Historien om afrikansk trypanosomiasis
Frømoderne tid
I den tidlige moderne tid er historien om afrikansk trypanosomiasis hos mennesker tæt forbundet med slavehandelen. De første beretninger om sovesyge kom fra skibslæger og læger, der arbejdede for slavehandelsselskaber. Da sovesyge forårsagede stigende tab, pressede rederier og slavehandlere deres skibslæger til at undersøge denne uhyggelige sygdom. I 1734 offentliggjorde den engelske flådekirurg John Aktins (1685-1757) den første nøjagtige medicinske rapport om afrikansk sovesyge . Men mens Aktins kun beskrev de neurologiske symptomer i den sene fase af sovesyge, offentliggjorde den engelske læge Thomas Winterbottom (1766-1859) i 1803 en rapport om det karakteristiske tegn på hævede lymfekirtler langs nakken i den tidlige fase af sygdommen . Han nævnte også, at dette symptom for længe siden var kendt af arabiske slavehandlere, som undlod at købe slaver med dette tegn . Selv om der i løbet af det 19. århundrede blev flere og flere rapporter om sovesyge, og afrikansk trypanosomiasis hos mennesker blev en velkendt sygdom, havde ingen nogen egentlig idé om sygdommens art.
Offentliggørelse af tsetseflue-trypanosomkomplekset
Det var den skotske missionær og opdagelsesrejsende David Livingston (1813-1875), der først foreslog, at nagana skyldes bid fra tsetsefluer. I 1852 rapporterede han om en sygdom i dalene ved floderne Limpopo og Zambezi samt ved bredden af søerne Nyasa og Tanganyika, som alle de kreaturer, han transporterede, døde af, efter at de var blevet bidt af tsetsefluer . Det tog dog yderligere 40-50 år, før trypanosomer blev identificeret som årsag til nagana og sovesyge. I 1895 opdagede den skotske patolog og mikrobiolog David Bruce (1855-1931) (fig. 2) i 1895 T. brucei som årsag til trypanosomiasis hos kvæg (cattle nagana) . Den første entydige observation af trypanosomer i menneskeblod blev foretaget af den britiske kolonialkirurg Robert Michael Forde (1861-1948) i 1901, da han undersøgte en dampskibskaptajn i Gambia . Han troede først, at de organismer, han fandt, var orme, men den engelske læge Joseph Everett Dutton (1874-1905) identificerede dem få måneder senere som trypanosomer og foreslog i 1902 artsnavnet Trypanosoma gambiense (nu T. b. gambiense) . Samme år fandt den italienske læge og patolog Aldo Castellani (1878-1971) trypanosomer i cerebrospinalvæsken fra patienter med sovesyge og foreslog, at de forårsager sovesyge . Et år senere fremlagde Bruce afgørende beviser for, at sovesyge overføres af tsetsefluer . På det tidspunkt mente han imidlertid, at trypanosomer blev overført mekanisk af tsetsefluer . Det var den tyske militærkirurg Friedrich Karl Kleine (1869-1951), der i 1909 påviste den cykliske overførsel af T. brucei hos tsetsefluer . Dette fik Bruce til at ændre sin oprindelige opfattelse af mekanisk overførsel af trypanosomer og i stedet beskrive den fulde udviklingscyklus for parasitterne i deres insektvært . I mellemtiden blev de to andre dyrepatogene trypanosomearter T. congolense og T. vivax opdaget i 1904 og 1905 af henholdsvis den belgiske læge Alphonse Broden (1875-1929) og den tyske marinelæge Hans Ziemann (1865-1905) . Den anden humanpatogene trypanosomart, T. rhodesiense (nu T. b. rhodesiense), blev til sidst genfundet i 1910 af parasitologerne John William Watson Stephens (1865-1946) og Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Den skotske bakteriolog identificerede T. brucei som det ætiologiske agens for nagana-sygdommen.
Epidemier og bekæmpelse af sygdommen
I det 20. århundrede oplevede Afrika tre alvorlige søvnsygeepidemier. Den første begyndte i 1896 og varede indtil 1906, og den ramte især Uganda og Congo . Det var en ødelæggende epidemi, hvor 300 000 og 500 000 mennesker anslås at være døde i Congobækkenet og Busoga-fokus i henholdsvis Uganda og Kenya . De katastrofale virkninger af epidemien bekymrede koloniadministrationerne i en sådan grad, at de sendte videnskabelige missioner ud for at undersøge sygdommen (se ovenfor) og for at udvikle en kur . Den franske læge Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) og den franske biolog Félix Mesnil (1868-1938) var de første til at rapportere i 1902, at natriumarsenit var effektivt i inficerede forsøgsdyr . I 1904 blev der offentliggjort en artikel af den canadiske læge Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) og den østrigske læge og zoolog Anton Breinl (1880-1944), hvori de oplyste, at det arsenholdige stof atoxyl kunne kurere forsøgsvis inficerede dyr . Man mente, at det var bedre end alle andre hidtil afprøvede arsenikforbindelser og relativt ugiftigt (deraf navnet) . Den tyske læge Robert Koch (1843-1910), der undersøgte atoxyls trypanocide virkning på patienter med sovesyge på Ssese-øerne i den nordvestlige del af Victoriasøen, fandt imidlertid, at stoffet på ingen måde var ugiftigt; ud af 1622 atoxylbehandlede patienter observerede Koch 22 tilfælde af atrofi af synsnerven med fuldstændig blindhed . I 1907 informerede Koch den tyske videnskabsmand Paul Ehrlich (1854-1915) om disse komplikationer og rådede ham til at forbedre stoffet atoxyl . Ehrlich havde allerede i 1904 interesseret sig for kemoterapi af trypanosomiasis og havde udviklet farvestoffet trypanrødt, som viste sig at være både helbredende og profylaktisk over for T. equinum (en art af trypanosomer, der forårsager Mal de Caderas hos heste i Central- og Sydamerika) hos mus, men ikke over for T. brucei . Det var i sidste ende Ehrlichs tidligere assistent Wilhelm Roehl (1881-1929), der i 1916 med hjælp fra et lille hold kemikere og det tyske kemiske og farmaceutiske firma Bayer udviklede det første effektive lægemiddel til behandling af sovesyge. Stoffet, Bayer 205 (senere kaldet suramin), anvendes stadig til behandling af tidlige stadier af T. b. rhodesiense-infektioner. Et år tidligere havde den amerikanske kemiker Walter A. Jacobs (1883-1967) og den amerikanske immunolog Michael Heidelberger (1888-1991) opdaget det organisk-arseniske tryparsamid. Dette var det første lægemiddel til behandling af sene stadier af sovesyge alene eller i kombination med suramin, og det blev også anvendt til behandling af trypanosomiasis hos dyr . Begge lægemidler bidrog til at bekæmpe den anden store sovesygeepidemi, som begyndte i en række afrikanske lande i 1920 og døde ud i slutningen af 1940’erne (fig. 3) . En anden vigtig foranstaltning til bekæmpelse af sovesygeepidemien i 1920’erne var indførelsen af mobile hold . Denne metode til systematisk opsporing og behandling af tilfælde med henblik på at eliminere parasitreservoiret blev foreslået af den franske militærkirurg Eugène Jamot (1879-1937). Efter lang tids modstand fra sine overordnede i Paris fik Jamot i 1926 lov til at oprette en særlig tjeneste i Cameroun, som viste, at hans metode var effektiv; i løbet af 11 år faldt prævalensen af sovesyge fra 60 % i 1919 til 0,2-4,1 % i 1930 . Efterfølgende indførte andre kolonimagter metoden med mobile hold til bekæmpelse af T. b. gambiense-søvnsygdom . Andre metoder til bekæmpelse af afrikansk trypanosomiasis var vektorkontrol, kontrol med værtsreservoirer og udryddelse af vildt . Vektorkontrol blev allerede indført i 1910 og omfattede anvendelse af forskellige udformede fælder og rydning af buske. Mellem 1920 og 1940 resulterede værtsreservoirkontrol og ødelæggelse af vildt, som hovedsagelig blev praktiseret i Østafrika på anbefaling af Bruce, i en betydelig reduktion, men aldrig i en udryddelse af tsetsefluepopulationen . Et tredje lægemiddel til behandling af den tidlige fase af T. b. gambiense-sovesyge, pentamidin, blev udviklet af den engelske kemiker Arthur James Ewins (1882-1958) fra medicinalfirmaet May and Baker i 1937 . Da man i 1939 opdagede dets insektdræbende egenskaber, blev DDT anvendt i 1949 i håb om at befri store dele af de endemiske områder for tsetsefluer . Ligeledes i 1949 blev det arsenholdige stof melarsoprol, som blev udviklet af den schweiziske patolog, mikrobiolog og kemiker Ernst Friedheim (1899-1989), introduceret til behandling af afrikansk trypanosomiasis på et sent stadium hos mennesker. Det var det første og er stadig det eneste effektive lægemiddel til behandling af senstadiet af T. b. rhodesiense-søvnsygdom. Siden 1950’erne er der blevet flere lægemidler til rådighed til kemoterapi af trypanosomiasis hos dyr. Det drejer sig bl.a. om phenanthridin-derivaterne homidiumbromid (Ethidium®, Novidium®) og isometamidiumchlorid (Samorin®, Trypamidium®), aminoquinaldinderivatet quinapyramin (Anthrycid®) og det aromatiske diamidin diminazenaceturat (Berenil®) . Til sidst førte den kombinerede anvendelse af kemoterapi, systematisk opsporing af tilfælde og vektorkontrol til et dramatisk fald i forekomsten af sovesyge i begyndelsen af 1960’erne (fig. 3) .
Antal rapporterede tilfælde af sovesyge og screenet befolkning, 1939-2004. Grå søjler, antal rapporterede tilfælde; sorte cirkler, screenet befolkning. Data stammer fra .
Andre faktorer, der har påvirket epidemiologien for sovesyge i første halvdel af det sidste århundrede, er de socioøkonomiske forhold, der blev skabt under koloniseringen af Afrika. Et glimrende eksempel herpå er søvnsygeepidemien i det nordlige centrale Uele-distrikt i det tidligere Belgisk Congo, der nu er kendt som Den Demokratiske Republik Congo . Koloniseringen af denne region i det første årti af det 19. århundrede var langvarig og brutal. Et stort antal mennesker blev fordrevet, og mange af dem oplevede hungersnød. Dette skabte et ideelt miljø for spredning af sygdommen, og sovesyge blev i stigende grad forankret og epidemisk i denne region i løbet af de næste 15 år. Det var først i midten af 1920’erne, at kolonimagterne indførte lægetjenester i Uele-distriktet. Fem år senere var epidemien under kontrol, hvilket ifølge de belgiske myndigheder skyldtes de medicinske indgreb. Det er dog sandsynligt, at forbedringer i ernæring og hygiejne har haft lige så meget at gøre med nedgangen i antallet af tilfælde af sovesyge som de medicinske indgreb . I 1930’erne led mange mennesker i Belgisk Congo ikke længere under voldsomme sociale og økonomiske forstyrrelser og lærte at klare sig bedre med kolonimagternes regler og kontrol, mens belgierne samtidig ophørte med deres social ingeniørpraksis med pludselig genbosættelse af hele samfund .
I midten af 1960’erne blev de fleste af de lande, hvor trypanosomiasis er udbredt, uafhængige og blev ikke længere støttet af deres tidligere kolonimagter. I kølvandet på afkoloniseringen oplevede mange afrikanske lande politisk ustabilitet og økonomisk ruin med katastrofale følger for sundhedsvæsenet. Efter et årti med lav endemicitet var bekæmpelsen af trypanosomiasis ikke længere en prioritet. Som følge heraf blev bekæmpelsesprogrammerne indstillet, og screening af befolkningen faldt til et meget lille antal mennesker (fig. 3) . Bekymringerne for DDT’s miljøvirkninger førte til et forbud mod insektgift til bekæmpelse af sygdomsoverførere på verdensplan i 1970’erne. Resultatet af alt dette var, at der siden midten af 1970’erne har været en støt stigning i antallet af rapporterede tilfælde af sovesyge (fig. 3) . Dette var begyndelsen på den tredje og seneste sovesygeepidemi i det 20. århundrede, som hovedsagelig ramte Angola, Congo, Sydsudan og West Nile-distriktet i Uganda . Situationen forblev uændret indtil 1990, da eflornithin (DL-α-difluormethylornithin, DFMO), en selektiv hæmmer af ornithindecarboxylase, blev indført til behandling af sene stadier af T. b. gambiense-sovesyge. Eflornithin blev oprindeligt udviklet af forskere på Merrell Research Institute i Strasbourg til behandling af kræft, men viste sig derefter at være et effektivt terapeutisk middel mod T. b. gambiense. Selv om administrationen er streng og vanskelig, var eflornithin et velkomment alternativ til behandling med melarsoprol, da det er mindre giftigt.
Nyere udvikling og nuværende situation
Ved årtusindskiftet havde omfanget af sovesyge næsten nået, endnu en gang, niveauet for de epidemier, der blev set i begyndelsen af århundredet (fig. 3) . Situationen blev endnu værre, da produktionen af eflornithin blev indstillet, og produktionen af melarsoprol truede med at blive indstillet. Heldigvis indgik Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 2001 en aftale med medicinalfirmaerne Aventis (nu Sanofi-Aventis) og Bayer AG om gratis at stille sovepidemimedicin til rådighed for de endemiske lande . Hjælpeorganisationen Læger uden Grænser fik til opgave at distribuere lægemidlerne. I 1997 var overvågningen blevet styrket, og siden 1998 er antallet af nye tilfælde faldet støt siden 1998 (fig. 3) . På nuværende tidspunkt skønnes det anslåede antal smittede patienter at være mellem 50 000 og 70 000.
I 2001 lancerede Organisationen for Afrikansk Enhed (OAU) et nyt initiativ, Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC), med henblik på at udrydde tsetsefluen fra Afrika . Det var planlagt at anvende en område-dækkende fremgangsmåde med lugtlokkeduer, insekticidbehandlede mål og pour-ons samt sprøjtning af insekticider fra luften i ultra-lav volumen for at reducere tsetsefluepopulationen og endelig sterile haner for at sikre en total udryddelse af Glossina-arten, der var målet . Den sterile hanteknik blev med succes anvendt til udryddelse af tsetsefluer og dermed af trypanosomiasis på øen Zanzibar i 1997 . I modsætning til Zanzibar-projektet, som fungerede, fordi det var på en ø (isoleret område på 1 651 km2), der kun var angrebet af én tsetseflueart, skal PATTEC-initiativet imidlertid tage fat på et stort område i Afrika syd for Sahara (~10 mio. km2), der er beboet af mindst 7 forskellige Glossina-arter, der er anerkendt som vektorer for overførsel af sovesyge. Derfor er mange forskere skeptiske over for, at PATTEC-projektet vil lykkes, da lignende udryddelseskampagner tidligere er slået fejl, fordi de tsetseflueangrebne områder ikke kunne isoleres. De enorme omkostninger, der er forbundet med udryddelsesprojektet, er også et problem, da de fleste af de involverede lande hører til de mest forgældede fattige lande i verden.
Den eneste nye lægemiddelkandidat, der i øjeblikket er under udvikling til behandling af sovesyge, er diamidinet pafuramidin (DB289). I januar 2007 afsluttede pafuramidine tilmeldingen til kliniske fase III-forsøg i Den Demokratiske Republik Congo og Angola, som er det sidste skridt, før stoffet kan registreres som et lægemiddel mod afrikansk trypanosomiasis hos mennesker. Hvis det lykkes, vil pafuramidine være den første oralt tilgængelige behandling af tidligt stadie af sovesyge. En anden metode til at forbedre behandlingen af sovesyge er udvikling af en kombinationsterapi. I øjeblikket afprøves nifurtimox, et middel mod Chagas sygdom, i kombination med melarsoprol eller eflornithin i et randomiseret klinisk forsøg i Uganda.
Der er også et presserende behov for præcise redskaber til diagnosticering af afrikansk trypanosomiasis hos mennesker. De eksisterende test til diagnosticering er ikke følsomme og specifikke nok på grund af det karakteristiske lave antal parasitter, der findes i blodet hos patienter med sovesyge. Derfor lancerede Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) og WHO i 2006 et nyt initiativ til udvikling af nye diagnostiske test til støtte for bekæmpelsen af sovesyge . Det forventes, at den nye test vil give mulighed for tidlig opsporing af tilfælde og forenklet stadieinddeling og dermed forbedre sygdomsstyringen og støtte til udryddelse af sovesyge som et folkesundhedsproblem.