Genotypebestemmelsesbloggen
Rosario García
For et stykke tid siden talte vi om de trisomier, der forekommer hos mennesker, og vi bemærkede, at der findes en særskilt gruppe af trisomier, som er usædvanligt forenelige med livet. Disse trisomier er dem, der skyldes en fordobling eller dobbelt arv af et af kønskromosomerne X og Y.
Trisomier, der opstår i kønskromosomerne, kan gå ubemærket hen i lang tid. Nogle gange har folk, der har dem, fundet ud af det, fordi de er blevet testet positivt ved en genetisk test, som de har fået foretaget til et andet formål.
Det faktum, at de fleste af disse trisomier ikke bliver opdaget, skyldes, at når der er mere end et X-kromosom til stede, bliver et af dem “tilfældigt” udvalgt, og resten bliver inaktiveret, og hvert af dem danner et Barr-korpuskel, som simpelthen er en “kugle” af DNA fra det inaktiverede X-kromosom. Inaktivering af X-kromosomet sker for at forhindre overekspression af generne på kromosomet, når de kun er nødvendige i enkeltdoser. Efter denne inaktivering er det kun udtrykket af generne på det valgte X-kromosom, hvilket resulterer i en normal eller næsten normal fænotype.
Lad os se på nogle af disse trisomier, der kan forekomme på kønskromosomer:
Triple X syndrom (XXX)
Forekomsten af Triple X-syndromet er 1 ramt pr. 1 000 levendefødte piger, men dette er muligvis kun et skøn, da de fleste af dem med syndromet når voksenalderen uden at vide det og uden at blive diagnosticeret.
Triple X-syndromet indebærer, at man arver et ekstra X-kromosom, således at der er 47 kromosomer i genomet i stedet for de sædvanlige 46. Tilstedeværelsen af dette ekstra X-kromosom skyldes sporadiske fejl i gametdannelsen hos forældrene. Det er også værd at nævne, at risikoen for disse fejl i dannelsen af æg og sædceller stiger med faderens og moderens alder. Man har også fundet, at i tilfælde af triple X-syndromet forekommer de fleste af disse fejl i æggene.
Og selv om de fleste ekstra X-kromosomer stammer fra disse fejl i gametdannelsen, er det blevet observeret, at omkring 20% af de ekstra X-kromosomer stammer fra en duplikation af et af de to X-kromosomer i de tidlige faser af zygotedelingen. Desuden er denne form for duplikation tidligt i udviklingen den mest almindelige årsag til tilstedeværelsen af det ekstra X-kromosom i mosaik, som er det, der forekommer hos de personer, der har det ekstra kromosom i nogle af deres celler og ikke i andre.
Med hensyn til de symptomer, der forekommer ved dette syndrom, menes de at være forårsaget af overekspression af nogle X-kromosomgener, der undgår inaktivering. Normalt bidrager disse ikke-inaktiverede gener i Barr-korpusklen til en normal fænotype, da de er nødvendige i “dobbelt dosis”. Men i Triple X-syndromet viser de en højere dosis af udtryk: “tredobbelt dosis”, som kan være så høj som firedobbelt eller femdobbelt (i tilfælde af X-kromosom-tetra- og pentasomier, som også findes og undertiden forekommer). Husk, at for hvert ekstra X-kromosom vil der være en Barr-legeme mere.
Symptomer er ikke altid fælles for alle berørte personer og er ret forskellige. Nogle af de mest almindelige symptomer er: øget højde, indlæringsvanskeligheder (især med hensyn til motorik og sprog), hypotoni, nyreproblemer og undertiden krampeanfald.
Andre symptomer, der er blevet rapporteret i forbindelse med triple X syndrom, har inkluderet: epikanthalfolder (f.eks. en fold i øjenlåget, der dækker det indre øjenområde, hvor tårekanalen er placeret), unormal krumning af lillefingeren, mikrocefali, visse koordinationsproblemer, øget risiko for skoliose, lavt selvværd og øget risiko for angst og/eller depression, noget lavere IQ end gennemsnittet, ordblindhed, sprogrelaterede handicaps, unormalt store øjne, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), manglende eller misdannelse af æggestokkene og/eller livmoderen, tab af æggestokkenes funktion længe før overgangsalderen, forsinket pubertet eller tidlig pubertet, platfødder, urinvejsinfektioner osv.
På trods af alle de ovennævnte symptomer viser personer, der er ramt af dette syndrom, generelt ikke mange karakteristiske fysiske træk, og de har normalt heller ikke fertilitets- eller reproduktionsproblemer. Desuden er et stort antal af de ramte asymptomatiske (viser ingen tegn på, at de har syndromet), hvilket bidrager til, at de måske ikke er klar over, at de har det ekstra X-kromosom
Behandlingen af patienter med Triple X-syndrom består generelt af psykologisk og pædagogisk hjælp for at kompensere for indlæringsforsinkelser, rådgivning om fertilitetsbehandlinger og støtte fra organisationer for ramte personer. Som nævnt ovenfor kan symptomerne dog være meget milde, og det er meget let for de ramte at leve et normalt liv.
Klinefelters syndrom (XXY)
Klinefelters syndrom har en forekomst på ca. 1 ramt pr. 500 levendefødte børn. Men ligesom med triple X-syndromet er det muligt, at dette tal kun er et skøn, da en stor del af dem, der er ramt af Klinefelters syndrom, når voksenalderen uden at være klar over, at de har det.
Dette syndrom forekommer hos personer, der har et XY-kromosompar og mellem et og tre ekstra X-kromosomer (XXY, XXXY, XXXXY). Derfor har disse personer henholdsvis 47, 48 eller 49 kromosomer i deres celler. Oftest er der kun et ekstra X-kromosom til stede, og symptomerne bliver mere alvorlige, jo flere ekstra X-kromosomer personen har i sine celler. På den anden side opstår der også en Barr-korpuskel for hvert ekstra X-kromosom i XY-parret.
I tilfælde af Klinefelters syndrom forekommer duplikationen (eller triplikationen eller quadruplikationen) af X-kromosomet hyppigere under de første delinger af zygoten, som skyldes en fejl i dannelsen af forældrenes kønsceller (XX-æg eller XY-sædceller, afhængigt af hvilken forælder fejlen opstår hos). Selv om den mest almindelige årsag til syndromet er fejl under den tidlige udvikling af zygoter, betyder det ikke, at det ikke også kan være forårsaget af en fejl i gametdannelsen.
Der er beskrevet mange symptomer, som kan forekomme hos dem, der er ramt af Klinefelters syndrom, da det har været genstand for undersøgelser i mange år, og derfor er der indsamlet mange data og tegn på syndromet.
Det vigtigste symptom er infertilitet, hvis årsag kan skyldes nedsat testosteronniveau eller nedsat endokrin funktion, mindre testikler og undertiden azoospermi (fuldstændig mangel på sædceller og manglende evne til at producere sædceller) hos personer med XXY-kromosomer.
Andre symptomer, der også kan være karakteristiske, omfatter: gynækomasti eller brystforstørrelse (selv om dette normalt kun findes hos en tredjedel af dem med Klinefelters syndrom), øget højde, nedsat mængde og fordeling af ansigts- og kropsbehåring, nedsat koordinationsevne, en vis grad af hypotoni og noget bredere hofter.
Disse karakteristika forekommer fra puberteten og fremefter og kan have forskellige grader af involvering. Faktisk er det kun omkring 10 % af dem, der lider af Klinefelter-syndromet, der overvejer at få fjernet brystet, og mange bliver opereret for at reducere risikoen for brystkræft.
Få fænotypiske karakteristika vil kunne adskille et voksent XXY-individ fra et XY-individ. Faktisk bliver mange XXY-ramte personer først diagnosticeret, når de kommer på en fertilitetsklinik eller en klinik for assisteret reproduktion.
Klinefelters syndrom kan også opdages ved prænatal genetisk diagnose eller diagnosticeres i puberteten, når der er milde ændringer i udviklingen af sekundære kønskarakteristika.
Som nævnt ovenfor er Klinefelters syndrom ikke helbredt, men nogle af de behandlinger, der kan lindre eller reducere symptomerne, omfatter brystreduktion, behandling med eksogent testosteron eller hormonbehandling, fertilitetsbehandlinger og assisteret reproduktion samt pædagogisk og psykologisk støtte
XYYYY-syndrom
XYYYY-syndromet forekommer hos ca. 1 ramt pr. 1 000 levendefødte børn. Af disse diagnosticeres kun 30 % før fødslen, og 20 % diagnosticeres i puberteten eller når indlæringsvanskeligheder viser sig.
Dette syndrom er kendetegnet ved tilstedeværelsen af et ekstra Y-kromosom, således at individet har 47 kromosomer, og deres kønskromosomer er XYY. De fleste tilfælde, hvor der er et ekstra Y-kromosom, skyldes fejl i sæddannelsen, således at nogle af sædcellerne bærer en genetisk belastning af YY i stedet for X eller Y. Ved at fusionere med et æg, der bærer X-kromosomet, opstår XYYY-kromosomtrioen.
Som i de ovennævnte tilfælde giver XYYY-syndromet ikke alt for fremtrædende symptomer, og mange af de syge er ikke klar over, at de er ramt. På den anden side kan nogle af de mere fremtrædende symptomer omfatte: øget højde (ifølge nogle undersøgelser ca. 8 cm højere end forventet), øget risiko for akne, visse indlæringsvanskeligheder og forsinket udvikling af verbale færdigheder.
Større hovedstørrelse, unormalt store tænder, flade fødder, øget mavefedt, skoliose, unormalt bredt placerede øjne og krumning af lillefingeren mod de andre fingre er også blevet rapporteret som fysiske tegn på XYY-syndromet. Lejlighedsvis kan der forekomme tics, kramper, astma, øget risiko for ADHD, depression, angst og/eller autismespektrumforstyrrelser.
XYYY-syndromet har ingen specifik behandling bortset fra psykologisk og pædagogisk støtte til de berørte, da de generelt er asymptomatiske og kan føre et helt normalt liv. Som nævnt ovenfor bliver de fleste af de syge aldrig diagnosticeret, fordi de ikke har nogen symptomer, og de er aldrig klar over, at de har et ekstra Y-kromosom.
***
Der har været mange spekulationer om visse teorier og falske myter om kønskromosom-trisomier. Udtrykket superkvinde er ikke længere accepteret for kvinder med Triple X syndrom. Det er heller ikke sandt, at en højere procentdel af mænd med Klinelfelter-syndromet er homoseksuelle end den generelle befolkning af mænd. Og der er ikke fundet beviser for, at mænd med XYYY-syndromet er mere aggressive og mere tilbøjelige til at begå overgreb.
Alle disse overbevisninger stammer fra ældre undersøgelser, der inddrog tidens sociale begreber, og som nu er blevet tilbagevist flere gange. Triple X-, Klinefelter- og XYYY-syndromer består kun af tilstedeværelsen af et ekstra kromosom i en persons arvemasse.
Vi ses i et andet indlæg!
Referencer
O. Robinson og P. A. Jacobs. Oprindelsen af det ekstra Y-kromosom hos mænd med en 47, XYYYY-karyotype. (1999). Molekylærgenetik for mennesker. Bind 8, nummer 12, side 2205-2209.
.