksis.3 Denne fælles indsats konkluderede, at hos patienter med stabil koronarsygdom eller akutte koronarsyndromer kan hs-CRP-måling være nyttig som en uafhængig markør til vurdering af sandsynligheden for tilbagevendende hændelser; sekundærpræventive interventioner med dokumenteret effektivitet bør dog ikke være afhængige af disse koncentrationer eller niveauer.3 I 2013 American College of Cardiology (ACC)/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults fra 2013 hedder det, at hs-CRP kan overvejes som vejledning i behandlingsbeslutninger, hvis der efter en kvantitativ risikovurdering er usikkerhed om en risikobaseret behandlingsbeslutning.4 Senest har National Lipid Association’s anbefalinger for patientcentreret behandling af dyslipidæmi inkluderet hs-CRP som en risikoindikator, der kan overvejes til risikoforfining.5 Denne artikel vil give en oversigt over hs-CRP og dens rolle i udviklingen af kardiovaskulær sygdom og risikovurdering; gennemgå den mest opdaterede kliniske evidens; diskutere anvendelsen i klinisk praksis; og identificere behov for fremtidig forskning.
Baggrund
CRP blev opdaget for næsten 80 år siden af forskere, der udforskede den menneskelige inflammatoriske reaktion.6 CRP produceres af hvert eneste menneske og spiller en afgørende rolle i immunsystemet som en følsom og dynamisk markør for inflammation.7 CRP kan øges 10.000 til 50.000 gange under akutte reaktioner på alvorlig infektion eller større vævsskader og topper normalt inden for 48 timer.7,8 Akutte stigninger i CRP kan tilskrives træning, forbrændinger, traumer eller akutte bakterie- eller virusinfektioner. Situationer, der er kendt for at forårsage kroniske stigninger i CRP-niveauet, omfatter forhøjet blodtryk, forhøjet kropsmasseindeks, cigaretrygning, kræft, metabolisk syndrom, diabetes mellitus, nedsat lipoprotein med høj densitet (HDL), forhøjede triglycerider, brug af østrogen- og progesteronhormoner, kroniske bakterie- eller virusinfektioner, autoimmune tilstande og kroniske inflammatoriske tilstande.3
Der er evidens for, at kroniske CRP-forhøjelser kan have biologiske virkninger på endothelfunktion, koagulation, fibrinolyse, oxidation af low-density lipoprotein (LDL) og stabilitet af aterosklerotiske plakater.9 Faktisk kan alle stadier af det aterosklerotiske plak ud fra et patologisk synspunkt betragtes som et inflammatorisk respons på skade, herunder plakruptur og deraf følgende trombose; dette understøttes af konsistente kliniske fund, at hs-CRP forudsiger nye koronarbegivenheder hos patienter med ustabil angina pectoris og akut myokardieinfarkt.3 Begrænsede beviser tyder også på en sammenhæng mellem forhøjet hs-CRP og pludselig død og perifer arteriel sygdom.3
Ultimativt bevarer hs-CRP en uafhængig sammenhæng med tilfældige koronare hændelser selv efter stratificering og multivariabel statistisk justering; hs-CRP har dog ikke vist sig at forudsige omfanget af åreforkalkningssygdom.3 I den fælles videnskabelige erklæring fra 2003 fra CDC/AHA blev der desuden noteret visse beviser for, at hs-CRP kan spille en mulig rolle i forbindelse med åreforkalkning.3 For nylig blev der i maj 2014-udgaven af magasinet Life Extension offentliggjort en artikel, hvori det hedder, at “CRP er mere end blot en markør for inflammation – det er også en årsag til inflammation. “10
Definition af hs-CRP
For at illustrere forskellen mellem CRP og hs-CRP måler traditionelle test CRP inden for et interval på 10 til 1.000 mg/L, mens hs-CRP-værdierne varierer fra 0,5 til 10 mg/L. Forenklet sagt måler hs-CRP spormængder af CRP i blodet. Hs-CRP er den foretrukne analysand til vurdering af kardiovaskulær risiko på grund af den overlegne præcision, nøjagtighed, tilgængelighed og eksistensen af standarder til korrekt kalibrering sammenlignet med andre akutfasereaktanter3 . Ifølge CDC og AHA, som der henvises til i TABEL 1, defineres lav risiko for kardiovaskulær sygdom som hs-CRP <1 mg/L, gennemsnitlig risiko som 1 til 3 mg/L og høj risiko som >3 mg/L.3 Et hs-CRP-niveau >10 mg/L er blevet observeret ved akut plaqueruptur, hvilket kan føre til trombose.11 Som en kontrolforanstaltning bør et hs-CRP-niveau af denne kaliber foranledige identifikation af en indlysende kilde til infektion eller inflammation, hvilket kan sløre enhver forudsigelse af den koronarrisiko, der kan tilskrives dette niveau.
Men selv om intrapersonel variabilitet er almindelig, og genetiske påvirkninger kan forekomme, er variationskoefficienten for hs-CRP-analyser generelt <10% fra 0,3 til 10 mg/L-området; og den eneste kendte faktor, der forstyrrer CRP-produktionen, er leversvigt.6,12 For at reducere variabiliteten bør hs-CRP-analysen udføres på en metabolisk stabil person uden tydelige inflammatoriske eller infektiøse tilstande.3,5 Det anbefales at kontrollere to separate niveauer med ca. 2 ugers mellemrum og bruge gennemsnittet af målingerne til vurdering af kardiovaskulær risiko og screening.3 Derimod er interventioner, der vides at reducere hs-CRP-niveauerne, anført i TABEL 2.3,10
Retningslinjer
En nyligt offentliggjort konsensus om hs-CRP’s rolle i forbindelse med vurdering af kardiovaskulær risiko og sygdomsprogression findes i 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults (ACC/AHA-retningslinjer for behandling af kolesterol i blodet for at reducere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne).4 Den meget ventede retningslinje udtrykte interesse for biomarkører og ikke-invasiv testning, der kan indikere forhøjet risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), men inkluderede ikke disse faktorer i sine poolede kohorte-ligninger til forudsigelse af 10 års ASCVD-risiko. Der blev identificeret fire store statinfordelegrupper, for hvilke ASCVD-risikoreduktionen klart opvejer risikoen for uønskede hændelser. Disse grupper omfattede følgende: 1) med klinisk ASCVD; 2) med primære forhøjelser af LDL-C (beregnet low density lipoprotein) >190 mg/dL; 3) i alderen 40 til 75 år med diabetes og LDL-C 70 til 189 mg/dL og uden klinisk ASCVD; eller 4) uden klinisk ASCVD eller diabetes med LDL-C 70 til 189 mg/dL og estimeret 10-års ASCVD-risiko >7,5 %.4 Disse personer vil blive omtalt som patienter med høj kardiovaskulær risiko.
Den endelige arbejdsgrupperapport konkluderede, at hos udvalgte personer, der ikke tilhører en af de fire tidligere nævnte statinfordelegrupper, og for hvem beslutningen om at indlede statinbehandling ellers er uklar, kan der tages hensyn til yderligere faktorer for at informere behandlingsbeslutningen.4 Hs-CRP >2 mg/L er inkluderet blandt disse risikofaktorer. Personer, der falder inden for disse kriterier, vil yderligere blive omtalt som patienter med intermediær kardiovaskulær risiko.
Den fulde arbejdsgruppe ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk 2013 ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk undersøgte flere systematiske oversigter og undersøgelser: en oversigt fra 2009 af Buckley et al. for den amerikanske. Preventive Services Task Force (USPSTF), der fokuserede på den potentielle risiko i forbindelse med CRP >3 mg/L versus CRP <1 mg/L; en USPSTF-rapport fra 2009 om CRP og otte andre risikofaktorer af Helfand et al; en metaanalyse fra 2010 af Kaptoge et al. gennem Emerging Risk Factor Collaboration; en systematisk gennemgang fra 2010 af Schnell-Inderst et al., der evaluerer nytten af hs-CRP-screening hos asymptomatiske voksne; og JUPITER-forsøget (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) for CRP-niveauer >2 mg/L.7,13-16
Overordnet set er der stærke beviser for, at hs-CRP er forbundet med kardiovaskulær sygdom, selv om størrelsen af disse forbindelser kan være forvirret af etablerede kardiovaskulære risikofaktorer. Moderat evidens tyder på, at hs-CRP-testning kan forbedre risikostratificeringen, især blandt patienter med intermediær kardiovaskulær risiko, hvor beslutningen om at iværksætte statinbehandling er uklar; den kliniske relevans og omkostningseffektiviteten er dog fortsat usikker. Af denne grund blev hs-CRP ikke medtaget i udviklingsprocessen for risikoprædikationsmodellen for ACC/AHA-retningslinjerne fra 2013.4
Der skal bemærkes, at de nyligt offentliggjorte anbefalinger fra National Lipid Association for patientcentreret behandling af dyslipidæmi identificerer et hs-CRP-niveau ³2 mg/L som en risikoindikator, sammen med større ASCVD-risikofaktorer, der kan overvejes til risikoforfining.5 Organisationen er omhyggelig med at bemærke, at “undtagen i tilfælde af beviser for subklinisk sygdom, der definerer tilstedeværelsen af ASCVD, er omklassificering til en højere risikokategori et spørgsmål om klinisk vurdering. “5 Retningslinjerne henviser til JUPITER-forsøget, som beskrevet ovenfor, i deres overvejelse af yderligere kardiovaskulære risikofaktorer, men giver ikke yderligere evaluering af beviserne.16 Et resumé af de vigtigste retningslinjestudier om hs-CRP og vurdering af kardiovaskulær risiko findes i TABEL 3.2,4,5
Rolle for hs-CRP
Den ovenfor anførte samling af evidens kan bruges til at diskutere anvendeligheden i klinisk praksis. Personer med høj risiko for kardiovaskulære hændelser, herunder kandidater til sekundær forebyggelse, vil sandsynligvis allerede være i behandling eller kvalificere sig til behandlinger, der er kendt for at reducere hs-CRP ud over at forbedre de generelle kardiovaskulære resultater, såsom statin- eller aspirinbehandling. Det er blevet foreslået, at hs-CRP kan være nyttig som en uafhængig prognosemarkør for tilbagevendende hændelser, herunder død, myokardieinfarkt og restenose hos patienter med stabil koronarsygdom eller akutte koronarsyndromer eller hos patienter, der har gennemgået perkutan koronar intervention.3 Denne information kan især være nyttig, når man rådgiver patienter om vigtigheden af at overholde sekundær forebyggende interventioner.3 Hs-CRP kan også være nyttig hos personer uden risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom, kendt som patienter med lav kardiovaskulær risiko, som ellers ikke ville blive identificeret som potentielle kandidater til primær forebyggende behandling. På nuværende tidspunkt findes der imidlertid ikke dokumentation til støtte for den kliniske relevans eller omkostningseffektivitet af at bruge en hs-CRP >2 mg/L til uafhængigt at forudsige kardiovaskulær risiko. Faktisk anbefaler AHA specifikt mod screening af hs-CRP-niveauer for hele den voksne befolkning med henblik på vurdering af kardiovaskulær risiko3 . Derfor vil hs-CRP have størst betydning for patienter med en intermediær risiko for kardiovaskulære hændelser, hvor beslutningen om at iværksætte primær forebyggende behandling er uklar.
Individer, der præsenteres med et hs-CRP-niveau >2 mg/L med yderligere kardiovaskulære risikofaktorer, og som ellers klassificeres som patienter med intermediær kardiovaskulær risiko, bør gennemgå gentagelse af testen om 2 uger for at udelukke et akut inflammatorisk respons. Patienter med en vedvarende uforklarlig, markant forhøjelse af hs-CRP >10 mg/L efter gentagelse af testen bør vurderes for ikke-kardiovaskulære ætiologier, såsom infektion, aktiv arthritis eller samtidig sygdom.3,5 Hvis hs-CRP-niveauet fortsat er forhøjet, kan patienten omklassificeres som værende i høj kardiovaskulær risiko baseret på en klinisk vurdering, hvilket ville berettige iværksættelse af behandling til primær kardiovaskulær forebyggelse. Det er vigtigt at bemærke, at de bedste måder at sænke CRP på allerede er kendt for at sænke den kardiovaskulære risiko, herunder kost, motion, blodtrykskontrol og rygestop.6
Specifikke områder, der kræver yderligere undersøgelser, omfatter fastlæggelse af hs-CRP’s uafhængighed af andre kardiovaskulære risikofaktorer, bestemmelse af sammenhængen med kardiovaskulære endepunkter, fastlæggelse af omkostningseffektiviteten af screening af hs-CRP-niveauer og den potentielt tidligere iværksættelse af primær forebyggende behandling. Fordelen ved at inddrage hs-CRP i poolede kohorte-ligninger til klassificering af kardiovaskulær risiko kræver også yderligere undersøgelser, selv om dette er blevet undersøgt ved hjælp af Reynolds Risk Score for både mænd og kvinder.17,18 Specifikt hos kvinder omklassificerede Reynolds Risk Score 40-50 % af kvinder med intermediær risiko til højere eller lavere kardiovaskulær risikokategorier, og hos mænd inkorporerede forudsigelsesmodellen hs-CRP, forældrenes historie og forbedrede signifikant den globale forudsigelse af kardiovaskulær risiko.17,18 Desuden kan hs-CRP-niveauer, selv om denne strategi fortsat er usikker og ikke er blevet afprøvet, være nyttige til at motivere patienter til at forbedre livsstilsadfærd og overholde lægemiddelbehandlinger.3
Slutning
Stærke beviser understøtter sammenhængen mellem hs-CRP og kardiovaskulær sygdom, selv om størrelsen af disse sammenhænge kan være forvirret af etablerede kardiovaskulære risikofaktorer. Moderat evidens tyder på, at hs-CRP-testning kan forbedre risikostratificeringen, især blandt patienter med intermediær kardiovaskulær risiko, hvor beslutningen om at iværksætte primær forebyggende behandling er uklar. Der skal udføres fremtidig forskning for at begrunde en mere konkret anbefaling for anvendelsen af hs-CRP-niveauer i klinisk praksis. Med hensyn til klinisk vurdering findes der imidlertid dokumentation til støtte for omklassificering af patienter med intermediær kardiovaskulær risiko på grundlag af forhøjede hs-CRP-niveauer, hvilket ville berettige iværksættelse af behandling til primær kardiovaskulær forebyggelse. Der findes derimod ingen dokumentation for den kliniske relevans eller omkostningseffektivitet af at anvende forhøjede hs-CRP-niveauer til uafhængigt at forudsige den kardiovaskulære risiko hos patienter med lav kardiovaskulær risiko. Livsstilsmodifikationer, som er kendt for at sænke både CRP og kardiovaskulær risiko, bør fortsat være hovedhjørnestenen i alle behandlingsstrategier for personer med risiko for kardiovaskulær sygdom.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Forebyggelseskonference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulation. 2000;101:e3-e11.
2. Ekspertpanel om påvisning, evaluering og behandling af højt kolesterolindhold i blodet hos voksne. Resumé af den tredje rapport fra det nationale kolesteroluddannelsesprogram (NCEP) Ekspertpanel om påvisning, evaluering og behandling af forhøjet kolesterolindhold i blodet hos voksne (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markører for inflammation og kardiovaskulær sygdom: anvendelse i klinisk og folkesundhedsmæssig praksis: en erklæring til sundhedspersonale fra Centers for Disease Control and Prevention og American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (2013 ACC/AHA-retningslinjer for behandling af kolesterol i blodet med henblik på at reducere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne): en rapport fra American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Cardiology Patient Page. C-reaktivt protein: en simpel test til at hjælpe med at forudsige risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reaktivt proteinkoncentration og risiko for koronar hjertesygdom, slagtilfælde og dødelighed: en metaanalyse af individuelle deltagere. Lancet. 2010;375;375:132-140.
8. Mcpherson M. Brug af C-reaktivt protein i medicinsk behandling. Ezine artikler. June 3, 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Tilgået den 12. juni 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. C-reaktivt protein og kardiovaskulær risiko: mere brændsel til ilden. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. Test for C-reaktivt protein kan redde dit liv. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Indvirkning af plaqueruptur og forhøjet C-reaktivt protein på det kliniske resultat hos patienter med akut myokardieinfarkt: en intravaskulær ultralydsundersøgelse. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Evaluering af ni automatiserede højfølsomme C-reaktive proteinmetoder: implikationer for kliniske og epidemiologiske anvendelser: del 2. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. C-reaktivt protein som en risikofaktor for koronar hjertesygdom: en systematisk gennemgang og metaanalyser for U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force (nye risikofaktorer for koronar hjertesygdom: en sammenfatning af systematiske undersøgelser udført for U.S. Preventive Services Task Force). Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin til forebyggelse af vaskulære hændelser hos mænd og kvinder med forhøjet C-reaktivt protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Udvikling og validering af forbedrede algoritmer til vurdering af den globale kardiovaskulære risiko hos kvinder: Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C-reaktivt protein og forældrenes historie forbedrer forudsigelsen af den globale kardiovaskulære risiko: Reynolds Risk Score for mænd. Circulation. 2008;118:2243-2251.