Høj følsomhed CRP (C-Reaktivt Protein) er associeret med incidente carotisarterieplak hos kinesiske voksne i alderen

admin 0 Comments Articles

Høj følsomhed CRP (C-Reaktivt Protein) er associeret med incidente carotisarterieplak hos kinesiske voksne i alderen

Indledning

Carotisarterieplak (CAP) anses normalt for at være en begyndende fase af kardiovaskulære sygdomme, og i de fleste situationer kan personer med CAP være asymptomatiske, men det øger naturligvis risikoen for kardiovaskulære sygdomme, såsom slagtilfælde.1-3 Identificering af de patienter med asymptomatisk CAP er afgørende for at gennemføre tidlig intervention og dermed reducere invaliditet og død i forbindelse med hjerte-kar-sygdomme.

CRP (C-reaktivt protein) er bredt accepteret som en prædiktiv faktor for risiko for hjerte-kar-sygdomme.4 Det er dog fortsat kontroversielt, om koncentrationen af CRP er forbundet med CAP. Nogle tværsnitsundersøgelser,5-7 men ikke alle,8-11 rapporterede, at en høj koncentration af CRP var forbundet med prævalent CAP. Færre kohortestudier gav også blandede resultater. To kohortestudier med lille stikprøvestørrelse rapporterede, at CRP ved baseline var forbundet med udviklingen af CAP12,13 efter justering af nogle, mens et andet fandt, at forbindelsen mistede sin betydning efter justering af traditionelle risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme (f.eks. kropsmasseindeks og blodtryk).3 Endvidere fandt Halvorsen et al.10 , at forbindelsen var signifikant hos mænd, men ikke hos kvinder. Interessant nok blev der udført begrænsede undersøgelser af ældre voksne, som tydeligvis var i høj risiko for CAP og slagtilfælde.14,15 Kun 2 undersøgelser rapporterede, at hs-CRP (højfølsomt CRP) var forbundet med udviklingen af CAP hos ældre deltagere.16,17 På grund af den lille stikprøvestørrelse bør resultaterne dog fortolkes med forsigtighed.

Derfor var formålet med undersøgelsen at evaluere, om baselinekoncentrationen af hs-CPR var forbundet med udviklingen af CAP hos kinesiske voksne i alderen i løbet af 5 års opfølgning efter justering af en række risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme.3,11

Metoder

Studiet Deltagere

SAS-koden (Statistical Analysis System) og data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den medkorresponderende forfatter på rimelig anmodning (Dr. Xu). Den aktuelle undersøgelse var en retrospektiv kohortestudie. Alle deltagere (≥65 år) blev rekrutteret fra Health Management Center, Ren Ji Hospital fra den 1. januar 2013 til den 31. oktober 2018. Et samlet antal på 14 520 kinesiske voksne i alderen var berettiget til at deltage i undersøgelsen. Koncentrationen af hs-CRP blev målt ved baseline (2013). Ultralyd B-mode-billeddannelse blev gentagne gange udført årligt for at påvise CAP i løbet af 5-årig opfølgning (2013-2018). Vi udelukkede deltagere med manglende data (n=1544), med historie af metaboliske sygdomme (n=4602) og deltagere, hvis hs-CRP ≥10 mg/L (n=145) ved baseline18 , hvilket resulterede i 8229 personer (mænd: 4677/kvinder: 3552) i tværsnitsanalysen (benævnt prøve 1). Deltagerne, der forblev i undersøgelsen, var yngre, med større andel af kvinder, med højere koncentration af hs-CRP og højere prævalens af CAP sammenlignet med dem, der ikke var med i undersøgelsen (Tabel I i online-only Data Supplement). Ved yderligere at udelukke deltagere med CAP ved baseline (n=1270) og som mistede opfølgningen (n=3416), forblev 3543 deltagere (mænd: 2106/kvinder: 1437) i den endelige analyse (benævnt prøve to). De nærmere oplysninger blev vist i figur. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af den etiske komité på Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University. Da der var tale om en reidentificeret undersøgelse, blev patienternes skriftlige samtykke frafaldet af den etiske komité.

Bedømmelse af CAP

Ultralyd B-mode-billeddannelse blev udført årligt for at påvise CAP i løbet af 5-års opfølgningen (Philips HDI 5000 ultralydssystem udstyret med en 7,5 MHz-sonde). Intima-media tykkelse blev målt på punktet ≈1,5 cm væk fra den distale del af bifurkationen af den almindelige carotisarterie. CAP defineres som et fokalt område med en tykkelse >1,5 mm målt fra grænsefladen mellem media-adventitia til grænsefladen mellem lumen og intima eller som tilstedeværelsen af en fokal vægfortykkelse, der er mindst 50 % større end den omkringliggende karvæg2 .

Måling af hs-CRP og andre biokemiske parametre

Venøse blodprøver blev udtaget og transfunderet i vakuumrør indeholdende ethylendiamintetraeddikesyre om morgenen, efter at deltagerne var fastet i 6 timer. Koncentrationen af hs-CRP blev målt ved hjælp af en immunotubidimetrisk metode (CardioPhase hsCRP-kit, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, tysk). Den nedre detektionsgrænse var 0,01 mg/L. Den kardiovaskulære intraassay var 7,6 % og den kardiovaskulære interassay var 4,0 %. Alle deltagere blev yderligere klassificeret i 3 grupper baseret på baseline hs-CRP: lav risiko (<1,0 mg/L), intermediær risiko (1,0-3,0 mg/L) og høj risiko (≥3,0 mg/L).19

Alanin transferase, aspartat transferase, alkalisk fosfatase, gamma-glutamyl transferase, total bilirubin, direkte bilirubin, blodurinstofnitrogen, kreatinin, urinsyre, fastende blodglukose, totalkolesterol, triglycerider, HDL-kolesterol (high density lipoprotein) og LDL-kolesterol (low density lipoprotein) blev målt ved hjælp af enzyme-linked immunosorbent assay (Roche 701 Bioanalyzer, Roche, Det Forenede Kongerige). Der blev også målt hvide blodlegemer. Alle målinger blev gennemført i det kliniske laboratorium på Ren Ji Hospital.

Vurdering af andre forstyrrende faktorer

Kropsvægt og højde blev målt ved baseline, og BMI blev beregnet ved kropsvægt (kg) divideret med højde i kvadrat (m2). Overvægt (24,0-28,0 kg/m2) og fedme (≥28,0 kg/m2) blev diagnosticeret på grundlag af BMI-skæringspunkter for kinesiske voksne.20 Blodtrykket blev målt to gange ved hjælp af en automatisk blodtryksmåler (HBP-9020, OMRON Co, Ltd , Xinmei Union Square, Unit B-E, 19F, No. 999 Pudong South Road, Pudong, Shanghai 200120, Kina), efter at deltagerne havde siddet i mindst 10 minutter. Gennemsnittet af 2 målinger blev registreret med henblik på yderligere analyse. Historien om hypertension, diabetes mellitus/forhøjet fastende glukose, dyslipidæmi, hyperurikæmi, slagtilfælde og blødning og koronar hjertesygdom (koronar åreforkalkning, koronar bypass-transplantation, stentoperation og iskæmisk infarkt) indsamlet via et selvrapporteringsspørgeskema.

Statistisk analyse

Vi gennemførte alle statistiske analyser ved hjælp af SAS version 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Formel hypotesetestning vil være 2-sidet med et signifikant niveau på 0.05.

I den aktuelle undersøgelse brugte vi en logistisk regressionsmodel til at undersøge tværsnitsforbindelsen mellem baseline hs-CRP og CAP i stikprøve et. Vi brugte den proportionelle farlige Cox-model til at undersøge, om hs-CRP var forbundet med incident CAP i stikprøve to. Person-tidspunktet for opfølgningen for hver deltager blev bestemt fra baseline (1. juni 2013) til enten startdatoen for CAP eller slutningen af opfølgningen (31. december 2018), alt efter hvad der kom først.

Vi justerede for potentielle forstyrrende faktorer i forskellige modeller: model 1, der justerer for alder (år) og køn; model 2, justering for alder (år), køn, BMI (kg/m2), systolisk blodtryk (mm Hg), diastolisk blodtryk (mm Hg), fastende blodglukose (mmol/L), total kolesterol (mmol/L), triglycerider (mmol/L), LDL-kolesterol (mmol/L), HDL-kolesterol (mmol/L), alanintransferase (IU/L), aspartattransferase (IU/L), alkalisk fosfatase (IU/L), gamma-glutamyltransferase (IU/L), total bilirubin (mmol/L), direkte bilirubin (mmol/L), blodurinstofnitrogen (mmol/L), kreatinin (μmol/L) og urinsyre (μmol/L).

Vi testede også interaktionen mellem baseline hs-CRP og alder, køn og BMI, i forhold til risikoen for CAP. For at teste robustheden af resultaterne fra hovedanalysen udførte vi 5 følsomhedsanalyser: udelukkelse af deltager med overvægt og fedme21 , med forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk ≥130 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≥80 mm Hg)22 , forhøjet fasteblodglukose (≥5.6 mmol/L, ≈100,8 mg/dL),23 høj koncentration af LDL-kolesterol (≥3,4 mmol/L og 132,2 mg/L),24 og høj koncentration af hvide blodlegemer (≥9×109/L),18 henholdsvis.

Resultater

Mediealderen var 70,9 ± 5,7 år, median hs-CRP var 0,85 mg/L (0-9,98 mg/L), og prævalensen af CAP var 15,4 % i den aktuelle undersøgelse. Koncentrationen af hs-CPR var forbundet med de fleste af de grundlæggende karakteristika undtagen aspartattransferase og blodurinstofnitrogen (tabel 1).

Høj hs-CRP var forbundet med en høj risiko for CAP ved baseline. Sammenlignet med lavrisikogruppen var de justerede odds ratioer for risikoen for CAP 1,66 (95 % CI, 1,43-1,92) i mellemrisikogruppen og 1,72 (95 % CI, 1,39-2,13) i højrisikogruppen, efter justering af en række potentielle forstyrrende faktorer. Hver enhedsstigning af hs-CRP var forbundet med en 17 % højere risiko for CAP (oddskvotienter=1,17; 95 % CI, 1,11-1,23) i den fuldt justerede model (tabel 2).

Vi identificerede 512 tilfældige CAP-tilfælde i løbet af 5-årig opfølgning. Høj hs-CRP var også forbundet med høj risiko for incidente CAP i fuldt justeret model. Hver enhedsstigning af hs-CRP var forbundet med en 10 % højere sandsynlighed for at udvikle CAP (hazard ratio=1,1; 95 % CI, 1,03-1,17; tabel 3).

Vi fandt ikke interaktion mellem baseline hs-CRP og alder, køn og BMI, i forhold til risikoen for CAP (alle P>0,05). Ved at udelukke deltagere med overvægt og fedme, med forhøjet fasteblodglukose, LDL og hvide blodlegemer, fik vi lignende resultater med de prospektive analyser. Foreningen mistede dog sin signifikans, når vi udelukkede deltagere med forhøjet blodtryk (tabel 4).

Diskussion

I denne samfundsbaserede undersøgelse, der omfattede 8229 voksne i alderen, fandt vi, at høj hs-CRP-koncentration var forbundet med høj prævalens og forekomst af CAP, efter justering af en række potentielle forstyrrende faktorer, såsom BMI, blodtryk, fastende blodsukker og lipidprofiler.

Den tværsnitsmæssige sammenhæng mellem CRP og CAP var ikke veletableret. Sammenslutningen mellem hs-CRP og CAP blev bekræftet hos både kinesere5 og iranere.7 Suita-undersøgelsen rapporterede også, at hs-CRP var relateret til multivariat justeret intima-medietykkelse.6 Sammenslutningen mellem hs-CRP og CAP blev imidlertid ikke bekræftet hos deltagere med hypertension8 og type 2-diabetes mellitus9 og deltagere fra australske samfund.11 Vores undersøgelse støttede det punkt, at hs-CRP var forbundet med tilstedeværelsen af CAP. Uenighed kan delvist forklares med forskelle i undersøgelsesdeltagernes alder. Hos unge raske voksne var hs-CRP ikke forbundet med intima-medietykkelse i de almindelige arterier.25 Som i den aktuelle undersøgelse var gennemsnitsalderen 70,9±5,7 år (65-99 år), og den var tydeligvis højere end i de ovennævnte undersøgelser. Desuden var koncentrationen af hs-CRP korreleret med alder (r=0,05, P<0,001) efter justering af disse variabler i hovedanalysen i vores undersøgelse. I overensstemmelse med vores resultater viste både Molino-Lova et al16 og Van Der Meer et al17 , at hs-CRP var forbundet med carotis-atherosklerose hos ældre deltagere. En anden mulig årsag kan være graden af tilpasning. Inddragelse af konventionelle risikofaktorer for kardiovaskulære sygdomme (f.eks. BMI og hypertension) i modellen kunne svække og endda få foreningen til at miste sin betydning.3,11

Vores resultater viste også, at høj baseline hs-CRP var forbundet med høj risiko for udvikling af ny plak i løbet af 5-års opfølgningen. Resultaterne stemte overens med nogle kohortestudier12,13,16,17 , men var uenige med Tromsø-undersøgelsen. De rapporterede, at CRP ved baseline var forbundet med tilstedeværelsen af CAP ved baseline, men ikke med dannelsen af ny CAP, når der blev justeret for traditionelle risikofaktorer hos 6503 midaldrende personer.3 Forfatteren forklarede, at CRP var et produkt af downstream inflammation, så stigningen i CRP kunne være forårsaget af akut inflammation. I den aktuelle undersøgelse har vi imidlertid allerede udelukket de deltagere, hvis hs-CRP var 10 mg/L eller derover, hvilket blev anset for at være et resultat af akut inflammation.18 Desuden ændrede foreningen sig ikke, efter at vi havde udelukket deltagere med forhøjede hvide blodlegemer.

Styrkerne ved den aktuelle undersøgelse omfattede stor stikprøvestørrelse og justering af næsten alle de konventionelle risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme. Der skal dog tages højde for nogle begrænsninger. For det første, selv om vi indsamlede oplysninger om rygning, var den selvrapporterede prævalens af rygning meget lav (1 %) sammenlignet med ca. 30 % af de nuværende rygere blandt kinesiske voksne.26 Vi inkluderede derfor ikke rygning i den endelige model. For det andet var oplysningerne om antikoagulerende lægemidler som aspirin mangelfulde, som vides at være forbundet med udvikling af CAP.27 Vi udelukkede dog deltagere med en historie af blødning, slagtilfælde og koronar hjertesygdomme, hvilket kan afbøde den distraktion, der skyldes lægemidler. Endelig blev alle deltagere rekrutteret fra Sund Undersøgelse på vores hospital, hvilket ikke kunne repræsentere af den generelle befolkning. Vi kunne heller ikke udelukke muligheden for, at hvis hs-CRP er en markør for comorbid tilstand. Resultaterne skal således fortolkes med forsigtighed. Der er behov for yderligere samfundsbaserede prospektive undersøgelser med stor stikprøvestørrelse for at bekræfte vores resultater.

Konklusioner

Høj hs-CRP var forbundet med høj risiko for at udvikle CAP hos kinesiske voksne i alderen.

Fodnoter