Et tavst syndrom med alvorlige bivirkninger
For de fleste kvinder kan sjældne menstruationer virke som et lykketræf. For læger bør oligomenoré hos en patient imidlertid sætte advarselsklokker i gang.
Det skyldes, at ca. 10 % af alle præmenopausale kvinder og 80 % af kvinder med uregelmæssige menstruationer har polycystisk ovariesyndrom (PCOS), en tilstand, der kan forårsage infertilitet, diabetes og/eller metabolisk syndrom og foruroligende fysiske symptomer som hirsutisme og alopeci.
Den gode nyhed om syndromet er, at det ofte reagerer på behandling, når det først er lykkedes at opdage det. Men læger i primærsektoren undlader nogle gange at opdage lidelsen, enten fordi de nedtoner betydningen af symptomerne eller ikke ved, at patienten har dem til at begynde med.
“For at blive diagnosticeret skal patienterne rapportere om hirsutisme eller problemer med at blive gravide eller uregelmæssige menstruationer, hvilket de ofte ikke gør, og mange læger spørger heller ikke ind til disse ting,” siger Marianne Legato, FACP, professor i klinisk medicin ved Columbia University i New York City og specialist i kønsspecifik medicin. “Mange af disse kvinder er også overvægtige, så alt, hvad der er usædvanligt, bliver bare afskrevet på grund af deres fedme.”
Definering af PCOS
Et enkelt symptom kan få en internist til at undersøge en patient for PCOS, men der er behov for mere end ét symptom for at stille diagnosen, siger Ricardo Azziz, MD, formand for afdelingen for obstetrik og gynækologi og direktør for Center for Androgen-relaterede lidelser på Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles.
“PCOS er ikke blot tilstedeværelsen af ét symptom, der synes at være kritisk,” sagde Dr. Azziz. “Det er ikke bare æggestokkene eller de uregelmæssige perioder, og det er bestemt ikke klagen over uønsket vægtøgning. Det er en kombination, et syndrom, der har en fast definition, eller snarere tre definitioner, i litteraturen lige nu.”
Disse tre definitioner på PCOS er meget omdiskuterede. Den mest basale, afpillede version stammer fra en undersøgelse af talere og deltagere på en international National Institutes of Health-konference om syndromet i 1990. For at blive diagnosticeret med PCOS, hedder det, at en kvinde skal have uregelmæssig ægløsning og kliniske eller biokemiske tegn på androgenoverskud.
De to andre definitioner af PCOS uddyber NIH-versionen. Rotterdam-kriterierne, der blev udarbejdet i 2003 på en fælles konference for et amerikansk og et europæisk lægevidenskabeligt selskab, siger, at kvinder kan diagnosticeres med PCOS, hvis de har to af tre symptomer: uregelmæssig ægløsning, androgenoverskud eller polycystiske æggestokke på ultralyd. Disse retningslinjer er langt mere populære i Europa, selv om nogle læger i USA også bruger dem, sagde Dr. Azziz.
“Rotterdam-kriterierne udvider definitionen ved at tilføje to nye typer patienter til blandingen: dem, der havde tegn på androgenoverskud og polycystiske æggestokke med normal ægløsning, og dem, der ikke havde tegn på androgenoverskud, men som havde polycystiske æggestokke og uregelmæssig ægløsning,” sagde Dr. Azziz.
I 2006 udstedte Androgen Excess society den tredje definition, en udtalelse, som Dr. Azziz var hovedforfatter til, der var enig med Rotterdam-kriterierne for den første gruppe af patienter, men ikke for den anden. Som navnet antyder, mener selskabet, at der skal være en eller anden form for bevis for androgenoverskud for at en patient kan kvalificere sig som PCOS.
“Sandheden er, at vi ved, at NIH-kriterierne er kernen, men vi ved ikke med sikkerhed, hvilke kriterier der er de bedste, eller hvor bred fænotypen er”, erkendte Dr. Azziz. “Det afhænger ofte af, hvor man kommer fra – om man er endokrinolog, dermatolog eller gynækolog – og hvilke typer af patienter man mest sandsynligt vil se.”
Diagnosticering af PCOS: anovulation
For en almindelig internists formål er den grundlæggende NIH-definition af PCOS sandsynligvis tilstrækkelig, sagde flere eksperter. Det første skridt i retning af at fange patienterne er derfor at sørge for at spørge alle kvindelige patienter om deres perioder under rutinemæssige besøg.
“Hvis du tager en menstruationshistorie, og den er unormal, er der noget galt, som skal evalueres,” sagde Andrea Dunaif, MD, leder af endokrinologi på Feinberg School of Medicine ved Northwestern University i Chicago.
Læger bør også spørge ind til patientens brug af p-piller, sagde John C. Marshall, MD, en internist og endokrinolog ved University of Virginia Health Sciences Center i Charlottesville, Va.
“Man giver patienten en liste til at krydse af i venteværelset, og et af spørgsmålene er: “Har du regelmæssig menstruation? En kvinde, der tager p-piller, svarer måske “ja”, selv om hendes menstruationer var uregelmæssige, før hun begyndte at tage p-piller,” siger Dr. Marshall. “Så man går helt glip af symptomet.”
Læger bør også spørge om familiens historie, især om en søster eller mor har haft uregelmæssige menstruationer. Omkring 40 % af søstrene til kvinder med PCOS har også en eller anden form for PCOS, sagde Dr. Dunaif.
Ingen af de tre PCOS-retningslinjer angiver en tærskel for antallet af perioder om året, der betragtes som uregelmæssige, men Dr. Azziz sætter den på mindre end 8-10 om året. (Intervallet giver mulighed for at tage hensyn til andre symptomer.)
Nogle patienter vil have uregelmæssig ægløsning, men stadig få regelmæssige perioder, sagde Dr. Azziz.
“Omkring 30 % af patienterne med PCOS ifølge NIH-kriterierne vil faktisk have regelmæssige vaginale blødningsepisoder, men de har ikke ægløsning. Så vores anbefaling er, at hvis en patient kommer ind med andre symptomer, som uønsket hårvækst eller meget fedtet hud, så vurder deres ægløsning ved at måle progesteron i lutealfasen,” sagde Dr. Azziz.
Internister, der ser unge eller præ-adolescente piger på deres kontor, bør vide, at den almindelige opfattelse, at kvinder ikke får menstruation i årevis efter menarche, bare ikke er sandt, sagde flere eksperter.
“Noget i retning af 90% af kvinderne udvikler regelmæssige månedlige cyklusser inden for et år efter deres første menstruation. Så hvis en person nu er 3-4 år senere, og hun har 4-6 perioder om året, er det ikke normalt,” sagde Dr. Marshall.
Diagnosticering af PCOS: androgenoverskud
De kliniske tegn på androgenoverskud omfatter hirsutisme og i mindre grad alopeci, akne og meget fedtet hud. I tilfælde af hirsutisme, eller hårvækst i et mandligt fordelingsmønster, kan det være svært for lægerne at vide præcis, hvor meget hår der er unormalt. Det kan også være svært at opdage hirsutisme i det hele taget, fordi nogle kvinder fjerner hårene, har lyst hår og lys hud eller føler sig flove over for at rapportere dette symptom til deres læge.
“Generelt bør man lytte til patienter, der klager over ‘uønsket hårvækst’, fordi mange af dem allerede har taget sig af det, og man kan ikke let bemærke det,” siger Dr. Azziz.
Læger bør også bruge Ferriman-Gallwey-score, guldstandarden til vurdering af hirsutisme, eller få patienterne til at udfylde den. Målingen består af en række billeder, der viser stigende niveauer af hårvækst i forskellige områder, herunder hagen, overlæben, bakkenbarter og skambenet. Jo mere tæt hårvækst, jo højere er scoren; en score på 6-8 eller højere er unormal. Instrumentet er tilgængeligt online via Endocrine Society’s nye retningslinjer for evaluering og behandling af hirsutisme.
Hvis en patient har uregelmæssig menstruation, men ingen tydelige tegn på androgenoverskud, bør internister stadig bestille prøver for at forsøge at påvise forhøjede androgenniveauer. Dr. Azziz anbefaler at bestille radioimmunoassay af høj kvalitet og kolonnekromatografi eller massespektrometri for at måle det samlede testosteron. For at få frie testosteronniveauer anbefaler han, at man bestiller en ligevægtsdialyse eller en kompetitiv bindingstest.
“Mange laboratorier bruger ikke særlig nøjagtige vurderingsmetoder; de bruger direkte assays, som ikke er særlig nyttige eller brugbare. Du er nødt til at tjekke laboratorierne ud for at sikre dig, at du vil få analyser af høj kvalitet,” sagde Dr. Azziz.
Fedme og alder
Patienter, der er tunge i mellemkødet og/eller har store vanskeligheder med at tabe sig på trods af diæt og motion, er også kandidater for mulig PCOS, sagde Orli Etingin, MD, en internist og direktør for Iris Cantor Women’s Health Center i New York City. Det samme gælder kvinder med hypertriglyceridæmi og lavt HDL-niveau, selv om de ikke har nogen fysiske tegn, sagde hun.
I mere end halvdelen af PCOS-tilfældene er kvinderne overvægtige, hvilket kan få læger til at over- og underbehandle patienter baseret på deres vægt, sagde eksperterne. Tynde eller gennemsnitsvægtige kvinder kan for eksempel blive overset, fordi lægerne forventer, at PCOS-patienter er overvægtige.
Og omvendt kan læger, der ikke har kendskab til PCOS, se en overvægtig person og straks fokusere deres indsats på at hjælpe patienten med at tabe sig, i stedet for at grave dybere efter en potentiel årsag eller konsekvens af overvægten. (Forskere er stadig ikke sikre på årsagssammenhængen mellem PCOS og fedme, selv om de fleste har mistanke om, at sygdommen normalt kommer først).
Andre læger, der er opmærksomme på forbindelsen mellem PCOS og fedme, kan være for tilbøjelige til at antage, at en overvægtig person har PCOS, sagde Dr. Azziz.
“Meget ofte får patienter, der klager over uønsket vægtøgning, eller som kommer ind med uregelmæssige perioder, diagnosen PCOS, men når man gennemgår dataene, er selve syndromet ikke understøttet,” sagde Dr. Azziz.
Et andet spørgsmål: Det kan være svært at diagnosticere PCOS hos en kvinde efter 40 års alderen, fordi hendes æggestokke skrumper og hendes perioder bliver mere regelmæssige, når hun bliver ældre, sagde Corrine Welt, MD, en endokrinolog og assisterende professor i medicin ved Harvard Medical School i Boston.
“Hvis en patient er ældre, og der er tegn på, at hun tidligere har haft PCOS – uregelmæssige menstruationer, hårvækst osv. – bør man måske begynde at se på alle de kardiovaskulære og diabetesmæssige risikofaktorer tidligere og overvåge dem mere regelmæssigt,” sagde Dr. Welt.
Differentialdiagnosen
For at bekræfte diagnosen PCOS er lægerne nødt til at udelukke en lang række andre muligheder.
For anovulation omfatter de alternative diagnoser skjoldbruskkirteldysfunktion, prolaktinoverskud og sent indstillet medfødt binyrebarkhypoplasi. Hvis der er tegn på virilisering, bør lægerne overveje en androgen-udskillende tumor; Cushings sygdom bør også udelukkes, sagde Richard Legro, MD, professor i obstetrik og gynækologi ved Penn State University i State College, Pa.
“Vi foretager ofte en TSH, et prolaktinniveau, et 17-hydroxyprogesteron for at udelukke adrenal hyperplasi hos voksne og testosteronniveauer, lige så meget for at stille diagnosen som for at udelukke meget høje testosteronniveauer, som sandsynligvis ikke ville være PCOS, men en anden årsag som en tumor,” sagde Dr. Legro. “En anden test, som jeg plejer at sende, er et FSH-niveau for at udelukke ovariesvigt, selv om det er relativt sjældent.”
Læger, der beslutter sig for at se på æggestokkene via ultralyd, bør vide, at “polycystisk” betyder mindst én æggestok med et volumen større end 10 mm eller 12+ follikler, der måler 2-9 mm i diameter.
Behandling af PCOS
Den vigtigste behandling for kvinder med PCOS er vægttab for dem, der er overvægtige og fede, og reduktion af graden af insulinresistens, normalt med metformin, sagde Dr. Legato.
Nogle læger har en tendens til at ordinere metformin til hver eneste patient, der er diagnosticeret med PCOS, hvilket ikke er en ansvarlig brug af lægemidlet, sagde Dr. Azziz. Faktisk vil størstedelen af patienterne kræve kombinationsbehandling af en eller anden art, herunder livsstilsændringer og kosmetiske behandlinger for udseende.
“Metformin er ikke løsningen på alle problemer. Det er især nyttigt for patienter, der ønsker at reducere deres langsigtede risiko for glukoseintolerance, men det er ikke en medicin til vægttab. Det virker ved at reducere insulinniveauerne en smule og indirekte sænker androgenniveauerne en smule, hvilket indirekte sænker hårvækst og ægløsningsdysfunktion,” sagde Dr. Azziz. “Men disse er alle indirekte, hvilket er grunden til, at metformin ikke altid er så nyttigt, som vi gerne ville have.”
Internister vil også behandle de fleste patienter for klager som overskydende hårvækst, uregelmæssig menstruation eller fedme, sagde Dr. Azziz.
Behandling af hirsutisme kræver normalt en kombination af hormonel undertrykkelse ved hjælp af enten p-piller eller metformin plus et antiandrogen som spironolacton eller flutamid eller finasterid, tilføjede han.
På grund af den tilsyneladende sammenhæng mellem PCOS, diabetes og hjerte-kar-sygdomme bør man teste og gen-teste en kvinde med PCOS for lipider, fastende glukoseniveauer og kropsmasseindeks (BMI), sagde eksperterne.
Hvis glukose- og lipidniveauer forekommer normale, bør de testes igen hvert år og fem år, henholdsvis. For unormale niveauer afhænger det af personens profil – niveauerne, familiehistorie osv., sagde Dr. Dunaif. Da PCOS synes at være arveligt, bør familiemedlemmer også få disse markører testet, tilføjede hun.
Tynde kvinder med PCOS er mindre tilbøjelige til at være insulinresistente, sagde Dr. Welt. For dem, der ikke ønsker at blive gravide, vil behandlingen være at ordinere p-piller for at regulere menstruationerne, tilskynde til en god kost og motion og overvåge lipider og glukoseniveauer regelmæssigt.
Hvornår skal man henvise
Opinionerne er forskellige om, hvornår en internist bør henvise en PCOS-patient til en specialist, f.eks. en endokrinolog eller en OB-GYN. Nogle få mener, at det bør ske, så snart diagnosen er stillet, men de fleste mener, at en almen internist kan håndtere mange elementer af behandlingen.
“En klog internist bør være i stand til at genkende PCOS i alle dens former og præsentationer og diagnosticere den. Fra det punkt bør behandlingen for de fleste kvinder med PCOS foregå i tandem,” sagde Dr. Etingin. “Internt praktiserende læger kan tage sig af diabetes, forhøjet kolesterol og vægtproblemer, men patienten hører hjemme hos en gynækolog, når det gælder fertilitetsspørgsmål.”
Andre mener, at en internist er den ideelle læge til at diagnosticere og tage sig af en patient med PCOS, fordi syndromet er livslangt og involverer forskellige systemer.
“For at håndtere PCOS skal du være en klog kliniker, der tager en komplet anamnese og fysisk undersøgelse og følger op på dine patienter”, siger George Sarka, FACP, associeret klinisk professor i medicin ved University of California-Los Angeles og ACP guvernør for det sydlige Californien, region II. “Rent praktisk er det også med til at opbygge din praksis, fordi syndromet ikke er sjældent og indebærer, at man følger et ungt menneske gennem hele livet.”
For Dr. Azziz er det et spørgsmål om, hvorvidt internisten har tid og motivation til at tage sig af patienter med en kompleks sygdom.
“Det er ikke anderledes end diabetes. Du er nødt til at forstå de medicinske og diætmæssige muligheder, sygdommens langsigtede konsekvenser osv.”, sagde Dr. Azziz. “Hvis en internist holder sig ajour med den nyeste litteratur og forstår, at området ændrer sig hurtigt, og forstår, hvordan man vurderer og behandler sygdommen, tror jeg, at han eller hun kan tage sig af PCOS.”