Early Observations on Optic Neuritis and Uhthoff’s Sign

Early Observations on Optic Neuritis and Uhthoff’s Sign

Abstract

I det meste af det 19. århundrede, selv efter opdagelsen af oftalmoskopet, var de diagnostiske kliniske tegn og identiteten af primær sygdom i synsnerven forvirrede og upræcise. Blandt de mange bidrag, der havde til formål at afklare denne forvirring, var Wilhelm Uhthoffs og Edward Nettleships bidrag af enestående betydning, og de er skitseret her.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Indledning

Den 11. november 1851 annoncerede Helmholtz for første gang offentligt sit Augenspiegel (oftalmoskop) på Society for Scientific Medicine i Königsberg. Det blev hurtigt offentliggjort. Før denne uvurderlige diagnostiske opdagelse1 blev optikusneuritis ofte forvekslet med andre okulære og især nethindepatologier.

I 1823 havde George Frick (1793-1870) i den første amerikanske lærebog i oftalmologi (1823) beskrevet:

“En art af blindhed, som skyldes en umiddelbar affektion af synsnerven eller dens udvidelse i nethinden…. den kan forekomme pludseligt eller langsomt og være forbigående, permanent eller intermitterende.”

Men før oftalmoskopi var Frick ikke i stand til klart at skelne optikusneuritis fra uveitis, migræne, nethindeløsning og orbitale lidelser. Saunders , i 1821, beskrev lignende problemer i differentialdiagnosen. Både Hughlings Jackson (1835-1911) og Von Graefe (1828-1870), “grundlæggeren af oftalmologien”, begge entusiastiske brugere af oftalmoskopet, gav gode beskrivende beskrivelser, men de blev ikke taget til efterretning. I 1871 klagede Thomas Clifford Allbutt (1836-1925): “Antallet af læger, der arbejder med oftalmoskopet i England, kan, tror jeg, tælles på fingrene af en hånd”. Og i denne skelsættende tekst anerkendte han de kliniske træk ved optikusneuritis og “atrofisk amaurose” og den hyppige forveksling med iskæmisk optikusneuropati.

Edward Nettleship , øjenlæge ved St Thomas’ Hospital i London, lagde i den mest omfattende redegørelse i 1884 vægt på smerter ved øjenbevægelser, diskusudtryk, tab af farvesyn og centrale synsfeltdefekter. Han karakteriserede præcist kendetegnene ved optikusneuritis ved:

“Synsforstyrrelser begrænset til det ene øje, ofte ledsaget af neuralgiske smerter ved tindingen og orbita og af smerter ved at bevæge øjet; mange kommer sig, men der kan opstå permanente skader og endog total blindhed; der er i begyndelsen kun små, undertiden ingen, oftalmoskopiske ændringer, men diskusskiven bliver ofte mere eller mindre atrofisk i løbet af få uger … ‘Synsdefekten beskrives ofte i begyndelsen som en ”gaze”’ eller en ”gul tåge” eller en ”mørk plet” eller en ”plet”, der dækker det objekt, man ser på, og giver en unaturlig farve, f.eks. at hånden ser ud som om den er dækket af en brun handske.’

I det 19. århundrede blev optikusneuritis brugt som en beskrivende betegnelse for papillødem. Den hyppigste årsag blev generelt sagt at være en hjernetumor. Den blev også anerkendt som en diskret sygdom i synsnerverne , selv om dens ætiologi ofte var usikker. Efter Nettleships banebrydende beskrivelse rapporterede Thomas Buzzard i sin store gennemgang fra 1893 om 5 patienter med en historie af dissemineret sklerose, som havde episoder med synsfejl med genopretning, hvilket var i overensstemmelse med optikusneuritis . Men ligesom den store serie på 350 tilfælde fra 1897 rapporteret af Gunn , forblev årsagerne til og mekanismen bag optikusneuritis kontroversiel; syfilis var almindelig, men ikke nødvendigvis årsagen, og mange tilfælde blev tilskrevet dårligt definerede infektioner, bihulebetændelse, tobaksamblyopi og hysteri.

To læger afklarede forvirringen: Edward Nettleship og Wilhelm Uhthoff. Indtil deres undersøgelser var betydningen af centrale visuelle scotomata og det fænomen, som Uhthoff beskrev i 1890, ikke anerkendt for at skelne optisk demyelinisering fra andre intrakranielle og okulære lidelser.

Uhthoffs tegn

Uhthoff var i 1890 Privatdocent für Augenheilkunde i Berlin. Han skildrede ved multipel sklerose den forbigående sløring af det centrale syn, der optræder ved motion, og som er blevet kendt som Uhthoff’s tegn. Han beskrev patienter, hos hvem anstrengelse og træthed forårsagede en forringelse af synet. Hans patient XVIII’s syn efter at have gået rundt i rummet blev forværret fra 6/200 og 1/6 på henholdsvis højre og venstre øje til 4/200 og 14/200. Uhthoff rapporterede:

“Til sidst må jeg nævne et fænomen, som jeg har observeret i fire tilfælde, hvor kropslig anstrengelse med træthed forårsagede en markant forværring af synet” (fig. 1).

Uhthoff forklarede både de fysiske tegn og ætiologierne ved optikusneuritis i en diskussion ved British Medical Association’s Ophthalmology section i 1904:

“Jeg mener også, at formen af de kliniske synsforstyrrelser ved retrobulbar neuritis, deres begyndelse og forløb, evne til helbredelse, smertefuldhed af øjenbevægelser i friske tilfælde, den forsinkede fremkomst af oftalmoskopiske fænomener efter at synet er blevet påvirket, mangel på karakteristiske centrale forandringer i nethinden, fravær af positive defekter i synsfeltet osv., er symptomer, der taler for, at forstyrrelsen har sit primære hjemsted i synsnerven. …’

‘I mere end halvdelen af de 120 tilfælde var jeg ikke i stand til at finde den ætiologiske årsag; I de tilfælde, hvor det lykkedes mig at finde en, diagnosticerede jeg syfilis 14 gange, arvelig tendens 11 gange, dissemineret sklerose 6 gange, anomalier i menstruationen 5 gange, graviditet 6 gange, deciderede virkninger af kulde 5 gange, akut blodtab 3 gange, lidelser i de tilstødende hulrum 3 gange, periostitis orbitae 3 gange, traumer 2 gange, influenza 2 gange, tyfus 1 gang, malaria 1 gang, polyneuritis 1 gang.’

Med en detaljeret beskrivelse af den optiske papille og synsfeltet konkluderede han:

‘Med undtagelse af hjernetumorer og tuberkuløs meningitis er der ingen sygdom i nervesystemet (selv med tabes), som så ofte ledsages af oftalmoskopiske forandringer som dissemineret sclerose.’

Mens fænomenet især er forbundet med en midlertidig forværring af synsnervebetændelse, kan træthed og sensoriske symptomer også blive forværret hos nogle patienter. Uhthoffs tegn er også blevet anerkendt i andre optiske neuropatier, selv om det hyppigst er forbundet med optikusneuritis , berørte patienter har en øget risiko for MRI-afvigelser og for at udvikle multipel sklerose .

I en tidligere rask ung patient er symptomet næsten patognomonisk for optikusneuritis. Den sædvanlige anamnese er forbigående “slør eller mørke pletter” i det ene eller begge centrale synsfelt under motion, i varmt brusebad eller bad, som bliver genoprettet i løbet af få minutter. Symptomudviklingen og den efterfølgende prognose for åbenlys multipel sklerose er uddybet andetsteds.

Fysiologi af Uhthoffs tegn

Tegnet tyder på nedsat, men fungerende myelin, som leder elektriske impulser langsommere, når kropstemperaturen er forhøjet ; dette førte til “hot bath test” i 1950’erne. En temperaturstigning på 1,6 °C forsinker den centrale ledningstid i mønstervisuel fremkaldte potentialer (P2), både hos normale personer og hos patienter med demyeliniserede synsnerver . Uhthoff-symptomer forårsaget af motion er imidlertid ofte ledsaget af mindre eller ubetydelige temperaturstigninger , således at metaboliske ændringer i axolemmal natriumflux og mælkesyre kan være vigtigere end temperaturændringer alene . I det motoriske system skyldes Uhthoffs fænomen en varierende ledningsblokering i forbindelse med forlænget central motorisk ledningstid (CMCT). I modsætning til ledningsblokering påvirkes CMCT ikke nævneværdigt af temperaturen . Dette skyldes, at de spændingsafhængige natriumkanaler på det sted, hvor demyeliniseringen finder sted, inaktiveres hurtigere, hvilket resulterer i, at nerveimpulserne ikke kan genereres . Konduktionen i de upåvirkede dele af axonet er uhindret . Desuden kan segmentel demyelinisering, selv en beskeden udvidelse af nodalgabet, forårsage en ledningsblokering. Den delvise genoprettelse af ledningen kompenserer for den ændrede neurale funktion i forbindelse med fremkomsten af natriumkanaler langs det demyeliniserede axolemma og indførelsen af en mere kontinuerlig (eller mikrosalutatorisk) ledningsform .

Wilhelm Uhthoff (1853-1927) (fig. 2)

I begyndelsen af det 20. århundrede varslede de resultater, som Wilhelm Uhthoff, en berømt tysk øjenlæge, opnåede, begyndelsen på den moderne neurooftalmologi. Uhthoff blev født i Warin i storhertugdømmet Mecklenburg-Schwerin. Han begyndte sine studier i 1873 og gik på universiteterne i Tübingen, Göttingen og Berlin. Han fik sin doktorgrad i Berlin i 1877. Han var assistent for Heinrich Leopold Schoeler (1844-1918) og blev habiliteret i Berlin. I 1890 gik Uhthoff til Marburg som ordentlicher Professor, og i 1896 efterfulgte han C.F.R. Förster (1825-1902) i Breslau, indtil han blev pensioneret i 1923. Bielschowsky beskrev ham som den sande grundlægger af den kliniske neuro-oftalmologi.

Under Første Verdenskrig fortalte Uhthoff Gordon Holmes om sine observationer om nethindens forbindelser til hjernebarken, baseret på hans undersøgelser af soldater med granatsplinterskader i hjernen. De foreslog en detaljeret projektion af nethinden på cortexen, idet makulaen var repræsenteret i den kalkarine region med på hinanden følgende radiale zoner langs sprækkernes grænser . Uhthoff fremlagde ofte artikler og drøftelser på årlige møder i British Medical Association’s Ophthalmology Section. Og han udgav en Stereoscopischer ophthalmolog, flere udgaver af Handbuch der Augenheilkunde (Leipzig, Engelmann) og mange artikler, herunder undersøgelser om cerebral tromboflebitis, syfilis og konjunktivitis, og i 1915 udgav han en afhandling, hvori han gav en tidlig beskrivelse af den lidelse, der skulle blive kendt som Foster Kennedy-syndromet .

Edward Nettleship (1845-1913) (fig. 3)

Nettleship begyndte sin uddannelse på Kettering Grammar School og blev derefter overtalt til at uddanne sig inden for landbrug og veterinærmedicin, før han gik over til medicin, som han kvalificerede sig i ved London Society of Apothecaries i 1867. Han bestod hurtigt FRCS i 1870. På grund af sin barndoms passion for at se på fugle fik han tilnavnet “Bird-bearing Ned” (fuglebærende Ned). Han arbejdede på London Hospital under Jonathan Hutchinson (1828-1913), hvis interesse for oftalmologi sandsynligvis førte ham til denne disciplin. Han studerede på Moorfields Eye Hospital, fortsatte sit samarbejde med Hutchinson og var en nær ven af Waren Tay (1843-1927). Hovedparten af hans karriere var som øjenlæge og underviser på St Thomas’ Hospital, hvor han var fra 1878 til 1895, og som kirurg på Moorfields fra 1882 til 898. Han havde en blomstrende privat praksis. Hans samtidige beskrev hans usædvanligt omhyggelige og omhyggelige observationer og hans flid. Dette blev især anvendt i forbindelse med genealogien af hans patienter med arvelige øjensygdomme, hvilket gav vigtige opdagelser bl.a. om den arvelige overførsel af medfødt natblindhed . Efter sin pensionering blev han den 2. maj 1912 valgt til medlem af Royal Society på forslag af Jonathan Hutchinson, Victor Horsley, David Ferrier, Hughlings Jackson og Henry Head. Han bidrog med mange artikler om arvelige øjensygdomme, grå stær, toksisk amblyopi og farveblindhed.

Den Nettleship Medalje fra Ophthalmological Society hædrede hans arbejde.

Uhthoff W: Diskussion om retrookulær neuritis. Sektion for oftalmologi. Del iii. Br Med J 1904;ii:1285-1286.

Uhthoff W: Ophthalmologiske erfaringer og overvejelser om kirurgi af hjernetumorer og tårnskalle. Trans Ophthal Soc UK 1914:34:34:47-123.

Scholl GB, Song HS, Wray SH: Uhthoffs symptom ved optikusneuritis: relation til magnetisk resonansafbildning og udvikling af multipel sklerose. Ann Neurol 1991;30:180-184.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Korsholm K, Madsen KH, Frederiksen JL, Skimminge A, Lund TE: Genopretning efter optikusneuritis: en ROI-baseret analyse af LGN og visuelle kortikale områder. Brain 2007;130;130:1244-1253.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

McDonald WI: Relapse, remission, and progression in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:1486-1487.

Raminsky M: Virkningerne af temperatur på ledningsevnen i enkelte demyeliniserede nervefibre. Arch Neurol 1973;28:287-292.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Saul RF, Hayat G, Selhorst JB: Visual evoked potentials during hyperthermia, J Neuro-ophthalmol 1995;15:63-69.

Guthrie TC, Nelson DA: Indflydelse af temperaturændringer på multipel sklerose: kritisk gennemgang af mekanismer og forskningspotentiale. J Neurol Sci 1995;129:1-8.

Selhorst JB, Saul RF. Uhthoff og hans symptom. J Neuro-ophthalmol 1995;15:63-69.

Humm AM, Beer S, Kool J, Magistris MR, Kesselring J, Rosler KM: Kvantificering af Uhthoffs fænomen ved multipel sklerose: en undersøgelse med magnetisk stimulation. Clin Neurophysiol 2004;115:2493-2501.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Saul RF, Hayat G, Selhorst JB: Visual evoked potentials during hyperthermia J Neuro-ophthalmol 1995;15:70-78.

Craner MJ, Lo AC, Black JA, Waxman SG: Abnormal natriumkanalfordeling i synsnerveaxoner i en model af inflammatorisk demyelinisering. Brain 2003;126;126:1552-1561.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Cambridge Scientific Abstracts (CSA)
• ISI Web of Science

Waxman SG: Prerequisites for conduction in demyelinated fibers. Neurology 1978;28;28:27-33.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Wu JV, Shrager P: Resolving three types of chloride channels in demyelinated Xenopus axons. J Neurosci Res 1994;38:613-620.

Waxman SG, Brill MH: Ledelse gennem demyeliniserede plaques i multipel sklerose: computersimuleringer af facilitering ved korte internoder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978;41:408-416.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Holmes G, Lister WT: Disturbances of vision from cerebral lesions with special reference to the macula. Brain 1916;39;39:34-73.

Eksterne ressourcer

• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Uhthoff W: Augensymptome bei Grosshirntumoren. Handb Augenheilk 1915;i:1143.

Nekrolog: Edward Nettleship. Br Med J I913;ii:1261-1263.

Author Contacts

Artikel-/publikationsdetaljer

Copyright / Medicindosering / ansvarsfraskrivelse

Copyright:

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.