Hvorfor skal vi studere meiose?
Hvorfor skal vi studere meiose i pattedyrsæg?
Forståelse af de grundlæggende mekanismer for kromosomsegregation under meiose har enorm klinisk relevans i behandlingen af infertilitet og medfødte sygdomme hos mennesker. Fejl i kromosomsegregeringen under meiose giver meget ofte anledning til aneuploidi i æg, en kromosomal abnormitet, hvor for mange eller for få kromosomer er til stede i ægget.
Incidensen af aneuploidi i humane embryoner er forbløffende høj og forekommer i mindst 5 % af alle graviditeter (1). Det er vigtigt, fordi de fleste kromosomalt unormale humane embryoner dør før fødslen, er aneuploidie den hyppigste årsag til svangerskabssvigt. Dette understreges af, at kun ~0,3 % af de levendefødte børn er aneuploide (2), mens forekomsten af aneuploidi stiger betydeligt til næsten 4 % ved dødfødsler (embryodødsfald, der indtræffer efter 20 ugers graviditet) (2). Denne statistik stiger yderligere ved spontane aborter, hvor ~35 % af embryonerne er aneuploide (2). En almindelig form for aneuploidi er trisomi, hvor der er tre kopier af et bestemt kromosom i stedet for to. Ved spontane aborter udgør trisomier af kromosomerne 16, 21 og 22 næsten ~50 % af alle trisomier (1).
Aneuploidi hos embryoner fører ikke altid til svangerskabssvigt, og nogle kromosomale abnormiteter er forenelige med livet. De fleste af disse fører dog ofte til invaliderende udviklingsforstyrrelser . De mest almindelige former for livsforenelige aneuploidier er trisomier af kromosom 21 og kønskromosomer. Især trisomi 21 forårsager en udviklingsforstyrrelse kendt som Downs syndrom, som rammer ca. 1 ud af 1 000 levendefødte på verdensplan.
Væsentligt er det, at aneuploidier i menneskelige embryoner hovedsagelig tilskrives kromosomalt unormale æg, ikke sædceller. Karyotyping og Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)-analyser anslår, at 1-4 % af sædcellerne er aneuploide (3-5). I modsætning hertil har disse analyser og nyere cytogenetiske analyser vist, at 10-70 % af de menneskelige æg er kromosomalt unormale (6-11). En væsentlig forskel i den måde, hvorpå æg og sædceller gennemgår meiose, kan forklare, hvorfor æg, men ikke sædceller, er mere tilbøjelige til at have høje aneuploiditetsrater. Under spermatogenese gennemgår sædcellerne meiosen uden forsinkelse. Under oogenese er oocytter imidlertid typisk standset i profasen i meiose I i mange år, før homologe kromosomer segregeres. Det antages generelt, at dette langvarige stop i meiose bidrager til den høje forekomst af kromosomsegregationsfejl i oocytter. Præcisionen af kromosomsegregationen under meiose falder endnu mere med stigende alder hos moderen, et fænomen, der ofte kaldes “maternel alderseffekt”. Siden den tidlige opdagelse af, at forekomsten af Downs syndrom stiger med moderens alder (12), har flere undersøgelser vist en lignende sammenhæng for de fleste andre trisomier.
Trods den kliniske betydning af fejlagtig meiose ved vi stadig meget lidt om de mekanismer, der sikrer nøjagtig kromosomsegregation i oocytter. Selv om de seneste fremskridt inden for levende billeddannelsesteknologi og cytogenetik har gjort det muligt for os at studere meiose med hidtil usete detaljer, er der behov for meget mere, hvis vi skal kunne gribe klinisk ind over for døden af menneskelige embryoner, infertilitet og medfødte fødselsforstyrrelser, der skyldes aneuploidi. I laboratoriet kombinerer vi avanceret mikroskopi med molekylær cellebiologi og biokemiske teknikker for at studere de indviklede mekanismer for meiotisk kromosomsegregation i pattedyrs oocytter.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array komparativ genomisk hybridisering på første polære legemer tyder på, at non-disjunktion ikke er den fremherskende mekanisme, der fører til aneuploidi hos mennesker. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Del I: kliniske resultater. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, De relative virkninger af faderlig og moderlig alder i mongolisme. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).