Dekonstruktion af pattedyrs termoregulering

Først på listen er den neurale temperatur-sensormekanisme. Det sensoriske apparat er stort set på fri fod. Identifikationen af varm-aktiveret TRPM2, der er funktionel i feberreaktionen, udgør kun begyndelsen på opdagelsesvejen. Andre termisk følsomme TRP-ionkanaler kan være involveret, idet de deltager via endnu ikke opdagede splejsningsvarianter, som ikke reagerer på kendte farmakologiske reagenser (6). Pan-null knockout-dyr vil med stor sandsynlighed vise kompensation, fordi termoregulering er en sådan fylogenetisk dybt rodfæstet overlevelsesmekanisme. Med hensyn til aftastning vil hjerneintern aftastning være nøglen, men perifer modulering vil også være af betydning, således at perifere input til de GABAergiske vLPO-neuroner, der er beskrevet af Zhao et al. (3), skal identificeres og funktionelt dekonstrueres. Termisk sensing behøver ikke at være afhængig af ionotrope receptorer for at kunne opfylde et særligt krav til fysiologien, i modsætning til f.eks. mekanotransduktion af mekanotransduktion af hårceller i det indre øre, som er afhængig af hastigheden af mekano-elektrisk transduktion. Langsommere signaleringssystemer vil være tilstrækkelige: f.eks. termisk følsomme G-protein-koblede receptorer og endog termisk følsomme enzymatiske signaleringssystemer.

For det andet er robustheden af den hæmmende karakter af GABAergisk transmission i de nye kredsløb. Zhao et al. (3) beskriver en GABAergisk signalmekanisme som det præoptiske områdes neuronale termoresponsive element i det kredsløb, de opdager. Via GABA signalerer disse neuroner til DMD-neuroner, en vigtig målpopulation, som også er GABAergisk. Membranhyperpolarisering i disse neuroner som reaktion på GABA er afgørende for disse neuroners termoregulerende funktion. Deres membranhyperpolarisering vil i høj grad afhænge af deres interne kloridionkoncentration, som holdes på et lavt niveau som en funktion af det kloridekstruerende transportmolekyle KCC2 (kaliumkloridtransportermedlem 5) (7, 8). KCC2 er det eneste kloridekstruerende transportsystem i modne CNS-neuroner. Robust og kontinuerlig robust genekspression af KCC2 i de GABAergiske DMD-neuroner er derfor af afgørende betydning for funktionen af dette kredsløb. Det vil være interessant at finde ud af, hvordan disse neuroner opretholder deres KCC2-genudtryk, fordi funktionsfejl i dette kredsløb er en begivenhed, der ville forringe den homøostatiske stresstolerance og dermed overlevelse og overlevelsesfordel. Manglende KCC2-ekspression ligger til grund for kronisk smerte, epilepsi, traumatisk hjerneskade og andre neuropsykiatriske tilstande (7, 9), og til gavn for alle disse vil det være interessant at vide, hvordan termoregulerende GABAergiske neuroner opretholder deres robuste KCC2-genekspression på et konstant niveau, hvorimod neuroner under de ovennævnte tilstande lettere kan blive “kredsløbsbrydere” via forhøjet intern klorid, hvilket gør GABAergisk transmission ineffektiv.

Den tredje er feberrespons. Vi er nu i stand til at spørge, hvordan disse neurale systemer regulerer feber, og hvordan de reguleres af feber, under hensyntagen til den evolutionære overlevelsesfordel, som feber medførte som en kraftig komponent i antiinfektiøse forsvarsmekanismer.

For det fjerde er homøostatisk respons på andre termiske belastninger. Som en beslægtet tilstand til feber gælder det samme spørgsmål som i det tredje emne for hyper- og hypotermi fremkaldt af endogene og Betydelige ikke-inkrementelle fremskridt i retning af at klarlægge neurale kredsløbsmekanismer for termoregulering hos pattedyr, som for nylig blev leveret i artiklen af Zhao et al. repræsenterer en vigtig milepæl. eksterne forhold: for førstnævnte kommer man til at tænke på skjoldbruskkirtelforstyrrelser og immunmedierede forhold, for sidstnævnte på medicininducerede og klimafremkaldte forhold. En yderst relevant ekstern klimarelateret tilstand er hypertermi som følge af overophedning, som uvægerligt ledsages af dehydrering. Dette praktiske spørgsmål bringer os ind på området for flere sygelige stressfaktorer, såsom samtidig dehydrering, natriummangel og hypertermi, og den respektive rolle, som det nyligt opdagede hypothalamiske termiske sensor- og termoreguleringsmaskineri spiller i forsvaret mod flere stressfaktorer (10).

For det femte er den translationelle medicinske betydning. Hyper- og hypotermi er også frygtede medicinske tilstande, der forårsager betydelig morbiditet og dødelighed på intensive plejeafdelinger. Kendskab til molekylær sensorik og neurale kredsløbsmekanismer i hypothalamisk termosensorik og termoreguleringsmaskineri kan med tiden lede os mod transformative medicinske forebyggelses- og behandlingstiltag, der vil reducere sygelighed og dødelighed som følge af termisk dysregulering.

Sjette er den menneskelige termiske ubalance i overgangsalderen. Betydelig morbiditet, der er mindre alvorlig, men som berører et større antal mennesker, er forbundet med (præ)menopausal termisk dysregulering hos kvinder (11), som vi måske vil kunne behandle på en bedre måde, når vi gør større fremskridt med at forstå de grundlæggende neurale termoreguleringsmekanismer.

Syvende er seksuel dimorfisme i den menneskelige termiske oplevelse. Øget indsigt i hypothalamisk termosensorerings- og termoreguleringsmaskineri vil hjælpe os til bedre at forstå menneskets psykofysiske reaktioner på termiske signaler, da de er forskellige mellem mænd og kvinder (11). Dette giver mulighed for at gøre en ende på “termostatkrigene” i hjemmet og på arbejdspladsen.

Attende er neuropeptiderne. Den identificerede øgede genekspression af neuropeptider som følge af varme kan testes med henblik på deres modulerende effekt på termisk sansning, termoregulering, energiforbrug, adfærdsmæssige virkninger og, hvad der er vigtigt, relateret fysiologi i forbindelse med ligevægte og instinktiv adfærd. Når receptorer for disse neuropeptider er identificeret, er der flere transformative opdagelser at gøre i retning af en rationelt styret opskrift på succes.

Den niende er molekylær og neural kredsløbsudvikling. Disse undersøgelser lægger et rationelt grundlag for at identificere og dekonstruere, hvad der adskiller homeoterme fra ikke-homeoterme dyr på molekylært, neurosensorisk og neuralt kredsløbsniveau.

Tiende er hibernation. Disse undersøgelser danner et rationelt grundlag for at studere de mekanismer og virkninger af vinterdvale på disse neurale systemer, og hvordan denne nyligt identificerede neurale organisation kan deltage i reguleringen af vinterdvale.

Et par metodologiske kommentarer gives her som en coda, fordi dette nylige ikke-inkrementelle spring i vores forståelse er baseret på en opfindsom udnyttelse af en kraftfuld ny metodologi, der er tilpasset på en dygtig måde til et undersøgelsesområde, der var blevet temmelig statisk.

Zhao et al. (3) brugte Ca++-dynamik som et surrogat til at måle neural aktivitet, der er påvist med det genetisk kodede Ca++-indikatorprotein, GCaMP6. Der findes nu andre kraftfulde genetisk kodede indikatorproteiner, som kan anvendes til at overvåge forskellige aspekter af neural aktivering i intakte dyr. Spændingsaktiverede fluorescerende proteiner gør det muligt at påvise hurtige ændringer i membranens spænding som en direkte indikator for aktivering eller inaktivering af neuroner (12, 13). Desuden kan der tages billeder af aktivitetsafhængige intracellulære signalkaskader, såsom CaMKII og MAP-kinase, ERK (14, 15). Mens GABAergiske og glumatergiske neuroner blev aktiveret eller inaktiveret ved hjælp af opto- eller kemogenetik i Zhao et al.’s artikel (3), rejser deres spændende resultater spørgsmålet: Hvad ville konsekvensen være, hvis disse neuroner blev slettet ved hjælp af enten et hurtigt virkende neuralt toksin eller et langsomt virkende neuro-degenerationsinducerende protein baseret på misfoldning? Som en spændende metode til at udløse de- eller hyperpolarisering af de målrettede neuroner og generelt af alle neuroner, der mistænkes for at påvirke termisk sansning eller termoregulering, kunne man anvende magnetisk aktuatorteknologi (16, 17), som vil muliggøre øjeblikkelig ændring i den neurale aktivering, afhængigt af den simple tilstedeværelse af et magnetfelt, hvilket gør denne fremgangsmåde fuldstændig ikke-invasiv.