Er vasektomi en årsag til prostatakræft?

admin 0 Comments Articles

Er vasektomi en årsag til prostatakræft?

Med udgangspunkt i en landsdækkende undersøgelse af 2,1 millioner danske mænd rapporterer Husby et al. (1) de seneste epidemiologiske resultater om vasektomi og prostatakræft i dette nummer af tidsskriftet. Mænd, der gennemgik vasektomi, havde en 15 % højere risiko for prostatakræft generelt (95 % konfidensinterval = 1,10 til 1,20), med lignende sammenhænge for kræft i fremskredent og ikke fremskredent stadie. Undersøgelsen er bemærkelsesværdig på grund af sin størrelse, herunder 26 238 tilfælde (2137 udsatte) og brugen af kræftregistre til langtidsopfølgning og fuldstændig opgørelse af tilfælde. Denne rapport vil sandsynligvis fortsætte debatten om, hvorvidt den forbindelse, der er observeret i denne og andre velgennemførte undersøgelser, understøtter en årsagssammenhæng mellem vasektomi og prostatakræft, eller om alternative forklaringer ligger til grund for den øgede risiko.

Det er nyttigt at overveje unikke udfordringer, som epidemiologiske undersøgelser af prostatakræft står over for på grund af kliniske træk ved sygdommen. Der er biologisk heterogenitet i prostatatumorers tilbøjelighed til at metastasere. Som en konsekvens heraf varierer fortolkningen af den samlede incidente prostatakræft som et slutpunkt, fordi den afhænger af den relative andel af potentielt dødelige vs. indolente kræftformer i en undersøgelsespopulation. Da sammenhængen mellem risikofaktorer og prostatakræft varierer efter tumorens kliniske karakteristika (2), er det vigtigt at undersøge risikofaktorforbindelser efter prostatakræftstadie, grad og dødelig sygdom (3).

Screening ved hjælp af prostataspecifikt antigen (PSA) har yderligere kompliceret epidemiologiske undersøgelser af prostatakræft (3). Før PSA-screening blev en betydelig del af mændene diagnosticeret med prostatakræft i fremskredent stadie. Siden screeningen begyndte i 1990’erne, er der sket et skift, således at de fleste diagnosticerede kræftformer er indolente og har lav risiko. I den danske undersøgelse var 31 % af tilfældene i et avanceret stadie ved diagnosen, og som sådan berettiger sammenhængen mellem vasektomi og prostatakræft generelt til en anden fortolkning sammenlignet med undersøgelser udført i PSA-æraen.

Screening kan have en dyb forvirrende effekt. Mænd, der regelmæssigt screenes, deltager også i en række sundere adfærdsmønstre. Screening i sig selv er stærkt forbundet med en øget chance for en prostatakræftdiagnose, men – over tid – en lavere risiko for dødelig sygdom. Mænd, der gennemgår vasektomi, er mere tilbøjelige til at få regelmæssig screening (4,5), hvilket understøtter potentialet for betydelig confounding, hvis screeningsfrekvensen ikke kontrolleres tilstrækkeligt. Den aktuelle undersøgelse manglede PSA-screeningsdata, selv om forfatterne bemærker, at danske mænd generelt har lave screeningsfrekvenser (6). Måske er et mere overbevisende argument mod confounding relateret til deres avancerede prostatakræftresultater, fordi øget screening bør føre til kræft, der diagnosticeres på et tidligere stadium. Hvis resultaterne således blev forklaret ved forskelle i screening baseret på vasektomistatus, ville vi forvente en øget risiko for lokaliseret sygdom, men mindre for fremskreden sygdom. Som sådan kan det, hvis der ikke tages hensyn til screening, faktisk undervurdere forbindelsen med avanceret prostatakræft.

I lyset af disse kliniske udfordringer er det afgørende at evaluere, hvordan epidemiologiske undersøgelser af vasektomi har behandlet spørgsmål om sygdomsheterogenitet og PSA-screening. En metaanalyse fra 2017 opsummerede resultaterne af 13 prospektive undersøgelser og fandt, at den relative risiko for vasektomi og prostatakræft samlet set var 1,08 (95% CI = 1,02 til 1,14) (7). Undersøgelserne omfattede overvejende PSA-screenede populationer og omfattede som sådan primært lavrisiko- og lokaliserede kræftformer. En efterfølgende analyse inden for prostatakræftscreeningsforsøget (PLCO) fandt en relativ risiko for vasektomi og prostatakræft i alt på 1,11 (95 % CI = 1,03 til 1,20) i den sædvanlige plejearm (med høje koncentrationer af PSA-screening) mod 1,03 (95 % CI = 0,95 til 1,11) i screeningsarmen (5). Betydningen af bias på grund af ukontrolleret PSA-screening bemærkes yderligere i Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), som fandt en lille øget risiko for vasektomi og generel prostatakræft i en analyse justeret for PSA-screening, men stort set ingen sammenhæng i en undergruppe af mænd, der modtog intensiv PSA-screening.

Hvad med undersøgelser, der fokuserer på avancerede prostatakræftformer, som er mindre modtagelige for screeningbias og behandler, om vasektomi er forbundet med mere klinisk relevant sygdom? Her er den epidemiologiske dokumentation mere uklar. Husby et al. (1) rapporterer en lille, men statistisk signifikant positiv sammenhæng med kræft i fremskredent stadie. I metaanalysen (7) var de relative risici 1,08 (95% CI = 0,98 til 1,20, seks undersøgelser) for fremskredent stadium og 1,02 (95% CI = 0,92 til 1,14, fem undersøgelser) for dødelig kræft, selv om undersøgelserne varierede i justering af confoundere. I HPFS var den relative risiko for dødelig prostatakræft 1,19 (95 % CI = 1,00 til 1,43) i den fulde undersøgelse og 1,56 (95 % CI = 1,03 til 2,36) i den højt screenede delkohorte, hvilket understreger, hvordan screening kan føre til negativ confounding i analyser af fremskreden sygdom. I PLCO var de relative risici for vasektomi med dødelig prostatakræft 1,18 (95 % CI = 0,76 til 1,83) i den sædvanlige plejearm og 0,76 (95 % CI = 0,47 til 1,22) i screeningsarmen med justering for PSA-screeningens intensitet (ingen, én gang eller mere end én gang) (5). De manglende associationer i PLCO- og metaanalysen kunne afspejle en ægte nulassociation eller kan skyldes resterende negativ confounding af PSA-screening.

Så hvor står vi nu? Det er et utilfredsstillende svar, men det er fortsat uklart, om vasektomi er en årsag til prostatakræft. I PSA-æra-undersøgelser af prostatakræft generelt, hvor de diagnosticerede kræftformer primært er lokaliserede, har vi lavere tillid til, at den observerede risiko er kausal. I den danske undersøgelse, hvor en tredjedel af tilfældene var fremskredne, er fortolkningen af den samlede prostatakræft anderledes, selv om man ikke helt kan udelukke, at større screening eller diagnosticering ligger til grund for denne positive sammenhæng. Hvad der synes mindre klart er, er, om vasektomi er kausalt forbundet med fremskreden prostatakræft. Selv om nogle veldesignede, prospektive undersøgelser ikke har observeret associationer (5,7), illustrerer HPFS-analysen (4) inden for den meget screenede population muligheden for, at utilstrækkelig justering for screeningsintensitet kan undervurdere en association af vasektomi med mere klinisk relevant kræft. Dette udestående spørgsmål kunne behandles med en samlet analyse af prospektive undersøgelser, med et stort antal avancerede og/eller dødelige kræftformer og en analyse stratificeret efter screeningsintensitet. Denne gennemførlige tilgang ville give større fortolkelighed og validitet af resultaterne med øget effekt.

En vigtig overvejelse er den endelige folkesundhedsmæssige virkning af en årsagssammenhæng: 500 000 amerikanske mænd underkaster sig årligt vasektomi (8). I betragtning af den mulige effektstørrelse er det absolutte antal mænd, der er i risiko for dødelig prostatakræft på grund af vasektomi, sandsynligvis lille. Undersøgelsen heraf kan imidlertid kaste lys over de mekanismer, der ligger til grund for kræftpatogenese. En mands beslutning om at gennemgå vasektomi bør besluttes på baggrund af alle beviser og overvejelser om fordele og mulige risici (4).

Notes

Dr. Mucci, Wilson og Giovannucci har tidligere offentliggjort om emnet vasektomi og prostatakræft (se Siddiqui et al. og Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Dr. Mucci fungerer som konsulent og har afgivet betalte ekspertudsagn på vegne af Bayer. Hun har en verserende kontrakt med AstraZeneca om at gennemføre et projekt om sekventering af hele eksomer i forbindelse med prostatakræft. Dr. Mucci er medansvarlig investigator for et globalt register over prostatakræft, som modtager støtte fra Bayer, AstraZeneca, Janssen og Astellas.